הבנת תרופות לדילול דם לאחר התקפי לב: מדריך למטופל

תוכן העניינים

• מבוא: חשיבות הנושא
• הבנת התקפי לב וקרישי דם
• טיפול ראשוני בבית החולים
• טיפול ארוך טווח נוגד טסיות
• משך הטיפול הכפול
• הוספת מדללי דם
• מצב מיוחד: פרפור פרוזדורים
• התאמת הטיפול האישי
• משמעות הדבר עבור מטופלים
• מה שהמחקר אינו מגלה
• צעדים מעשיים למטופלים
• מקורות מידע

מבוא: חשיבות הנושא

מדי שנה, כ-720,000 אנשים בארצות הברית מאושפזים עם תסמונות כליליות חריפות (התקפי לב או תעוקת לב לא יציבה) או חווים אירועים קטלניים של מחלת לב כלילית. הטיפול בתרופות לדילול דם לאחר אירועים אלה הפך מורכב יותר בשל הנחיות המשתנות במהירות ואפשרויות טיפול חדשות.

מטופלים ורופאים נדרשים לקבל החלטות קשות המאזנות בין היתרונות של מניעת קרישי דם לבין הסיכונים לדימום חמור, לעיתים מסכן חיים. החלטות אלה צריכות להיות מותאמות אישית על פי מאפייניו האישיים של המטופל, ממצאי הבדיקה, תוצאות הבדיקות והעדפותיו האישיות.

יותר מ-60% מהאשפוזים בשל תסמונות כליליות חריפות כוללים מטופלים מעל גיל 65, שלעיתים קרובות סובלים ממצבים רפואיים נוספים. למרבה הצער, מבוגרים, נשים וקבוצות מיעוט אתניות מיוצגים פחות במחקרים קליניים, מה שהופך את קבלת ההחלטות המותאמת אישית לחשובה אף יותר.

הבנת התקפי לב וקרישי דם

תסמונות כליליות חריפות מתרחשות כאשר רובדי כולסטרול בעורקי הלב נקרעים או נשחקים, ומפעילים את הטסיות ואת מערכת קרישת הדם. זה עלול לגרום לאיסכמיה של שריר הלב (הפחתה בזרימת הדם לשריר הלב) או לאוטם בשריר הלב (התקף לב), בהתאם למידת החסימה בעורק.

רופאים מסווגים תחילה אירועים אלה על פי קריאת אלקטרוקרדיוגרם (אקג):

• הרמת מקטע ST (STE): מצביע בדרך כלל על התקף לב משמעותי הדורש התערבות מיידית
• ללא הרמת מקטע ST: עשוי להצביע על התקף לב קטן יותר או תעוקת לב לא יציבה

סיווג ראשוני זה מניע את רוב החלטות הטיפול במהלך האשפוז ומשפיע על המלצות הטיפול ארוך הטווח.

טיפול ראשוני בבית החולים

כל המטופלים עם תסמונות כליליות חריפות מקבלים טיפול ראשוני דומה: אבחון מהיר, הערכת סיכונים, טיפול בתסמינים והתחלה מיידית של טיפולים נוגדי קרישה. זה כולל הן תרופות נוגדות טסיות (למניעת הצטברות טסיות) והן תרופות נוגדות קרישה (לדילול הדם).

בשלב קריטי זה, רופאים משתמשים בתרופות אלה באופן אגרסיבי להפחתת סיבוכים תרומבוטיים. ההנחיות הנוכחיות מעדיפות גישה פולשנית מוקדמת עבור רוב המטופלים בסיכון גבוה, כלומר הם עוברים צנתור לב במהירות לפתיחת עורקים חסומים.

