הבנת דלקת מפרקים אידיופטית של גיל הילדות: סוגים, טיפולים ותקווה חדשה

תוכן עניינים

• מהי דלקת מפרקים אידיופטית של גיל הילדות?
• סיווג ואפידמיולוגיה של JIA
• אבחנה ואבחנה מבדלת
• גישות טיפול כלליות
• JIA אוליגוארטיקולרית
• JIA פוליארטיקולרית
• דלקת מפרקים הקשורה באנתזיטיס
• JIA פסוריאטית
• JIA מערכתית
• סיבוכים מרכזיים ומעקב
• כיוונים עתידיים ומחקר
• מידע מקור

מהי דלקת מפרקים אידיופטית של גיל הילדות?

דלקת מפרקים אידיופטית של גיל הילדות (Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA) מייצגת קבוצה של מצבי דלקת מפרקים כרוניים המתחילים בילדות. המונח "אידיופטית" משמעו שהגורם המדויק אינו ידוע, בעוד "דלקת מפרקים" מתייחס לדלקת במפרקים. לפני שנות ה-2000, למצב זה היו תוצאות הרסניות, עם 25-40% מהילדים המאובחנים שחווים מחלה בינונית עד חמורה שהובילה פעמים רבות לסיבוכים לכל החיים כולל הרס מפרקים, עיוותים ונכות משמעותית.

נוף הטיפול ב-JIA השתנה דרמטית מאז 1999 עם פיתוח תרופות אנטי-דלקתיות חדשות ותרופות ביולוגיות משנות מהלך מחלה (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs). טיפולים מתקדמים אלה הפחיתו משמעותית את הנזק המפרקי והנכות שהיו נפוצים בעבר בחולי JIA. מאמר זה מסביר את הסוגים השונים של JIA, כיצד מטפלים בהם ומה משמעות המחקר האחרון עבור ילדים החיים עם מצבים אלה.

סיווג ואפידמיולוגיה של JIA

למרות היותה מחלה כרונית שכיחה יחסית בילדות, השכיחות המדויקת של JIA נותרת לא ברורה מכיוון שהערכות משתנות באופן משמעותי בהתאם לשיטות המחקר, המיקום הגיאוגרפי וההרכב הגזעי והאתני של אוכלוסיות המחקר. הנתונים הטובים ביותר הזמינים מצביעים על כך ששכיחות JIA היא כ-30 מקרים ל-100,000 ילדים באירופה ובצפון אמריקה, אם כי היא עשויה להיות גבוהה יותר באזורים אחרים.

חוקרים משתמשים במערכת סיווג שפותחה על ידי הליגה הבינלאומית של אגודות ראומטולוגיה (ILAR) לפני כ-20 שנה כדי לקבץ חולים לקטגוריות נפרדות. מערכת זו מסייעת בתקנון גישות מחקר וטיפול. הקטגוריות העיקריות של JIA כוללות:

• JIA אוליגוארטיקולרית (40-50% מהמקרים): פוגעת ב-4 מפרקים או פחות
• JIA פוליארטיקולרית שלילית לגורם ראומטואידי (15-20% מהמקרים): פוגעת ב-5 מפרקים או יותר
• JIA פוליארטיקולרית חיובית לגורם ראומטואידי (5% מהמקרים): פוגעת במספר מפרקים עם נוכחות נוגדנים ספציפיים
• דלקת מפרקים הקשורה באנתזיטיס (9-19% מהמקרים): כוללת דלקת במקום שבו גידים נאחזים בעצם
• JIA פסוריאטית (2-5% מהמקרים): דלקת מפרקים הקשורה לפסוריאזיס
• JIA מערכתית (10-20% מהמקרים): כוללת תסמינים כלל-גופיים כולל חום

התקדמויות אחרונות בהבנת הביולוגיה של מצבים אלה הובילו להצעות תיקון למערכת סיווג זו, אם כי מערכות חדשות יותר אלה טעונות עדיין סיום ואימות.

אבחנה ואבחנה מבדלת

אבחון JIA יכול להיות מאתגר מכיוון שאין בדיקות אבחנתיות מוחלטות ספציפיות למצב זה. במקום זאת, רופאים חייבים לשלול מצבים אחרים שיכולים לחקות JIA באמצעות תהליך הערכה קפדני. הביטויים הקליניים של JIA תלויים בגיל הילד ובקטגוריית ה-JIA הספציפית, המשקפים את האינטראקציה המורכבת של גנטיקה, אפיגנטיקה וחשיפה סביבתית וזיהומית.

