מדריך לחולה לרפואה מותאמת אישית במחלת מעי דלקתית בילדים

תוכן עניינים

• מבוא: חשיבות הרפואה המותאמת אישית במחלת מעי דלקתית בילדים
• החולה הנכון: זיהוי הזקוקים לטיפול אגרסיבי
• מנבאים קליניים ומעבדתיים
• סמנים סרולוגיים
• גורמי סיכון גנטיים
• סמני חלבון
• דפוסי ביטוי גנים
• גורמי מיקרוביום מעי
• כלי תמיכה בהחלטות קליניות
• הטיפול הנכון: התאמת טיפולים לפרופיל החולה
• טיפולים אנטי-TNF
• טיפולים אנטי-אינטגרין
• טיפולי IL-12/IL-23
• פרמקוגנומיקה: גנטיקה ובטיחות תרופתית
• המינון הנכון: אופטימיזציה של רמות תרופות
• ניטור תרופתי טיפולי
• סיכום: עתיד הטיפול המותאם אישית במחלת מעי דלקתית
• מידע מקור

מבוא: חשיבות הרפואה המותאמת אישית במחלת מעי דלקתית בילדים

מחלת מעי דלקתית (IBD), כולל מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית, נמצאת בעלייה ברחבי העולם מאז המהפכה התעשייתית. כ-25% ממקרי מחלת מעי דלקתית מאובחנים לפני גיל 20, מה שהופך אותה למחלת ילדות שכיחה. בעוד שהשכיחות התייצבה בצפון אמריקה ובמערב אירופה, המספר הכולל של החולים במחלת מעי דלקתית ממשיך לגדור בשל הזדקנות החולים הקיימים והאצת מקרים חדשים במדינות מתועשות חדשות.

הנטל העולמי של מחלת מעי דלקתית גדל משמעותית, ויוצר עומס על החולים ועל מערכות הבריאות בשל התחלואה המשמעותית ועלות הטיפול הגבוהה. רפואה מותאמת אישית מציעה גישה חיונית לשיפור היעילות הטיפולית לאוכלוסיית החולים הגדלה ולזיהוי אסטרטגיות למניעה.

קיימת תפיסה רחבה של "תקרת טיפולית" במחלת מעי דלקתית שבה כל הטיפולים, הן הישנים והן החדשים, מביאים להפוגה רק ב-20-50% מהחולים, כאשר רבים מהמגיבים בתחילה מאבדים את התגובה עם הזמן. עם כל ניסיון טיפול כושל, החולים חווים דלקת מתמשכת ונזק מצטבר למעי, שעלולים להוביל לאשפוז, ניתוח, סיבוכים, פיברוזיס, נכות ואפילו סרטן המעי הגס.

החולה הנכון: זיהוי הזקוקים לטיפול אגרסיבי

מחלת מעי דלקתית בילדים מגוונת מאוד עם תת-סוגים שונים וביטויים חוץ-מעיים מסובכים. מכיוון שהתחלת טיפול יעיל מוקדם היא אידיאלית, הבחנה בין חולים בסיכון נמוך לעומת גבוה להתקדמות וסיבוכים הופכת קריטית להכוונת בחירת הטיפול הראשוני.

כיום, רופאים מעריכים מאפיינים קליניים ומעבדתיים באופן גס יחסית כדי לקבוע סיכון להתקדמות. בעתיד, מסדי נתונים גדולים של חתימות גנומיות, פרוטאומיות, מיקרוביאליות ומטבולומיות ימשיכו להתרחב וישולבו במודלים לחיזוי סיכון. רופאים, בסיוע בינה מלאכותית ולמידת מכונה, עשויים להשתמש במודלי סיכון מדויקים יותר כדי לזהות טוב יותר חולים בסיכון גבוה הזקוקים להתערבות אגרסיבית מוקדמת, תוך חסכון מחולים בסיכון נמוך מטיפולים אגרסיביים מיותרים.