בחירת התרופה הנוגדת קרישה הספציפית עשויה להיות תלויה במידת המהירות בה ניתן להגיע למעבדת הצנתור:

• מעבר מהיר מאוד (תוך שעות): הפרין לא מפוצל או ביוולירודין
• טיפול תרופתי מתוכנן: אנוקסאפרין או פונדפרינוקס

טיפול ארוך טווח נוגד טסיות

טיפול כפול נוגד טסיות (DAPT) הוא אבן היסוד של הטיפול לאחר תסמונות כליליות חריפות. זה כרוך בדרך כלל באספירין בשילוב עם תרופה מעכבת P2Y₁₂ כגון:

• קלופידוגרל (הנפוץ ביותר בארצות הברית)
• פרסוגרל
• טיקגרלור

מספר מחקרים קליניים הראו ששילוב זה מפחית משמעותית את הסיכון לאירועים איסכמיים חוזרים, כולל תרומבוזיס של תומכן. עם זאת, תועלת זו מגיעה עם סיכון מוגבר לדימום.

מחקר CURE קבע שהוספת קלופידוגרל לאספירין מועילה למטופלים עם תסמונות כליליות חריפות. עם זאת, ההנחיות הנוכחיות מעדיפות את המעכבים החדשים והיעילים יותר של P2Y₁₂ (טיקגרלור ופרסוגרל) מכיוון שמחקרים השוואתיים מראים שהם מפחיתים אירועים איסכמיים טוב יותר מקלופידוגרל.

תרופות חדשות אלה פועלות מהר יותר ומספקות עיכוב טסיות חזק וצפוי יותר עם פחות אינטראקציות תרופתיות. לחלק מהמטופלים יש וריאציות גנטיות שהופכות את הקלופידוגרל לפחות יעיל, אך בדיקה גנטית שגרתית אינה מומלצת כרגע בשל חוסר הוכחות שהיא משפרת תוצאות.

הנחיות ACC-AHA משנת 2014 ממליצות על קלופידוגרל או טיקגרלור לתסמונות כליליות חריפות ללא הרמת ST, עם העדפה לטיקגרלור. פרסוגרל מומלץ בעיקר כאשר מתוכננת צנתור במטופלים שאינם בסיכון גבוה לדימום.

הנחיות אירופיות משנת 2020 ממליצות בעדיפות על טיקגרלור או פרסוגרל כטיפול סטנדרטי לכל חולי התסמונת הכלילית החריפה (אלא אם כן יש התווית נגד). מומחים רבים מעדיפים טיקגרלור בשל אוכלוסיית המחקר הרחבה יותר והפחתת התמותה הגדולה יותר בהשוואה לקלופידוגרל.

מחקר ISAR-REACT 5 הקצה אקראית 4,018 מטופלים לטיקגרלור או פרסוגרל ומצא שפרסוגרל עדיף עם שיעורים נמוכים יותר של מוות, התקף לב או שבץ לאחר שנה ללא עלייה בדימום. עם זאת, למחקר זה היו מגבלות כולל עיצובו הפתוח ושיעורי הפסקה גבוהים של טיקגרלור.

משך הטיפול הכפול

משך הזמן המומלץ של DAPT לאחר תסמונות כליליות חריפות וצנתור ממשיך להתפתח. עבור רוב המטופלים, מומלץ DAPT למשך לפחות 12 חודשים לאחר אירוע, עם חריגים עבור אלה הזקוקים לניתוח דחוף, טיפול נוגד קרישה לפרפור פרוזדורים, או אלה בסיכון גבוה לדימום.

המלצות המינון לאספירין משתנות: הנחיות אירופיות מציעות 75-100 מ"ג ליום, בעוד שהנחיות ACC-AHA ממליצות על 81-325 מ"ג ליום. מחקר ADAPTABLE בוחן כעת את מינון האספירין האופטימלי לטיפול ארוך טווח, עם תוצאות הצפויות ב-2021.

מטופלים המפסיקים DAPT לצורך ניתוח מעקפים (CABG) צריכים לחדש את DAPT לאחר הניתוח למשך לפחות 12 חודשים—צעד שלעיתים קרובות מתעלמים ממנו. אפילו מטופלים המטופלים תרופתית ללא תומכן נהנים מ-DAPT.