מצבים שיש לשלול לפני אבחון JIA כוללים:

• זיהומים: אנדוקרדיטיס חיידקית, דלקת מפרקים ספטית, אוסטאומיאליטיס חיידקית, זיהומים נגיפיים שונים (פארבווירוס, נגיף אפשטיין-בר, נגיף הפטיטיס B, נגיף אדמת, נגיף צ'יקונגוניה), ודלקת מפרקים של ליים
• הפרעות פוסט-זיהומיות: קדחת שיגרונית חריפה, דלקת מפרקים ריאקטיבית פוסט-סטרפטוקוקלית, וסוגים אחרים של דלקת מפרקים ריאקטיבית
• מחלות אונקולוגיות/נאופלסטיות: לוקמיה חריפה, נוירובלסטומה, לימפומה, היסטיוציטוזיס, וגידולים שפירים/ממאירים של עצם וסינוביה
• מחלות אוטואימוניות אחרות: לופוס אריתמטוס מערכתי, מחלת רקמת חיבור מעורבת, תסמונת שיוגרן, דרמטומיוזיטיס של גיל הילדות, דלקות כלי דם שונות, סרקואידוזיס, דלקת מפרקים הקשורה למחלת מעי דלקתית, ומחלת צליאק
• הפרעות אוטו-דלקתיות: תסמונות חום מחזוריות מונוגניות ואוסטאומיאליטיס לא חיידקית
• הפרעות לא דלקתיות: טראומה (מקרית ולא מקרית), תסמונות שימוש יתר, אוסטאוכונדרוזיס, ותסמונות היפרמוביליות
• מחלות עצם: נמק אווסקולרי, אוסטאוכונדריטיס דיסקנס, דיספלזיות שלד, וחסרי ויטמינים
• כשלים חיסוניים ראשוניים: פגמים מולדים שונים בחסינות
• תסמונות הגברת כאב: פיברומיאלגיה של גיל הילדות ותסמונת כאב אזורי מורכבת מסוג 1

גישות טיפול כלליות

הטיפול ב-JIA עבר מהפכה עם תרופות חדשות שפותחו מאז 1999. תרופות אנטי-דלקתיות לא סטרואידיות (NSAIDs) משמשות commonly להקלת כאב musculoskeletal, אך רוב החולים זקוקים לטיפול מתקדם יותר עם DMARDs סינתטיים קונבנציונליים, DMARDs ביולוגיים, DMARDs סינתטיים ממוקדים חדשים יותר, או שילובים של תרופות אלה לשליטה מספקת במחלה.

גלוקוקורטיקואידים מערכתיים (סטרואידים) בדרך כלל נמנעים מהם למעט כ"טיפול גישור" זמני במהלך התחלת טיפול DMARD בחולים עם JIA חמורה. אסטרטגיית הטיפול המודרנית שואפת להשיג שליטה מוקדמת ודיכוי מתמשך של הדלקת כדי למנוע מעורבות מפרקית נוספת, נזק מפרקי, סיבוכים לא מפרקיים והתלקחויות מחלה.

מעכבי גורם נמק גידולים (TNF) היו ה-DMARDs הביולוגיים הראשונים שהוכחו כמפחיתים פעילות מחלה ברוב קטגוריות JIA. לאחרונה, חוקרים פיתחו טיפולים ממוקדים עוד יותר המבוססים על המסלולים הביולוגיים הנפרדים המעורבים בכל קטגוריית JIA, כולל:

• מעכבי אינטרלוקין-1 ואינטרלוקין-6 עבור JIA מערכתית
• מעכבי אינטרלוקין-17 עבור דלקת מפרקים הקשורה באנתזיטיס

למחלה מוגבלת, טיפול גלוקוקורטיקואידי תוך-מפרקי (לתוך המפרק) או תוך-עיני (לתוך העין) עשוי להיות מתאים כטיפול ראשוני. גישות טיפול ספציפיות מבוססות על מחקרים קליניים והנחיות קונצנזוס שפותחו על ידי מומחים בתחום.

JIA אוליגוארטיקולרית

JIA אוליגוארטיקולרית היא הקטגוריה הנפוצה ביותר של JIA, המייצגת 40-50% מכלל המקרים. צורה זו מאופיינת במעורבות של ארבעה מפרקים או פחות במהלך 6 החודשים הראשונים של המחלה. היא פוגעת predominantly בבנות בין גיל 1 ל-5, שלעתים קרובות נבדקות חיוביות לנוגדנים אנטי-גרעיניים (ANA) - נוגדנים אוטואימוניים המכוונים לתוכן גרעין התא.

