שיטות מודרניות בחקר ההזדקנות: מעכברי מעבדה לכלבי לוויה

קפיצה לפרק

• אורגניזמים מודל בחקר ההזדקנות
• עכברי מעבדה כתקן הזהב
• כלבי לוויה כמודל רב-עוצמה
• תשתית פרויקט ההזדקנות של הכלב
• דיאטה ותזונה בכלבים מזדקנים
• תדירות האכלה ותוצאות בריאותיות
• תמלול מלא

אורגניזמים מודל בחקר ההזדקנות

ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, מספק סקירה כללית של השיטות המשמשות במחקר ההזדקנות המודרני. התחemple relies heavily on a core group of model organisms often called the "Security Council of Biology." ד"ר מאט קאברליין, MD, מסביר שכ-90% מהעבודה הפרה-קלינית מתבצעת בשמרים מתרבים, תולעים נימיות (C. elegans), זבובי פירות ועכברי מעבדה. מודלים אלה מציעים יתרונות שונים, כמו תוחלת החיים הקצרה להפליא של C. elegans - שלושה שבועות - המאפשרת אלפי ניסויים.

עכברי מעבדה כתקן הזהב

ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, מזהה את עכברי המעבדה כתקן הזהב הנוכחי למחקרי הזדקנות פרה-קליניים. זאת בעיקר בשל השימוש הנרחב בהם במשך כמה עשורים. התפתחות משמעותית היא הזמינות המסחרית של מכרסמים מזדקנים. חוקרים יכולים כעת לרכוש עכברים מזדקנים במקום להחזיק מושבות במשך שנים. שינוי זה הרחיב מאוד את היכולת לבצע מחקרי תוחלת חיים ובריאות בעכברים. עם זאת, ד"ר מאט קאברליין, MD, מציין שזה עשוי לבוא על חשבון חקירת ההזדקנות במערכות מודל יקרות ערך אחרות.

כלבי לוויה כמודל רב-עוצמה

ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, מביע התלהבות מיוחדת מחקר ההזדקנות בכלבי לוויה. כלבי מחמד מזדקנים בערך פי שבעה מהר יותר מבני אדם, מה שמאפשר להשלים מחקרים בזמן סביר. באופן קריטי, כלבים חולקים את הסביבה האנושית וחווים שינויים סביבתיים דומים. זהו יתרון משמעותי לעומת עכברי מעבדה הגדלים במתקנים מבוקרים נטולי פתוגנים. ד"ר קאברליין מאמין שזה הופך כלבים למודל רב-עוצמה להבנת השפעת הסביבה על ההזדקנות הביולוגית.

תשתית פרויקט ההזדקנות של הכלב

יוזמה מרכזית שד"ר קאברליין דן בה היא פרויקט ההזדקנות של הכלב. מחקר אורך זה שואף לבנות את התשתית לשימוש בכלבי לוויה בחקר ההזדקנות. הפרויקט גייס כ-34,000 כלבים למרכיבו הבסיסי. owners complete an extensive health and life experiences survey for their pets. איסוף נתונים מקיף זה לוכד היסטוריה בריאותית, סביבה ביתית ודפוסי צריכת מזון. המטרה היא להבין את הגורמים הגנטיים והסביבתיים הקובעים הזדקנות בריאה בכלבים.

דיאטה ותזונה בכלבים מזדקנים

בשיחתו עם ד"ר אנטון טיטוב, MD, ד"ר קאברליין מתייחס לתפקיד הדיאטה בהזדקנות כלבית. הוא מבהיר שבעוד שדיאטות כלבים בעולם המערבי אינן זהות לדיאטות אנושיות, יש שונות משמעותית. כלבים מואכלים בנוסחים שונים, כולל מזון יבש, מזון רטוב, דיאטות מרשם ודיאטות מזון גולמי. גיוון זה, aunque no tan amplio como la variedad de alimentos humanos, ofrece la oportunidad de estudiar el impacto de la dieta. זה מייצג שיפור לעומת הדיאטות המזוקקות והמבוקרות מאוד הניתנות למכרסמי מעבדה.

תדירות האכלה ותוצאות בריאותיות

ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, משתף נתונים משכנעים מפרויקט ההזדקנות של הכלב על תדירות האכלה. ניתוח הקוהורט הגדול חשף מתאם בולט. כלבים שהואכלו רק פעם ביום הראו תדירויות נמוכות יותר של אבחנה לעשר קטגוריות של מחלות הקשורות להזדקנות. עבור שש מאותן קטגוריות, ההשפעות היו גדולות ומובהקות סטטיסטית. ד"ר קאברליין מזהיר שזה מראה מתאם, לא בהכרח סיבתיות. עם זאת, זה ממחיש בעוצמה כיצד חקר כלבי לוויה יכול ליצור השערות חשובות על תזונה והזדקנות.