הארכת DAPT מעבר ל-12 חודשים מפחיתה סיבוכים איסכמיים אך מעלה את הסיכון לדימום. מחקר DAPT השווה 30 חודשים לעומת 12 חודשים של DAPT לאחר צנתור ומצא:

• הפחתה גדולה יותר באירועים קרדיווסקולריים ומוחיים שליליים משמעותיים (MACCE) במטופלים שהגיעו עם תסמונות כליליות חריפות לעומת אלה עם מחלה יציבה
• הפחתה גדולה יותר של MACCE בקבוצת ה-30 חודשים
• שיעורי דימום גבוהים יותר בקבוצת ה-30 חודשים

מחקר PEGASUS-TIMI 54 הראה שהמשך טיקגרלור מעבר ל-12 חודשים לאחר התקף לב הפחית MACCE אך הגביר דימום. מטופלים עם אנטומיה כלילית מורכבת, מחלת כלי דם נוספת, או מחלה כלילית שיורית לא מטופלת שאינם בסיכון גבוה לדימום עשויים להפיק תועלת ממשך DAPT ארוך יותר.

מחקרים אחרונים בחנו הפסקת אספירין במקום המעכב P2Y₁₂:

• מחקר TWILIGHT השווה DAPT לעומת מונותרפיה בטיקגרלור לאחר 3 חודשים של DAPT
• יותר ממחצית המטופלים הגיעו עם תסמונות כליליות חריפות לפני הצנתור
• לאחר שנה, שיעורי הדימום היו נמוכים יותר עם מונותרפיה בטיקגרלור ללא עלייה באירועים איסכמיים
• מחקר TICO מצא תוצאות דומות לאחר 3 חודשים של DAPT עם טיקגרלור ואספירין

מטא-אנליזה עדכנית הסיקה שהפסקת אספירין עם המשך מונותרפיה ב-P2Y₁₂ (לאחר 1-3 חודשים של DAPT) הפחיתה את הסיכון לדימום ללא הגברת אירועים איסכמיים בחולי תסמונת כלילית חריפה. זה מצביע על כך שניתן להפחית בהדרגה DAPT אינטנסיבי מוקדם לאורך זמן על ידי הפסקת אספירין והמשך המעכב P2Y₁₂.

מעבר למעכבי P2Y₁₂ חזקים יותר (פרסוגרל/טיקגרלור) לקלופידוגרל עשוי להיחשב בנסיבות מסוימות, כגון סיכון גבוה לדימום או צורך בטיפול נוגד קרישה פומי. עם זאת, יש להימנע מהפחתת עוצמה ב-30 הימים הראשונים לאחר תסמונת כלילית חריפה או צנתור בשל סיכון גבוה לסיבוכים תרומבוטיים.

הוספת מדללי דם

הנחיות נוכחיות ממליצות לשלב DAPT עם טיפול נוגד קרישה עבור חולי תסמונת כלילית חריפה מאושפזים, ללא קשר לאסטרטגיית הטיפול. מומלצים נוגדי קרישה שונים הניתנים בהזרקה במהלך התקופה הראשונית (עד 48 שעות לאחר האירוע או עד הצנתור).

הערך של טיפול נוגד קרישה ארוך טווח לאחר השחרור פחות ברור. הוספת טיפול נוגד קרישה מיד לאחר תסמונת כלילית חריפה מפחיתה אירועים תרומבוטיים חוזרים אך מגבירה את הסיכון לדימום.

לפני עידן ה-DAPT, מחקרים הראו שהוספת וורפרין לאספירין הפחיתה MACCE אך הגבירה דימום משמעותי. בשל האתגרים בשמירה על רמות טיפוליות של וורפרין, הוא אינו מומלץ לניהול סיכון תרומבוטי שיורי לאחר תסמונות כליליות חריפות.