כ-50% מהחולים עם JIA אוליגוארטיקולרית מציגים מונוארתריטיס (דלקת מפרקים במפרק אחד בלבד), הפוגעת most commonly בברך. מהלך המחלה משתנה significantly:

• 50% מהחולים יש מהלך אוליגוארטיקולרי מתמשך עם ארבעה מפרקים או פחות מעורבים וסבירות גבוהה להשיג הפוגה ללא תרופות
• ה-50% האחרים מפתחים JIA אוליגוארטיקולרית מורחבת (פוליארתריטיס המערבת חמישה מפרקים או יותר) 6 חודשים לאחר הופעת המחלה ופחות סביר שישיגו הפוגה

מעורבות מוקדמת של שורש כף היד או הקרסול וקצב שקיעת דם מוגבר (בדיקת דם המודדת דלקת) קשורים לסיכון מוגבר להתפתחות JIA אוליגוארטיקולרית מורחבת. סיבוך חמור הנקרא אובאיטיס קדמית כרונית (דלקת בשכבה האמצעית של העין) מתפתח ב-30% מכלל החולים עם JIA אוליגוארטיקולרית.

טיפול קו ראשון usually involves הזרקות גלוקוקורטיקואידים תוך-מפרקיות, שעשויות לבטל דלקת ולמנוע נזק מפרקי ועצמי. אם הזרקות אלה נכשלות בשליטה בתסמינים או במניעת סיבוכים, DMARDs סינתטיים קונבנציונליים (כגון methotrexate) עם או ללא DMARDs ביולוגיים (כגון מעכבי TNF) generally administered.

JIA פוליארטיקולרית

JIA פוליארטיקולרית מגיעה בשתי צורות עיקריות: שלילית לגורם ראומטואידי וחיובית לגורם ראומטואידי. JIA פוליארטיקולרית שלילית לגורם ראומטואידי מהווה 15-20% ממקרי JIA. השכיחות מגיעה לשיא בין גיל 1-3 ושוב לאחר גיל 8. רוב החולים הן בנות המציגות דלקת מפרקים המערבת יותר מארבעה מפרקים.

כמו חולים עם JIA אוליגוארטיקולרית, אלה עם JIA פוליארטיקולרית שלילית לגורם ראומטואידי שמתחת לגיל 6 נמצאים בסיכון גבוה להתפתחות אובאיטיס קדמית כרונית. בדיקות ל-ANA חיוביות בעד 50% מהחולים, אך בדיקות לגורם ראומטואידי הן by definition שליליות. לחולים רבים יש מהלך מחלה חוזר או כרוני.

הצעות סיווג חדשות יותר רואות ב-JIA אוליגוארטיקולרית מורחבת, JIA פוליארטיקולרית שלילית לגורם ראומטואידי, ודלקת מפרקים שגרונית סרונגטיבית של מבוגרים כקיימות על רצף, בהתחשב בדמיון הקליני, הביולוגי והגנטי שלהן. טיפול typically begins עם DMARDs סינתטיים קונבנציונליים כגון methotrexate shortly after diagnosis.

אם ה-DMARD הסינתטי הקונבנציונלי אינו effective within 2-3 months, DMARD ביולוגי (usually מעכב TNF) נוסף. אם שליטה במחלה אינה מושגת after 3-6 months, DMARD סינתטי ממוקד או DMARD ביולוגי different may be substituted while continuing the DMARD הסינתטי הקונבנציונלי.

JIA פוליארטיקולרית חיובית לגורם ראומטואידי מהווה only 5% ממקרי JIA ואינה שכיחה בילדים מתחת לגיל 9. האבחנה דורשת בדיקה חיובית לגורם ראומטואידי. נוגדנים נגד חלבונים מציטרולינים (ACPAs) often present, ובדיקות ל-ANA may also be positive.

צורה זו יכולה להיות aggressive and destructive if left untreated, similar to דלקת מפרקים שגרונית חיובית לגורם ראומטואידי וחיובית ל-ACPA של מבוגרים. מעורבות חוץ-מפרקית (כגון nodules ראומטואידיים) can occur. הגישה הטיפולית similar to that for JIA פוליארטיקולרית שלילית לגורם ראומטואידי, though earlier treatment with DMARDs סינתטיים קונבנציונליים ו-DMARDs ביולוגיים is more often initiated due to the poorer prognosis.

