השתלת תאי גזע עצמית לטרשת נפוצה: תוצאות בעולם האמיתי והשלכות עבור מטופלים

תוכן עניינים

• מבוא: הבנת הטיפול בתאי גזע לטרשת נפוצה
• שיטות המחקר ובחירת המטופלים
• מאפייני המטופלים לפני הטיפול
• תהליך הטיפול ב-AHSCT
• ממצאים עיקריים: תוצאות יעילות
• פרופיל בטיחות ותופעות לוואי
• גורמים המשפיעים על תוצאות הטיפול
• משמעות הממצאים עבור מטופלים
• מגבלות המחקר
• המלצות למטופלים
• מידע מקור

מבוא: הבנת הטיפול בתאי גזע לטרשת נפוצה

השתלת תאי גזע המטופויטיים עצמית (AHSCT) מייצגת גישת טיפול מבטיחה לטרשת נפוצה שמטרתה לאפס את מערכת החיסון ולעצור את המתקפה הדלקתית על מערכת העצבים. ההליך כולל איסוף תאי גזע עצמיים מהמטופל, שימוש בכימותרפיה לדיכוי מערכת החיסון, והחזרת תאי הגזע כדי לבנות מחדש מערכת חיסון חדשה ללא הפעילות האוטואימונית המאפיינת טרשת נפוצה.

המחקר שפורסם ב-Neurology בוחן כיצד טיפול זה מתפקד בפועל הקליני בעולם האמיתי ולא רק במסגרות מחקר מבוקרות היטב. הבחנה זו חשובה מכיוון שמחקרי עולם אמיתי כוללים מגוון רחב יותר של מטופלים המייצגים טוב יותר את אוכלוסיית הטרשת הנפוצה הכללית, ומספקים תובנות יקרות ערך לגבי אופן פעולת הטיפול מחוץ לתנאי מחקר אידיאליים.

שיטות המחקר ובחירת המטופלים

מחקר רטרוספקטיבי זה ניתח 120 מטופלים עם טרשת נפוצה שטופלו ברציפות בין 2012 ל-2019 בשני מרכזים רפואיים בלונדון: King's College Hospital ו-Hammersmith Hospital. החוקרים כללו את כל המטופלים עם לפחות 6 חודשי מעקב או שנפטרו בכל נקודה לאחר הטיפול, כדי להבטיח לכידה מקיפה של התוצאות.

צוות המחקר קבע קריטריוני זכאות מחמירים לזיהוי מועמדים מתאימים ל-AHSCT. מטופלים נדרשו לאבחנת טרשת נפוצה מאושרת לפי קריטריוני מקדונלד, להיות בגילאי 18-65, עם משך מחלה מאז האבחנה של 15 שנים או פחות, וציון EDSS בין 0 ל-6.5. באופן קריטי, מטופלים נדרשו להציג עדות ל"טרשת נפוצה דלקתית פעילה" שהודגמה בפעילות MRI בתוך 12 החודשים הקודמים.

למטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (RRMS), דרישה נוספת הייתה כישלון טיפולי עם לפחות טיפול אחד בעל יעילות גבוהה לשינוי מהלך המחלה (DMT), כולל תרופות כמו alemtuzumab, mitoxantrone, natalizumab, או ocrelizumab. כל מקרה עבר סקירה של צוות רב-מקצועי שכלל נוירולוגים והמטולוגים השתלתיים כדי להבטיח בחירת מטופלים מתאימה.

מאפייני המטופלים לפני הטיפול

אוכלוסיית המחקר ייצגה קבוצה מגוונת של מטופלים עם טרשת נפוצה עם מהלכי מחלה שונים. מתוך 120 המשתתפים, ל-58 (48%) הייתה טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית, ל-40 (33%) הייתה טרשת נפוצה מתקדמת משנית, ול-22 (18%) הייתה טרשת נפוצה מתקדמת ראשונית. לקבוצה הייתה התפלגות מגדרית כמעט שווה עם 58 נשים (48%) ו-62 גברים (52%).

גיל המטופלים הממוצע היה 42.3 שנים ומשך מחלה ממוצע של 8.9 שנים מאז האבחנה. ציון ה-EDSS החציוני בבסיס היה 6.0, המצביע על נכות בינונית עד משמעותית שבה מטופלים בדרך כלל זקוקים לסיוע בהליכה. חשוב לציין, 90% מהמטופלים הניתנים להערכה הראו פעילות MRI ב-12 החודשים שלפני הטיפול, מה שמאשר מחלה דלקתית פעילה.