מספר מחקרים בחנו הוספת נוגדי קרישה פומיים ישירים (DOACs) לניהול ארוך טווח:

• מחקר APPRAISE-2 השווה אפיקסבאן במינון סטנדרטי לפלצבו אך הופסק מוקדם בשל סיכון מוגבר משמעותית לדימום ללא הפחתת MACCE
• מחקר ATLAS ACS 2-TIMI 51 בדק ריברוקסבאן במינון נמוך (2.5 מ"ג או 5 מ"ג) לעומת פלצבו במטופלים שרובם קיבלו DAPT
• ריברוקסבאן הפחית מוות, התקף לב ושבץ אך הגביר סיבוכי דימום משמעותיים
• מחקר COMPASS תמך ביתרון של ריברוקסבאן במינון נמוך (2.5 מ"ג פעמיים ביום) בתוספת אספירין במינון נמוך בחולי מחלת עורקים כלילית יציבה

הראיות מצביעות על סיכון תלוי מינון לדימום עם DOACs לאחר תסמונות כליליות חריפות ועל סיכון מופחת ל-MACCE, אך שילוב DAPT עם DOACs במינון נמוך לא נעשה שימוש נרחב למעט במטופלים בסיכון גבוה שנבחרו בקפידה.

מצב מיוחד: פרפור פרוזדורים

בין 5-10% מהמטופלים עם פרפור פרוזדורים עוברים צנתור, ופרפור פרוזדורים עצמו יכול להיות גורם סיכון להתקף לב. מוערך ש-20% מחולי התסמונת הכלילית החריפה מפתחים פרפור פרוזדורים, ולמטופלים אלה שיעורי שבץ גבוהים יותר ותמותה בבית החולים.

מחקרים תצפיתיים מראים שמטופלים המקבלים טיפול משולש (אספירין + מעכב P2Y₁₂ + נוגד קרישה פומי) לאחר תסמונות כליליות חריפות מתמודדים עם סיכונים גבוהים לדימום. טיפול משולש עם נוגדי טסיות חזקים יותר כמו פרסוגרל נושא סיכון גבוה אף יותר.

מחקר WOEST השווה DAPT בתוספת וורפרין לעומת קלופידוגרל בתוספת וורפרין (ללא אספירין) ומצא פחות סיבוכי דימום ללא אספירין, אף שהמחקר לא תוכנן לזהות הבדלים בתרומבוזיס של תומכן.

מספר מחקרים תיעדו דימום מופחת כאשר משתמשים ב-DOACs עם מעכבי P2Y₁₂ בהשוואה לטיפול משולש מבוסס וורפרין בחולי פרפור פרוזדורים הזקוקים לצנתור:

• PIONEER AF-PCI הראה דימום נמוך יותר עם אסטרטגיות ריברוקסבאן לעומת טיפול משולש עם וורפרין
• RE-DUAL PCI מצא פחות דימום עם דביגטראן בתוספת מעכב P2Y₁₂ לעומת טיפול משולש עם וורפרין

מחקר AUGUSTUS העריך אפיקסבאן ואספירין בחולי פרפור פרוזדורים עם תסמונת כלילית חריפה או צנתור לאחרונה:

• אפיקסבן גרם לדימום נמוך יותר מאשר וורפרין
• אספירין הוביל לדימום גבוה יותר מאשר פלצבו
• אספירין הפחית אירועים איסכמיים רק עד 30 יום לאחר תסמונת כלילית חדה

מחקר ENTRUST-AF PCI תומך באפשרות נוספת של DOAC (נוגד קרישה פומי ישיר) עבור חולים עם פרפור פרוזדורים הזקוקים לטיפול נוגד טסיות לאחר PCI. ההנחיות של ACC-AHA משנת 2019 ממליצות על DAPT (טיפול כפול נוגד טסיות) בלבד לאחר תסמונת כלילית חדה בחולים עם פרפור פרוזדורים וניקוד CHA₂DS₂-VASc של 0-1.

לרוב החולים עם תסמונת כלילית חדה ופרפור פרוזדורים, העדף תומך במשך קצר של טיפול משולש ולאחריו טיפול כפול עם קלופידוגרל ו-DOAC (נוגד קרישה פומי ישיר) למשך לפחות 12 חודשים. מחקר AFIRE מציע שריבארוקסבן כמונותרפיה עשוי להיות בטוח לטיפול ארוך טווח בפרפור פרוזדורים ומחלת עורקים כליליים יציבה.

התאמה אישית של הטיפול

חשוב לזכור שהנחיות משקפות נתונים ברמת האוכלוסייה, אך לכל חול