דלקת מפרקים הקשורה באנתזיטיס

דלקת מפרקים הקשורה באנתזיטיס מוגדרת על ידי נוכחות אנתזיטיס - דלקת באתרי האחז where tendons and ligaments attach to bone. קטגוריה זו מהווה 9-19% ממקרי JIA (ועד 33% בחלקים של מזרח ודרום-מזרח אסיה). אנתזיטיס וסינוביטיס של מפרקים פריפריאליים often coexist, עם אתרי האחז peri

יש לציין כי הדמיית תהודה מגנטית (MRI) זיהתה סקרואיליאיטיס אסימפטומטי ב-30% מהחולים בעת הופעת המחלה. HLA-B27 חיובי (סמן גנטי ספציפי) קשור למחלה חמורה יותר, סקרואיליאיטיס, דלקת חוליות מקשחת ג'ובנילית ודלקת ענביה קדמית חריפה.

NSAIDs (תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות) בדרך כלל מועילות להקלת תסמינים, וסולפאסאלזין או מעכב TNF (פקטור נמק גידול) עשויים לשמש עבור אנטזיטיס שאינה נשלטת. אם קיים סקרואיליאיטיס, יש להתחיל טיפול ב-DMARD ביולוגי (בדרך כלל מעכב TNF). מעכבי אינטרלוקין-17 עשויים לשמש למחלה שאינה מגיבה למעכבי TNF.

JIA פסוריאטית

ל-JIA פסוריאטית יש התפלגות גיל דו-מודאלית, עם שיאי היארעות בגילאי 2-4 שנים ושוב לאחר גיל 10. היחס בין נשים לגברים הוא כ-3:1 להופעה מוקדמת אך כמעט 1:1 להופעה מאוחרת. צורה זו מהווה 2-5% ממקרי JIA ומייצגת את המקבילה הילדית של דלקת מפרקים פסוריאטית במבוגרים.

ההצגה הקלינית משתנה מאוד. חלק מהילדים מציגים דלקת מפרקים הדומה ל-JIA אוליגוארטיקולרית, בעוד שלאחרים יש מאפיינים הדומים יותר לדלקת מפרקים הקשורה לאנטזיטיס. הדלקת המפרקית בדרך כלל מקדימה את הממצאים העוריים של פסוריאזיס במקרים רבים, מה שמקשה על האבחנה. שינויים בציפורניים (חורים, אוניכוליזיס — הפרדת הציפורן ממיטת הציפורן) ודקטיליטיס (אצבעות נפוחות "כמו נקניקיה") הם מאפיינים אופייניים.

גישות הטיפול דומות לאלה של JIA אוליגוארטיקולרית ופוליארטיקולרית שלילית לפקטור ראומטואידי, אם כי נוכחות של אנטזיטיס עשויה להצריך טיפולים ממוקדים נוספים. מומלץ בדיקות עיניים סדירות עקב הסיכון לדלקת ענביה, בדומה לקטגוריות JIA אחרות.

JIA מערכתית

JIA מערכתית מהווה 10-20% ממקרי JIA באירופה, ארצות הברית וקנדה, אך נראית שכיחה יותר באסיה, אמריקה הלטינית, אפריקה והמזרח התיכון. בניגוד לקטגוריות JIA אחרות, JIA מערכתית פוגעת בבנים ובנות באופן שווה ויכולה להתחיל בכל גיל, אם כי היא מעט יותר שכיחה בין גיל 1-5 שנים.

צורה זו מאופיינת במאפיינים מערכתיים בולטים כולל:

• חום גבוה ומקפץ (לעיתים קרובות מעל 39°C/102.2°F)
• פריחה סלמון-ורודה המופיעה בדרך כלל עם עליות חום
• סרוזיטיס (דלקת של הקרומים המצפים איברים)
• הפטוספלנומגליה (כבד וטחול מוגדלים)
• לימפאדנופתיה (קשרי לימפה נפוחים)
• חריגות מעבדה משמעותיות כולל סמני דלקת מוגברים מאוד

JIA מערכתית שונה מהותית מקטגוריות JIA אחרות במנגנונים הביולוגיים שלה, שכן היא בעיקר הפרעה אוטו-דלקתית ולא אוטואימונית. היא קשורה לסיבוכים מסכני חיים, בעיקר תסמונת הפעלת מקרופאגים (MAS) — מצב היפרדלקתי חמור המייצג מצב חירום רפואי.

