הבנת מלומות מוחיות מערות: מדריך מקיף למטופל

תוכן העניינים

• מהם מלומות מוחיות מערות?
• כיצד מתפתחות CCM: המדע מאחורי האבחנה
• סוגים שונים של CCM: משפחתיות, ספורדיות ומושרות קרינה
• תסמינים והצגה קלינית
• אבחון ודימות
• סיכוני דימום וגורמים ניתנים לשינוי
• אפשרויות וגישות טיפול
• כיוונים עתידיים ומחקר
• המלצות ושיקולים למטופלים
• מידע מקור

מהם מלומות מוחיות מערות?

מלומות מוחיות מערות (CCM) הן צברים לא תקינים של כלי דם הנוצרים במוח או בחוט השדרה. נגעים אלו מורכבים ממרחבים וסקולריים דמויי ספוג ללא רקמת מוח תקינה ביניהם, ומופיעים בניתוח כמעין בועות מלאות דם הדומות לאשכול ענבים.

CCM פוגעות בכ-0.5% מהאוכלוסייה הכללית, כלומר כ-1 מכל 200 אנשים עלול להיות עם מלומות אלו. עם הזמינות הרחבה של דימות מוח מתקדם, רופאים רבים מזהה יותר ויותר נגעים אלו במטופלים אשר אחרת לא היו יודעים שיש להם אותם.

מלומות אלו היו ידועות בשמות שונים לאורך ההיסטוריה הרפואית, כולל מלומות וסקולריות סמויות אנגיוגרפית (כיוון שהן בדרך כלל אינן נראות באנגיוגרפיה קונבנציונלית), המונגיומות, קוורנומות וקוורנוס אנגיומות. הצגתן השכיחה ביותר היא CCM ספורדית בודדת, המהווה כ-85% מהמקרים.

כיצד מתפתחות CCM: המדע מאחורי האבחנה

בבדיקה מיקרוסקופית, CCM מראות מבנה קפילרי המורכב בעיקר מתאי אנדותל (התאים המרפדים את כלי הדם) עם צמתים הדוקים פגומים ביניהם. כלי דם אלו חסרים רקמת שריר חלקה ואלסטית תקינה, מה שהופך את דפנותיהם הדקות לנוטות לעיוות וקרע.

חוקרים זיהו ששלוש הקטגוריות של CCM (משפחתיות, ספורדיות ומושרות קרינה) הן שונות גנטית. התקדמות בהבנת המנגנונים המולקולריים סייעה להסביר מאפיינים מסוימים של כל סוג, אותם נבחן בסעיפים הבאים.

סוגים שונים של CCM: משפחתיות, ספורדיות ומושרות קרינה

CCM משפחתיות קשורות בדרך כלל לווריאנטים גנטיים תורשתיים העוברים בתבנית אוטוזומלית דומיננטית עם חדירות לא מלאה. משמעות הדבר היא שאם הורה נושא את הווריאנט הגנטי, לילדיו יש סיכוי של 50% לרשת אותו, אך לא כל מי שיורש את הווריאנט יפתח תסמינים.

הווריאנטים הגנטיים השכיחים ביותר משפיעים על שלושה גנים ספציפיים: CCM1, CCM2 ו-CCM3. ווריאנטים אלו גורמים לכישלון בקשירה והצמדות של תאי אנדותל למטריצה החוץ-תאית, ומשפיעים על מסלולי איתות רבים. זה מוביל לצמיחת-יתר של תאי אנדותל והידבקות לקויה בין תאים, ויוצר את ה"בועות" המלאות דם האופייניות.

מטופלים עם ווריאנטים פתוגניים של CCM3 נוטים לפנוטיפ חמור יותר, המתבטא במספר גדול יותר של נגעים ב-MRI ונטייה גדולה יותר לדימום. נראה שזה נובע מכך ש-CCM3 משפיע על מסלולים תאיים רבים יותר מ-CCM1 ו-CCM2.