היסטוריית טיפולים קודמת חשפה שמטופלים ניסו בממוצע 1.7 טיפולים לשינוי מהלך המחלה לפני שעברו AHSCT. אלה עם RRMS ניסו יותר טיפולים (ממוצע 2.3) בהשוואה לצורות המתקדמות. שבעים מטופלים (58%) ניסו בעבר לפחות טיפול DMT אחד בעל יעילות גבוהה, עם 19 שקיבלו alemtuzumab ו-58 שקיבלו natalizumab.

תהליך הטיפול ב-AHSCT

תהליך הטיפול עקב אחר פרוטוקולים סטנדרטיים בשני המרכזים הרפואיים עם וריאציות מסוימות בהליכים ספציפיים. התהליך החל בגיוס תאי גזע באמצעות כימותרפיה בציקלופוספמיד ולאחריה G-CSF (גרנולוציט קולוני-מגרה פקטור) כדי לעודד ייצור תאי גזע. ב-King's College Hospital, רוב המטופלים קיבלו ציקלופוספמיד 4g/m² במשך 2 ימים, בעוד ש-Hammersmith Hospital השתמש ב-2g/m² במשך יום אחד.

כימותרפיה הכנה לפני עירוי תאי הגזע השתמשה בציקלופוספמיד (50 מ"ג/ק"ג למשך 4 ימים) ו-rATG (גלובולין אנטי-תימוציט ארנבי) לדיכוי לימפוציטים in vivo. מינון תאי הגזע CD34+ החציוני שנאסף היה 7.17 × 10⁶/ק"ג ב-King's College ו-7.75 × 10⁶/ק"ג ב-Hammersmith. מטופלים שהו באשפוז חציוני של 22 ימים, עם השתלטות נויטרופילים חציונית של 12 ימים לאחר ההשתלה.

הבדלים משמעותיים עלו בין שני המרכזים בפרטי הטיפול. ל-King's College Hospital היו אשפוזים ארוכים יותר (חציון 26 ימים לעומת 20 ימים) וזמן ארוך יותר להשתלטות נויטרופילים (חציון 13 ימים לעומת 11 ימים), ככל הנראה קשור למינון הציקלופוספמיד הגבוה יותר שלהם במהלך הגיוס.

ממצאים עיקריים: תוצאות יעילות

המחקר הדגים תוצאות יעילות מרשימות במדדים מרובים של פעילות מחלה. שיעור ההתקפים השנתי ירד באופן דרמטי מ-0.46 ± 0.57 בשנתיים לפני ההשתלה ל-0.08 ± 0.38 בתקופת המעקב לאחר הטיפול, המייצג הפחתה מובהקת סטטיסטית (p < 0.001).

שיעורי הישרדות ללא התקפים היו מצוינים: 93% מכלל המטופלים נותרו ללא התקפים לאחר שנתיים מ-AHSCT, ו-87% לאחר 4 שנים. חשוב לציין, כל ההתקפים לאחר הטיפול התרחשו רק במטופלים עם RRMS, ובתת-קבוצה זו, הישרדות ללא התקפים הייתה 87% לאחר שנתיים ו-77% לאחר 4 שנים.

תוצאות MRI הראו תוצאות מרשימות לא פחות. תשעים אחוז מהמשתתפים לא היו להם נגעי MRI חדשים שנתיים לאחר הטיפול, ו-85% נותרו ללא נגעים לאחר 4 שנים. ההפחתה בנגעי T2 חדשים הייתה מובהקת סטטיסטית (p < 0.0001) בהשוואת 12 החודשים לפני הטיפול לתקופת המעקב של עד 4 שנים לאחר ההשתלה.

תוצאות הנכות הראו שונות גדולה יותר בין תת-סוגי הטרשת הנפוצה. השינוי הממוצע בציון EDSS היה +0.25 במהלך 12 החודשים לפני הטיפול אך רק +0.02 ב-12 החודשים לאחר הטיפול. מטופלים עם RRMS הראו שיפור ממוצע בציוני EDSS (-0.17), בעוד שאלה עם טרשת נפוצה מתקדמת הראו הידרדרות מתמשכת (+0.24).