מנבאים קליניים ומעבדתיים

מאפיינים קליניים וממצאים מעבדתיים שגרתיים נקשר למחלה מסובכת ו/או ניתוח הן במחלת קרוהן והן בקוליטיס כיבית:

מנבאים במחלת קרוהן בילדים:

• מחלה היצרותית בבסיס
• מדד פעילות מחלת קרוהן בילדים (PCDAI) > 10 בשבוע 12 לאחר טיפול
• משך מחלה ארוך יותר וגיל צעיר יותר באבחון (קשור להישנות אנדוסקופית של 46% לאחר שנתיים מניתוח למרות שימוש בביולוגיקה)
• מיקום מחלה באילאום וגיל מבוגר יותר באבחון
• חלבון C-reactive (CRP) ≥ 5 mg/dL (קשור למחלה בינונית-חמורה)

מנבאים בקוליטיס כיבית בילדים:

• פנקוליטיס (דלקת בכל המעי הגס)
• קוליטיס חמורה (PUCAI > 65) באבחון
• היפואלבומינמיה (אלבומין נמוך) באבחון
• ציון PUCAI > 10 לאחר 3 חודשי טיפול

סמנים סרולוגיים

תגובות נוגדנים לאורגניזמים מעיים שימשו לחיזוי סיכון. שיעור מחלת קרוהן מסובכת ומתקדמת עולה עם עלייה בתגובתיות החיסונית. חולים חיוביים לשני סמנים סרולוגיים או יותר (ASCA, OmpC, ו/או CBir1) התקדמו למחלה מסובכת יותר מהר מאלה עם סמן אחד בלבד.

בקוליטיס כיבית, pANCA בעל טיטר גבוה (>100 EU/mL) נקשר לפנקוליטיס ופוצ'יטיס כרונית לאחר ניתוח.

גורמי סיכון גנטיים

מחקרים גנטיים גדולים זיהו מיקומי סיכון ב-DNA הקשורים למהלך מחלה מסובכת. אלל הסיכון החזק ביותר שזוהה הוא NOD2, שבמקור נקשר למחלת קרוהן מסובכת המוגדרת כהתפתחות היצרות וצורך בניתוח.

מיקומי סיכון נוספים (FOXO3, XACT, IGFBP1, ואזור MHC בין HLA-B ל-HLA-DR) זוהו כקשורים לפרוגנוזה גרועה אך דורשים אימות נוסף. בקוליטיס כיבית, אלל HLA DRB1*0103 נקשר לפנקוליטיס וצורך בקולקטומיה.

ציון סיכון פוליגני גנומי רחב המשלב את ההשפעות המצטברות של וריאנטים גנטיים יכול להעריך סיכון לפנוטיפים מסוימים על בסיס גנוטיפ. עבור מחלת מעי דלקתית, ציון זה הראה שטח מתחת לעקומה (AUC) של 0.63 הן בנתוני בדיקה והן באימות, כלומר סיווג נכון חולים 63% מהזמן.

סמני חלבון

מטרה חשובה לרפואה מותאמת אישית במחלת מעי דלקתית היא זיהוי סמנים ביולוגיים שיכולים לעלות על קלפרוטקטין צואתי בגילוי ממצאים אנדוסקופיים ללא בעיות חוסר שביעות רצון או אי-היענות של החולה.

במחקר עוקבה RISK, באמצעות פאנל של סמני חלבון בדם, חמישה חלבונים נקשר לסיבוכים חודרניים (AUC 0.79, 95% CI: 0.76-0.82) וארבעה חלבונים נקשר לסיבוכים היצרותיים (AUC 0.68, 95% CI: 0.65-0.71). רמות שרשרת אלפא 1 קולגן type III (COL3A1) באבחון היו גבוהות יותר בחולים שפיתחו היצרויות.

פאנל של 13 סמני חלבון (הנקרא אינדקס ריפוי אנדוסקופי בסרום) אומת במחלת קרוהן להבחנת פעילות אנדוסקופית באופן דומה לקלפרוטקטין צואתי ועדיף על CRP.

דפוסי ביטוי גנים

פרופילי ביטוי גנים ספציפיים נקשר לפרוגנוזה ולסוג מחלת מעי דלקתית. במחלת קרוהן, ביטוי גבוה של גנים מטריצה חוץ-תאית באילאום נקשר להתפתחות היצרות מאוחר יותר. ציון סיכון תעתיקי הנגזר מביטוי גנים הקשור לאללי סיכון ידועים של מחלת מעי דלקתית מראה הבטחה בזיהוי חולי קרוהן שעלולים לפתח סיבוכים עם הזמן.

חתימה תעתיקית מסחרית זמינה בתאי CD8 היקפיים הקשורה לתשישות תאי T הראתה תוצאות ראשוניות מבטיחות כמנבא פוטנציאלי למחלה אגרסיבית יותר ונמצאת כעת בתהליך אימות.

בקוליטיס כיבית, דפוס ביטוי גנים type 2 נקשר לסבירות גבוהה יותר להשגת הפוגה קלינית. ספירת אאוזינופילים גבוהה יותר נקשר לסבירות נמוכה יותר לצורך בהסלמה מטיפול ב-5-ASA לטיפול אנטי-TNF.