תמלול מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: אבל אם נחזור קצת אחורה ואולי נתייחס לשיטות של מחקר ההזדקנות המודרני, כי יש כמה אורגניזמי מודל, как שאומרים, "מועצת הביטחון של הביולוגיה". איך מתבצע מחקר ההזדקנות המודרני? אולי תוכל לתת סקירה כללית.

ד"ר מאט קאברליין, MD: אני אומר שעכברי מעבדה הם עדיין כנראה תקן הזהב למחקרים פרה-קליניים. זה חלקית כי זה אורגניזם המודל שהכי הרבה השתמשו בו בעשורים האחרונים, והזמינות של עכברי מעבדה.

אחד השינויים החשובים באמת בחמש או עשר השנים האחרונות הוא הזמינות המסחרית של מכרסמים מזדקנים למחקרים ניסיוניים. פעם היה קשה לעשות מחקרי הזדקנות, תוחלת חיים ובריאות בעכברים, כי היית צריך להתחיל לפני שלוש שנים כדי שהעכברים שלך יהיו מספיק זקנים כדי לעשות את הניסויים. עכשיו אתה יכול פשוט לקנות עכברים מזדקנים ממעבדת ג'קסון, כך שהייתה לזה השפעה גדולה על הקלה בהרחבת מחקרי הזדקנות במודלים פרה-קליניים.

עם זאת, תוצאה נוספת של זה היא שאפילו יותר אנשים משתמשים בעכברים, אולי על חשבון חקירת ההזדקנות במערכות מודל אחרות.

מודלי החיות הקלאסיים לחקר ההזדקנות הם שמרים מתרבים, תולעת הנימית C. elegans, זבובי פירות ועכברים. אני עדיין אומר ש-90% מהעבודה הפרה-קלינית בתחום נעשית במודלים אלה. killifish emerges as a really interesting new vertebrate model, but it's still a relatively small number of animals using killifish.

יש כמה ממודלי החיות האקזוטיים יותר כמו החולד העירום שכמה אנשים לומדים כבר שנים רבות. אבל שוב, זה מיעוט אמיתי של התחום, לחקר ההזדקנות במודלי חיות ארוכי חיים מאוד אלה, porque es difícil hacer experimentos en un modelo animal que vive 30 años.

זה הגאונות של משהו כמו C. elegans, שמזדקן ומת בשלושה שבועות. אתה יכול לעשות אלפי ניסויים בכמות זמן סבירה. אתה פשוט לא יכול לעשות את זה אפילו בעכברים, ובוודאי לא בחולד עירום שחי 30 או 40 שנה. אז זה act of balancing.

מודל החיה האחר שאולי שווה להזכיר הוא המרמוסט, שהוא פרימט לא אנושי. יש כמה מעבדות שחוקרות הזדקנות במרמוסט. אחד היתרונות של המרמוסט על פני פרימטים לא אנושיים גדולים יותר הוא שתוחלת החיים שלהם בטווח של 10 עד 20 שנים.

אחד החסרונות של המרמוסט הוא שאנחנו לא יודעים מה תוחלת החיים שלו בשבי. אני חושב שזה היה אתגר עבור some of the people working with the marmosets is they thought that the marmosets were only going to live ten years, but it turns out they probably live longer than that in captivity. אז נראה אם המרמוסט יemerges as a useful non-human primate model.

ואז, כמובן, החיה שאני particularly interested in and excited about understanding the biology of aging is the companion dog or the pet dog. כלבי מחמד הם חיות really interesting animals in which to study biological aging for a variety of reasons.

שניים מהגדולים are they age rapidly. כולם מכירים את הרעיון ששנה אנושית אחת היא about seven dog years. כל זה means is dogs age about seven times faster than people do. זה, כמובן, not a true biological equivalence, but it's pretty close.

So that means you can do studies to try to understand what are the most important genetic and environmental determinants of healthy aging in pet dogs in a reasonable timeframe.

Another feature of dogs, though, that I think is really important to appreciate is they share the human environment. We've already talked a little bit about how most of the studies in mice are done in very well controlled pathogen-free facilities, not much variation in environment.

Dogs experience almost all of the environmental variation that people do. So from the perspective of trying to understand the role of environmental variation in biological aging, I think companion dogs are a particularly powerful animal in which to study that.

Then maybe most importantly, people love their dogs. I'm a dog person. I love my dog. And so I think if we're able to both understand the aging process in dogs and potentially modify that process to give pet dogs extra years of healthy lifespan, that has a significant intrinsic value in and of itself, for the quality of life both for the dog and for the human.

For those reasons, I kind of feel like companion dogs provide a lot of value for the field in terms of understanding the biology of aging. We're actively trying to build the infrastructure that will allow the field to be able to use the companion dog to study the biology of aging.

Dr. Anton Titov, MD: So this is, yeah, dogs are very interesting. But considering the importance of diet in disease in humans in every interaction, it seems like the companion dogs diet, at least in the Western world, is quite well controlled, standardized and optimized. And human food is not advised for dogs. Obviously, in other parts of the world, it's significantly different. How do you see that comparison? That sort of diet factor being removed from the environment essentially?