הטיפול עבר מהפכה על ידי מעכבי אינטרלוקין-1 ואינטרלוקין-6, המכוונים לציטוקינים הספציפיים המניעים את הדלקת המערכתית. סוכנים ביולוגיים אלה שיפרו דרמטית את התוצאות עבור ילדים עם JIA מערכתית, אם כי רבים מהחולים זקוקים לטיפול ארוך טווח כדי לשמור על שליטה במחלה.

סיבוכים מרכזיים וניטור

מספר סיבוכים חמורים יכולים להתרחש בכל קטגוריות JIA, הדורשים ניטור וטיפול ערניים. דלקת ענביה קדמית כרונית מדאיגה במיוחד מכיוון שלעיתים קרובות אין לה תסמינים בתחילה אך יכולה להוביל לנזק ראייתי קבוע אם אינה מטופלת. סיבוך זה מתפתח בכ-30% מהחולים עם JIA אוליגוארטיקולרית ונפוץ גם בקטגוריות אחרות, במיוחד בבנות צעירות ו-ANA חיוביות.

בדיקות עיניים סדירות (כל 3-6 חודשים לחולים בסיכון גבוה) חיוניות לגילוי וטיפול מוקדמים. עיוותים שלדיים מייצגים דאגה משמעותית נוספת, עם מעורבות מפרק temporomandibular (TMJ) שהיא שכיחה במיוחד ועלולה להוביל לחוסר סימטריה בפן וקשיי לעיסה.

הפרעות גדילה יכולות להתרחש הן מהמחלה עצמה והן מהטיפולים, במיוחד שימוש כרוני בגלוקוקורטיקואידים. אוסטאופורוזיס (צפיפות עצם מופחתת) הוא סיבוך פוטנציאלי נוסף, הדורש תשומת לב לבריאות העצם באמצעות צריכה מספקת של סידן/ויטמין D ופעילות נושאת משקל כאשר אפשר.

המושג "רמיסיה ללא טיפול" נותר חמקמק עבור רבים מחולי JIA, כאשר רובם זקוקים לטיפול מתמשך עד לבגרות. תוכניות מעבר המסייעות למתבגרים לעבור מטיפול ראומטולוגי ילדי למבוגרים הופכות חשובות יותר ויותר לשמירה על שליטה במחלה בתקופה קריטית זו.

כיוונים עתידיים ומחקר

מחקר ב-JIA ממשיך להתקדם במהירות, עם רשתות בינלאומיות שיתופיות המשחקות תפקיד מפתח בהאצת הידע ופיתוח הטיפולים. מחקר נוכחי מתמקד במספר תחומים חשובים:

• גישות רפואה מותאמת אישית: התאמת טיפולים על בסיס מאפיינים ביולוגיים אישיים ולא קטגוריות רחבות
• גילוי סמנים ביולוגיים: זיהוי אינדיקטורים מדידים שיכולים לחזות מהלך מחלה, תגובה לטיפול וסיבוכים
• אסטרטגיות הפסקת טיפול: קביעה מתי ואיך להפחית או להפסיק בבטחה תרופות בחולים המגיעים לרמיסיה
• תוצאות ארוכות טווח: הבנת ההשלכות הבוגרות של דלקת מפרקים עם הופעה בילדות וטיפוליה
• יעדים טיפוליים חדשים: פיתוח תרופות המטפלות במסלולים דלקתיים ספציפיים עם דיוק רב יותר

ההתקדמות המדהימה בטיפול ב-JIA בעשרים השנים האחרונות מציעה תקווה שמחקר מתמשך ישפר עוד יותר את התוצאות ואיכות החיים עבור ילדים עם מצבים כרוניים אלה. השינוי ממחלה שגרמה לעיתים קרובות לנכות קבועה לאחת שניתן בדרך כלל לשלוט בה היטב מייצג אחד מסיפורי ההצלחה הגדולים ברפואת ילדים מודרנית.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: דלקת מפרקים אידיופתית ג'ובנילית
מחברים: Christy I. Sandborg, M.D., Grant S. Schulert, M.D., Ph.D., and Yukiko Kimura, M.D.
פרסום: The New England Journal of Medicine, 2025;393:162-74
DOI: 10.1056/NEJMra2402073

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ופורסם originally ב-The New England Journal of Medicine. הוא שומר על כל הממצאים המשמעותיים, נקודות הנתונים והמידע הקליני מהחומר המקורי תוך תרגום מושגים רפואיים מורכבים לשפה נגישה עבור מטופלים ומשפחות.