גורמי מיקרוביום מעי

חוסר איזון בהרכב המיקרוביאלי compared to healthy controls, הנקרא דיסביוזיס, נמצא commonly in מחלת מעי דלקתית. דיסביוזיס זה מאופיין בירידה במגוון ובשפע החיידקי, עם עדויות גוברות לתפקידי פטריות ונגיפים.

בקוהורט של מחלת מעי דלקתית בילדים, דיסביוזיס מיקרוביאלי חמור נקשר לפנוטיפים מחלה נרחבים ו/או מסובכים, שימוש בטיפול ביולוגי, וכישלון בהשגת ריפוי רירית. מסווגים המתארים מבנה מיקרוביום ופעילות מטבולית נקשר למעמד מחלת מעי דלקתית.

כלי תמיכה בהחלטות קליניות

כל המאפיינים הללו משולבים יותר ויותר בכלי תמיכה מקיפים בהחלטות קליניות שניתן לשלב ישירות בתיקים רפואיים אלקטרוניים. כיום, קיים כלי מסחרי זמין למחלת קרוהן (CD-PATH) הממיין חולים לקבוצות סיכון נמוך, בינוני וגבוה based on סמנים קליניים, סרולוגיים וגנטיים עם דיוק חיזוי של 75% בילדים.

עבור ודוליזומאב, כלי תמיכה בהחלטות המשתמש בממצאים קליניים ומעבדתיים זיהה חולים הצפויים להשיג הפוגה ללא קורטיקוסטרואידים והבדיל בין אלה שיזדקקו לקיצור מרווח.

הטיפול הנכון: התאמת טיפולים לפרופיל החולה

בחירת טיפול מבוססת currently on גורמים קליניים like סיכון להתקדמות ומיקום מחלה, חומרה, ופעילות. הטיפול הביולוגי הראשון, regardless of choice, has the highest probability of success.

רצף הטיפולים also affects effectiveness. בקוליטיס כיבית, ודוליזומאב פחות effective if given after טיפול אנטי-TNF, while this negative effect is not as marked with ustekinumab. With each unsuccessful therapy trial, patients experience symptoms while awaiting response, leading to disability, corticosteroid exposure, and healthcare utilization.

טיפולים אנטי-TNF

מספר פרופילי ביטוי גנים baseline זוהו בחולי מחלת מעי דלקתית המטופלים באנטי-TNF הקשורים לאי-תגובה מאוחרת. ביטוי גבוה של Oncostatin M (OSM) נקשר לאי-תגובה לאנטי-TNF (relative risk = 5, 95% CI: 1.4-17.9) עם AUC מרשים של 0.99.

ביטוי נמוך של triggering receptor expressed on myeloid cells 1 (TREM-1) also נקשר לאי-תגובה לאנטי-TNF הן במחלת קרוהן והן בקוליטיס כיבית. מודול תאי המורכב מתאי פלזמה IgG, פגוציטים מונונוקלאריים דלקתיים, תאי T פעילים, ותאים סטרומליים נקשר לכישלון בהשגת הפוגה קלינית ללא סטרואידים בטיפול אנטי-TNF.

טיפולים אנטי-אינטגרין

בקוהורט רטרוספקטיבי של 251 חולי מחלת מעי דלקתית, אאוזינופיליה רירית מעי גס pretreatment ניבאה אי-תגובה לוודוליזומאב לאחר 6 חודשים. circulating α4β7 may also be a marker of vedolizumab response.

אלגוריתם רשת עצבית לחיזוי הפוגה קלינית בשבוע 14 עם ודוליזומאב הראה שיפור בכוח החיזוי when microbial data were combined with clinical data (clinical data alone: AUC = 0.619; clinical and microbial data: AUC = 0.872). מגוון מיקרוביאלי מוגבר בבסיס נקשר לתגובה לוודוליזומאב.

טיפולי IL-12/IL-23

בניסוי קליני של brazikumab (טיפול אנטי-IL-23) for Crohn's, concentrations of interleukin-22 (IL-22) measured at baseline showed that levels higher than 15.6 pg/mL were associated with increased likelihood of clinical remission at week 8.

There's an increased rate of psoriasis in מחלת מעי דלקתית compared to the general population, and a higher incidence of family history of psoriasis in Crohn's and ulcerative colitis. Variants in the IL23R gene confer protection in both psoriasis and מחלת מעי דלקתית, and therapies targeting this pathway have proven effective in both conditions.