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Yeah, it's a good question. So a couple of things, I would say, I think you're right, at least in the Western world, most companion dogs don't eat a diet that is comparable to the human diet, at least in terms of the specific composition of the foods consumed. There are, of course, many, maybe most companion dogs do get some human food from time to time.

But the other point I would make is, you said that the diet is well controlled and optimized in companion dogs, and I would say that's not the case. There are various diets that people will give to their pets. Even just from the major brands of dog food, there are dozens of different formulations, lamb and rice, chicken, beef kibble, wet food, prescription diets, fish oils.

So there's a lot of variation actually in the diet that companion dogs are given, including a lot of people now that feed their dogs a raw food diet. So they don't eat the same diversity of foods that people do, but there is a maybe comparable diversity of foods that companion dogs eat.

I think we can certainly if you can get a large enough population of companion dogs and understand what diet those dogs are receiving, there's the potential actually to do some correlative sorts of analyses to try to understand does composition of the diet have an impact on health outcomes during aging?

In that way, I don't think anyone would argue dogs are a perfect model for human aging. The only perfect model for human aging is going to be humans. But in that way, I think still it's a step up from the laboratory rodents, which are almost exclusively fed a very refined diet with a very controlled amount of diet suitable for the study.

So I think companion dogs can capture dietary diversity to a pretty good extent, which may give us some insights into the role of diet in healthy aging.

And I think the other thing you can look at for companion dogs is how much are they eating? So caloric intake? And how frequently are they eating? How often are the dogs fed?

ניתחנו לאחרונה את תדירות ההאכלה עם תוצאות בריאותיות במהלך ההזדקנות כחלק מפרויקט ההזדקנות של הכלב. אחד המרכיבים של פרויקט ההזדקנות של הכלב הוא מחקר אורך על הזדקנות, שבו גייסנו עד כה כ-34,000 כלבים ל'להקת פרויקט ההזדקנות של הכלב', שהיא למעשה המרכיב הבסיסי של המחקר האורכי.

כדי שכלבים יירשמו ל'להקה', הבעלים ממלאים שאלון מקיף למדי שכולל את ההיסטוריה הבריאותית שלהם, סביבת המחיה שלהם, דפוסי צריכת מזון, דברים כאלה. כלומר, מדובר בסקר מקיף של בריאות וחוויות חיים.

אחת השאלות בסקר הזה היא באיזו תדירות אתה מאכיל את הכלב שלך? לא במפתיע, חלק מהאנשים מאכילים את הכלבים שלהם אד ליביטום, כך שלכלב יש תמיד גישה למזון. חלק מאכילים את הכלבים שלהם שלוש פעמים ביום, חלק פעמיים ביום, וחלק פעם אחת ביום.

תדירות ההאכלה הנפוצה ביותר לכלבי מחמד, לפחות בארצות הברית, נראית כפעמיים ביום. אני חושב שיותר ממחצית הבעלים במדגם שלנו האכילו את הכלבים שלהם פעמיים ביום, אך חלק משמעותי האכילו פעם אחת ביום.

פשוט שאלנו שאלה מאוד פשוטה: אם מסתכלים על כלבים שהואכלו פעם אחת ביום, ועל כלבים שהואכלו יותר מפעם אחת ביום, ומחלקים אותם לשתי הקבוצות האלה. ואז שואלים, מה היא שכיחות האבחון של מחלות הקשורות לגיל בשתי הקבוצות?

מה שהיה די בולט הוא שבכלבים שהואכלו פעם אחת ביום, הייתה שכיחות נמוכה יותר של אבחונים עבור עשר קטגוריות שונות של תוצאות תפקודיות או מחלות הקשורות לגיל. ובשש מהקטגוריות האלה, ההשפעות היו גדולות ומובהקות סטטיסטית.

אז זהו אות חזק שלדעתי הוא מצביע. בהחלט ניתן לומר שיש מתאם בין תוצאות בריאותיות רבות הקשורות לגיל לבין תדירות ההאכלה בכלבים. זה לא מוכיח סיבתיות, ואפשר לחשוב על כמה הסברים אפשריים כמו שאולי כלבים שהואכלו פעם אחת ביום פחות נוטים להשמנה, וזה יכול להיות הבסיס לכך.

אבל אני חושב שזה ממחיש את העוצמה של בעלות על מספר גדול של כלבי לוויה, שבה יש לך נתונים על משהו מאוד פשוט כמו תדירות האכלה ואבחוני מחלות. כך שאפשר להתחיל לשאול שאלות רחבות אלה, אשר לאחר מכן מייצרות השערות, ועשויות לאפשר לך לשאול שאלות מכניסטיות יותר בעתיד.

אז שוב, זו הייתה תשובה ארוכה למדי לשאלתך, אבל אני חושב שכלבים יכולים לספר לנו משהו על ההשפעה של תזונה על ההזדקנות.