תוצאות נכות ארוכות טווח שנמדדו על ידי הידרדרות מאושרת ב-EDSS הראו ש-75% מכלל האוכלוסייה נותרו ללא התקדמות נכות לאחר שנתיים, יורד ל-65% לאחר 4 שנים. לא היה הבדל משמעותי בהתקדמות הנכות בין תת-הקבוצות של RRMS וטרשת נפוצה מתקדמת.

פרופיל בטיחות ותופעות לוואי

נתוני הבטיחות חשפו סיכונים משמעותיים הקשורים לטיפול שמטופלים חייבים לשקול בקפידה. כמעט 90% מהמטופלים המטופלים חוו לפחות סיבוך מוקדם אחד לאחר AHSCT. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר כללו חום, זיהומים, תסמינים במערכת העיכול, וסיבוכים שונים הקשורים לטיפול.

באופן טרגי, היו 3 מקרי מוות הקשורים לטיפול בתוך 100 ימים מההשתלה, המייצגים שיעור תמותה של 2.5%. כל שלושת מקרי המוות התרחשו לאחר עומס נוזלים ואי-ספיקה לבבית או נשימתית. שני מטופלים היו עם טרשת נפוצה מתקדמת ראשונית (גילאים 58 ו-42), ואחד עם RRMS (גיל 51), כולם עם ציוני EDSS של 6.5 בבסיס.

ניתוח נוסף חשף שעומס נוזלים (המוגדר על ידי עלייה במשקל של >5% עם בצקת הדורשת משתנים נוספים) התרחש ב-78 מתוך 118 מטופלים (66%), בדרך כלל מופיע כשלושה ימים לאחר המנה הראשונה של גלובולין אנטי-תימוציט. עלו הבדלים בין המרכזים בשיעורי הסיבוכים, עם King's College Hospital שהראה שיעורים גבוהים יותר של חום, תרבויות חיוביות, נויטרופניה, וקבלה מחדש לאחר גיוס, ככל הנראה קשור למינון הציקלופוספמיד הגבוה יותר שלהם.

גורמים המשפיעים על תוצאות הטיפול

החוקרים ביצעו ניתוחים מפורטים כדי לזהות גורמים שעשויים לחזות הצלחה או כישלון טיפולי. הם מצאו שהפעלה מחדש של נגיף אפשטיין-בר (EBV) ופאראפרוטאינמיה מונוקלונלית (חלבונים לא תקינים בדם) היו קשורים לתוצאות גרועות יותר להתקדמות נכות.

ניתוח סטטיסטי זיהה רמות פאראפרוטאין גבוהות (>5 גרם/ליטר) כמשתנה המובהק היחיד הקשור להתקדמות מאושרת בציון EDSS מעל 4 שנים, עם יחס סיכויים של 1.07 (רווח בר-סמך 95% 1.03-1.10, p < 0.001). מעניין, רמות פאראפרוטאין לא ניבאו התקפים או נגעי MRI חדשים, מה שמרמז על קשר ספציפי עם התקדמות נכות ולא עם פעילות דלקתית.

הפעלות נגיפיות מחדש היו נפוצות לאחר הטיפול, עם ציטומגלווירוס שזוהה ב-26 מקרים הדורשים טיפול מניעתי. הפעלה מחדש של נגיף אפשטיין-בר התרחשה ב-63 מטופלים (53%), בדרך כלל סביב 41 ימים לאחר ההשתלה, עם רוב המקרים שנפתרו spontaneously ללא טיפול ספציפי.

משמעות הממצאים עבור מטופלים

מחקר עולם אמיתי זה מספק עדות משכנעת שהשתלת תאי גזע עצמית יכולה לדכא effectively פעילות טרשת נפוצה לתקופות ממושכות. שיעורי החופש מהתקפים הגבוהים (93% לאחר שנתיים) ודיכוי פעילות MRI (90% ללא נגעים לאחר שנתיים) מדגימים ש-AHSCT יכולה לשנות significantly את מהלך המחלה עבור מטופלים רבים.

התוצאות הדיפרנציאליות בין תת-סוגי הטרשת הנפוצה נושאות השלכות חשובות להחלטות טיפול. מטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית הראו שיפור ממשי בציוני הנכות לאחר הטיפול, בעוד שאלה עם צורות מתקדמות המשיכו להחמיר, אם כי בקצב אולי איטי יותר. זה מצביע על כך שתזמון ההתערבות הוא קריטי, עם תוצאות טובות יותר הצפויות כאשר הטיפול מתרחש במהלך השלב הדלקתי של טרשת נפוצה ולא לאחר שכבר התרחשה ניוון עצבי משמעותי.