פרמקוגנומיקה: גנטיקה ובטיחות תרופתית

תיאופורינים (6-מרקפטופורין ואזאתיופרין) הם בין התרופות הראשונות בשימוש עבור מחלות דלקתיות של המעי (IBD) אך עלולים לגרום לתופעות לוואי מסכנות חיים כולל לויקופניה ודלקת לבלב. תרופות אלה מפורקות על ידי האנזים תיאופורין מתילטרנספראז (TPMT).

אולי הטקטיקה הוותיקה ביותר ברפואת דיוק ב-IBD היא שימוש בגנוטיפ של TPMT או ברמת האנזים לקביעת מינון התיאופורינים. במחקר הולנדי גדול, נשאים של וריאנט TPMT עם הפחתת מינון הראו ירידה של פי 10 באירועי לויקופניה (RR: 0.11; 95% CI: 0.01-0.85).

וריאנט גנטי ב-NUDT15 זוהה גם כקשור בסיכון מוגבר ללויקופניה עם תיאופורינים, והוא יכול להיות מצטבר עם וריאנטים של TPMT. כיום, מומלץ לבדוק הן TPMT והן NUDT15 לפני התחלת טיפול בתיאופורינים כדי להנחות מינון או להימנע משימוש בתת-קבוצה קטנה בסיכון גבוה.

קבוצת האלל HLA-DQA1*05 קשורה בזמן להתפתחות נוגדנים נגד תרופות לטיפולים אנטי-TNF (יחס סיכונים: 1.90, 95% CI: 1.60-2.25). בדיקה זו זמינה כיום מסחרית לשימוש קליני.

וריאנטים גנטיים אחרים הקשורים בתוצאות שליליים כוללים פולימורפיזם באזור HLA class II (rs2647087) הקשור בסיכון מוגבר לדלקת לבלב עם תיאופורינים—לחולים הומוזיגוטיים לגן זה סיכון של 17% לפתח דלקת לבלב.

מינון נכון: אופטימיזציה של רמות תרופות

מכיוון שלטיפולי IBD יש יעילות מוגבלת, יש לבחור אותם באופן רציונלי ולבצע אופטימיזציה כדי למקסם את האפקט הטיפולי ולוודא שפרמטרים פרמקוקינטיים אינם מגבילים את היעילות. אופטימיזציה זו כוללת התאמות מינון ומרווחים או הוספת תרופות משולבות, לרוב על בסיס ניטור תרופתי טיפולי.

ניטור תרופתי טיפולי

ניטור תרופתי טיפולי משמש לאופטימיזציה של תיאופורינים ותרופות ביולוגיות. עם תיאופורינים, בדיקת רמות מטבוליטים היא פרקטיקה מקובלת מזה זמן. כאשר משתמשים בהם לבד, ניתן לבדוק רמות מטבוליטים של תיאופורינים כדי להבטיח מינון מתאים.

סיכום: עתיד הטיפול המדויק ב-IBD

רפואת דיוק במחלות דלקתיות של המעי בילדים מייצגת גישה מהפכנית לטיפול שהולכת מעבר לאסטרטגיות טיפול אחידות. על ידי שילוב סוגים מרובים של נתוני מטופלים—כולל מידע גנטי, פרוטאומי, מיקרוביאלי וקליני—קלינאים יכולים לחזות טוב יותר את מהלך המחלה, לבחור טיפולים אופטימליים, לקבוע מינון מתאים ולבצע התערבויות בזמן הנכון.

פיתוח כלי תמיכה בהחלטות קליניות המשלבים רשומות רפואיות אלקטרוניות יהפוך תחזיות מורכבות אלה לנגישות יותר לקלינאים. כאשר המחקר ממשיך לאמת סמנים ביולוגיים נוספים ולעדן אלגוריתמים קיימים, רפואת דיוק מבטיחה לא רק לפרוץ את תקרת הטיפול הנוכחית אלא potentially לפתוח יעדים שלא היו ניתנים להשגה בעבר כמו מניעת מחלה באנשים בסיכון.

עבור מטופלים ומשפחות המתמודדים עם IBD בילדים, התקדמויות אלה מציעות תקווה לטיפולים מותאמים אישית ויעילים יותר הממזערים גישות ניסוי וטעייה ומפחיתים את הסיכון לסיבוכים, אשפוזים וניתוחים תוך שיפור איכות חיים ארוכת טווח.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: רפואת דיוק במחלות דלקתיות של המעי בילדים
מחברים: Elizabeth A. Spencer, MD, Marla C. Dubinsky, MD
פרסום: Pediatric Clinics of North America, Volume 68, Issue 6, December 2021, Pages 1171-1190
הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ומטרתו לתרגם מידע מדעי מורכב לתוכן נגיש למטופלים ומטפלים משכילים.