CCM ספורדיות נראות שונות מנגעים משפחתיים, עם הטרוגניות גנטית גדולה יותר ובדרך כלל מופיעות כנגע בודד. חוקרים מאמינים שאלו מתפתחות באמצעות מנגנון "שני פגיעות": תפקודו של אלל אחד של גן CCM אובד עקב ווריאנט גנטי, ולאחר מכן אובדן סומטי של האלל התקין הנותר.

ל-CCM ספורדיות עשויים להיות גם ווריאנטים בגנים אחרים, כולל:

• MAP3K3 (בכ-40% מהמקרים הספורדיים)
• RASA1
• EPHB4
• PIK3CA (בכ-40% מהמקרים הספורדיים)

CCM מושרות קרינה מתפתחות בדרך כלל במוח כ-10 שנים לאחר טיפול קרינתי גולגולתי. אלו דווחו בכ-8% ממטופלים שעברו הקרנה קודמת, עם גורמי סיכון כולל טיפול לפני גיל 10 ומינוני קרינה העולים על 3000 cGy.

תצפיות מוגבלות מצביעות על כך ש-CCM מושרות קרינה עשויות להיות עם מהלך קליני יותר שקט (פחות אגרסיבי) מ-CCM אחרות. נגעים אלו עשויים לייצג שתי ישויות נפרדות, כשחלקן נובעות מנמק וסקולרי פיברינואידי מושרה קרינה של כלי דם תקינים, בעוד לאחרות יש מאפיינים היסטולוגיים יותר טיפוסיים.

תסמינים והצגה קלינית

תסמינים של CCM נובעים בדרך כלל מדימום בתוך ומסביב לנגע ומצמיחת המלומה עצמה. ההצגות השכיחות ביותר כוללות:

• פרכוסים מוקדיים (מתרחשים בכ-50% מהמקרים)
• חסרים נוירולוגיים מוקדיים (מתרחשים בכ-25% מהמקרים)
• כאבי ראש

התסמינים תואמים למיקום הנגע במוח. CCM ספורדיות נמצאות ב:

• המיספרות מוחיות (כ-66% מהמקרים)
• גזע המוח (כ-20%)
• המוחון (6%)
• גרעיני הבסיס או גרעינים עמוקים (כ-8%)

בהשוואה לנגעים מוחיים-וסקולריים מבוססי עורקים כמו מלומות עורקיות-ורידיות אמיתיות או מפרצות, דימום מ-CCM פחות קטלני בשל נפח הדימום המוגבל. עם זאת, 20-50% מה-CCM הן אסימפטומטיות ומתגלות באופן אקראי במהלך דימות שבוצע מסיבות אחרות כמו כאבי ראש.

אבחון ודימות

ל-CCM יש בדרך כלל מראה "פופקורן" אופייני בסריקות MRI בשל המבנה הרב-תאי שלהן, במיוחד בתמונות שנלקחו לאחר מתן חומר ניגוד ובסדרות T2-weighted. הצורה הספורדית קשורה לעתים קרובות לאנומליה ורידית התפתחותית, שהיא תבנית ניקוז ורידי תקינה הנראית לא תקינה.

CCM מדממת מראה טבעות המוסידרין (קומפלקסים לאחסון ברזל מתאי דם מפורקים), ויוצרת "artefact פריחה" - הילה של עוצמת אות מוגברת ב-MRI הבולטת במיוחד בסדרות susceptibility-weighted.

טכניקות דימות שונות מספקות מידע משלים:

• MRI T2-weighted מראה פרטי אנטומיה מפורטים יותר של ה-CCM וקשריה למבני מוח סמוכים
• MRI susceptibility-weighted רגישה יותר לגילוי נגעים קטנים, במיוחד במקרים משפחתיים
• MRI עם גדוליניום מסייעת לאפיין אנומליות ורידיות התפתחותיות הקשורות ל-CCM

טומוגרפיה ממוחשבת (CT) פחות רגישה בדרך כלל מ-MRI לגילוי CCM אך יכולה לזהות דימום ועשויה להראות הסתיידויות בנגעים וותיקים.