פרופיל הסיכון המשמעותי, כולל שיעור תמותה של 2.5% ושיעור גבוה של סיבוכים חמורים, מדגיש ש-AHSCT נותרת טיפול אינטנסיבי הדורש בחירת מטופלים זהירה וניהול במרכזים מנוסים. סיבוכי עומס הנוזלים שנצפו ב-66% מהמטופלים מדגישים את הצורך במעקב ערני ואמצעי מניעה במהלך הטיפול.

מגבלות המחקר

למחקר זה מספר מגבלות חשובות המשפיעות על אופן פרשנות התוצאות. כניתוח רטרוספקטיבי ולא ניסוי אקראי מבוקר, העדות מדורגת כ-Class IV, הרמה הנמוכה ביותר של עדות לפי סטנדרטים של מחקר נוירולוגי. היעדר קבוצת ביקורת משמעותו שאיננו יכולים לייחס definitively תוצאות לטיפול ולא לשונות טבעית של המחלה.

משך המעקב החציוני הקצר יחסית של 21 חודשים (טווח 6-85 חודשים) מגביל את הבנתנו לגבי תוצאות ארוכות טווח מעבר ל-4 שנים. בנוסף, העיצוב חד-זרועי מונע השוואה ישירה עם טיפולים אחרים או עם מטופלים לא מטופלים, מה שמקשה על הערכת היתרונות היחסיים מול טיפולים חדשים יותר לשינוי מהלך המחלה בעלי יעילות גבוהה.

הבדלים בין מרכזים בפרוטוקולי הטיפול ובניהול החולים מציגים שונות שעלולה להשפיע על התוצאות. המינון הגבוה יותר של ציקלופוספמיד במרכז אחד נראה קשור לאשפוזים ממושכים יותר ולפרופילי סיבוכים שונים, מה שמרמז כי אופטימיזציה של הפרוטוקול נותרת תהליך מתמשך.

המלצות לחולים

על סמך מחקר זה, חולים השוקלים השתלת תאי גזע אוטולוגית לטרשת נפוצה צריכים:

1. לפנות לטיפול במרכזים מנוסים עם צוותים רב-מקצועיים הכוללים גם נוירולוגים וגם המטולוגים להשתלה
2. לשקול בקפידה את התזמון - התערבות מוקדמת יותר במהלך השלב ההפוגתי-התקפי נראית קשורה לתוצאות טובות יותר
3. לעבור הערכה מקיפה לפני הטיפול כולל הערכת גורמי סיכון כמו פוטנציאל לעומס נוזלים
4. לקבל ציפיות ריאליות לגבי היתרונות המשמעותיים וגם הסיכונים הניכרים, כולל שיעור התמותה של 2.5%
5. להשתתף במעקב ארוך טווח כדי לתרום להבנתנו את התוצאות המורחבות מעבר ל-4-5 שנים

חולים צריכים לדון בממצאים אלה עם ספקי שירותי הבריאות שלהם כדי לקבוע האם AHSCT (השתלת תאי גזע אוטולוגית) מהווה אפשרות טיפולית מתאימה בהתחשב במאפייני המחלה הספציפיים שלהם, היסטוריית הטיפול הקודמת וסבילות הסיכון האישית.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Active Multiple Sclerosis: A Real-world Case Series

מחברים: Richard S. Nicholas, PhD; Elijah E. Rhone, MD; Alice Mariottini, MD; Eli Silber, MD; Omar Malik, MD, PhD; Victoria Singh-Curry, MD; Ben Turner, MD; Antonio Scalfari, MD, PhD; Olga Ciccarelli, MD, PhD; Maria P. Sormani, PhD; Eduardo Olavarria, MD; Varun Mehra, MD, PhD; Ian Gabriel, MD; Majid A. Kazmi, MD; and Paolo Muraro, MD, PhD on behalf of the London Group on Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis

פרסום: Neurology 2021;97:e890-e901. doi:10.1212/WNL.0000000000012449

מאמר ידידותי זה לחולים מבוסס על מחקר עמיתים שפורסם ב-Neurology, כתב העת הרפואי של האקדמיה האמריקאית לנוירולוגיה.