סיכוני דימום וגורמים ניתנים לשינוי

סיכון הדימום התוך-גולגולתי מ-CCM לא משפחתיות משתנה משמעותית בהתבסס על ההצגה הקלינית:

• כ-0.1-1% לשנה עבור מטופלים עם נגעים שהתגלו באקראי
• כ-3-10% עבור אלו המגיעים עם דימום
• סיכון של כ-14-56% לדימום חוזר ב-1-5 השנים הראשונות לאחר דימום ראשון בודד

גורם הסיכון הגדול ביותר לדימום מוחי הוא דימום קודם. למטופלים עם ווריאנטים גרמיליניים פתוגניים של CCM3 יש סיכון גבוה יותר לדימום סימפטומטי ומספר גדול יותר של נגעים מאשר אלו עם CCM ספורדיות.

בסך הכל, שיעור הדימום בקרב מטופלים עם נגעים משפחתיים הוא כ-4% לשנה, עם כ-60% מהמטופלים החווים דימום סימפטומטי וכ-32-60% עם פרכוסים.

נראה שלמטופלים עם CCM אין סיכון מוגבר לדימום במהלך פעילות גופנית שגרתית, רכיבות פארק שעשועים, ספורט או טיסות. עם זאת, פעילויות העלולות לגרום לזעזוע מוח (כמו פוטבול התנגשות או איגרוף) עשויות להגביר סיכון תיאורטית, והגבלות על פעילויות נוספות (כמו נהיגה או צלילה) מוצדקות במטופלים עם פרכוסים.

מחקרים חד-מרכזיים הראו מגמות לא משמעותיות לקשר בין דימום ל:

• סוכרת לא מאוזנת
• שימוש בניקוטין
• רמות נמוכות מאוד של ויטמין D

חשוב לציין, הריון ושימוש שגרתי בתרופות נוגדות קרישה אינם נראים כמגבירים את סיכון הדימום מ-CCM.

אפשרויות וגישות טיפול

כריתה ניתוחית מומלצת בדרך כלל כטיפול קו ראשון לרוב ה-CCM הסימפטומטיות. אינדיקציות עיקריות לטיפול כוללות צמיחה סימפטומטית או מתקדמת, דימום ופרכוסים שמקורם באזור ה-CCM.

תוצאות טיפול מסדרות מקרים מראות:

• שליטה בפרכוסים ב-80% מהמטופלים לאחר כריתה
• הישנות נגע בכ-1% מהמקרים
• סיכון של כ-4% לחסרים נוירולוגיים ארוכי טווח מניתוח

כריתה מוקדמת של CCM הקשורות לפרכוסים, בהשוואה לכריתה מאוחרת, נמצאה בקורלציה עם שליטה טובה יותר בפרכוסים ארוכי טווח בחלק מהסדרות. CCM שלא דיממו, אסימפטומטיות, או ממוקמות באזורים ניתוחיים בסיכון גבוה (כמו גזע המוח או התלמוס) דורשות בדרך כלל הערכות סיכון-תועלת מותאמות אישית ונצפות לעתים קרובות במקום להיכרת בניתוח.

טיפול קרינתי סטריאוטקטי שימושי גם לטיפול ב-CCM, במיוחד עבור נגעים בלתי ניתנים לניתוח. גישה זו מראה:

• תגובות חלקיות או מלאות בכ-80% מהמטופלים
• שיפור קליני בכ-56% מהמטופלים

התקדמות בטכניקות ניתוחיות פולשניות מינימליות, כמו טיפול תרמי אינטרסטיציאלי בלייזר, הרחיבה את היקף ה-CCM הניתנות לטיפול, עם אפשרות לתוצאות משופרות, אף על פי שאלו לא הושוו לכריתה פתוחה בניסויים קליניים.

כיוונים עתידיים ומחקר

חוקרים בוחנים הזדמנויות לשימוש חוזר בתרופות קיימות, כמו פרופרנולול וסטטינים, לטיפול ב-CCM. ניסוי פאזה 2 ומחקר היסטוריה טבעית חשפו הפחתה קטנה אך משמעותית בשכיחות הדימום עם תרופות נוגדות קרישה, אף על פי שאף אחת מגישות אלו אינה מאושרת כיום.

מחקר מתעורר מציע שלמיקרוביום המעי עשוי להיות תפקיד בחומרת CCM, במיוחד עבור ווריאנטים של CCM3 הנגרמים על ידי ווריאנטים פתוגניים ב-PDCD10. מחקרים נוכחיים מעריכים האם המהלך הקליני החמור במטופלים אלו עשוי להיגרם חלקית על ידי פעילות-יתר MEKK3 מתווכת מעי המונעת על ידי ליפופוליסכריד חיידקי (LPS) דרך מסלול TLR4 עצמאי.

המבטיחים ביותר הם הסיכויים להבנת הנהגים הגנטיים של מלומות אלו. תרופות מולקולריות קטנות המתוכננות לנצל מטרות ספציפיות במסלולי CCM1-CCM2-CCM3-MEKK3 עשויות להפחית צמיחה, התקדמות ודימום של CCM, ומציעות אפשרות לטיפולים לא ניתוחיים יעילים.

מספר התערבויות פרמקולוגיות ל-CCM נמצאות כעת בהערכה בניסויים קליניים, כולל מעכבי Rho kinase-ROCK, אם כי לוחות זמנים יחסית קצרים מגבילים את התובנה הנוכחית לגבי יעילותם האפשרית.

המלצות ושיקולים למטופלים

על בסיס העדויות הנוכחיות, מטופלים עם CCM צריכים לשקול את הדברים הבאים:

1. סריקה גנטית אינה נחוצה לרוב המטופלים עם CCM (מאלפורמציה קוורנוזית) בודד, שכן אלו בדרך כלל ספורדיות. עם זאת, סריקה מומלצת למטופלים עם CCM מרובים או עם היסטוריה משפחתית של CCM או ממצאים קשורים.
2. ניטור קבוע מומלץ למטופלים המגיעים עם דימום, אלו עם CCM משפחתי, וילדים (בשל תוחלת החיים הארוכה יותר שלהם). זה מושג בדרך כלל באמצעות MRI, במיוחד כאשר מופיעים תסמינים קליניים חדשים.
3. שינויים בפעילות יש לשקול על בסיס גורמי סיכון אישיים. בעוד שרוב הפעילויות השגרתיות בטוחות, מטופלים צריכים להימנע מפעילויות עם סיכון גבוה לזעזוע מוח וייתכן שיזדקקו להגבלות על נהיגה או פעילויות פנאי מסוימות אם הם חווים התקפים.
4. החלטות טיפול צריכות להתקבל באמצעות התייעצות רב-מקצועית, תוך שקלול הסיכונים והיתרונות של התערבות לעומת מעקב בהתבסס על מיקום הנגע, תסמינים, וגורמים אישיים של המטופל.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: מאלפורמציות קוורנוזיות של מערכת העצבים המרכזית

מחברים: Edward R. Smith, Allan H. Ropper

פרסום: The New England Journal of Medicine, 14 במרץ 2024

DOI: 10.1056/NEJMra2305116

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ופורסם במקור ב-The New England Journal of Medicine. הוא שומר על כל הממצאים המשמעותיים, נקודות הנתונים וההמלצות הקליניות מהמחקר המקורי תוך הפיכת המידע לנגיש למטופלים ולמטפלים.