מחקר זה בחן האם תרופה בשם רפמיצין יכולה לשפר את הצלחת ההפריה החוץ-גופית (IVF) בנשים עם אנדומטריוזיס על ידי הפחתת סמני הזדקנות תאית ולחץ חמצוני בשחלות. החוקרים השוו 168 מטופלות שעברו שני מחזורי IVF, כאשר 80 מהן קיבלו רפמיצין למשך 3 חודשים לפני המחזור השני. התוצאות הראו שבקבוצת הרפמיצין היו 46.2% שיעורי הריון קליני לעומת 30.7% במטופלות שלא טופלו, 38.8% שיעורי השרשה לעומת 25.4%, ושיעורי לידה חייה גבוהים משמעותית ללא מומים עובריים. למרות התוצאות המבטיחות, החוקרים מדגישים שיש לאשר ממצאים אלה במחקרים אקראיים גדולים יותר לפני הפיכתם לטיפול סטנדרטי.

האם רפמיצין יכול לשפר את הצלחת IVF בנשים עם אנדומטריוזיס?

תוכן עניינים

• רקע/מבוא
• שיטות המחקר
• ממצאים עיקריים
• השלכות קליניות
• מגבלות
• המלצות
• מידע מקור

רקע/מבוא

אנדומטריוזיס פוגע בכ-15% מהנשים בגיל הפוריות ואחראי למחצית ממקרי האי-פוריות הדורשים הפריה חוץ-גופית. מצב זה לרוב מוביל לשיעורי הריון נמוכים יותר וסיכון גבוה יותר להפלות במהלך טיפול IVF. החוקרים מאמינים שאיכות ביצית ירודה בחולות אנדומטריוזיס עשויה להיות קשורה ללחץ חמצוני - חוסר איזון שבו מולקולות חמצן ראקטיביות מזיקות גוברות על ההגנות הטבעיות של הגוף בסביבה האגנית.

כאשר לחץ חמצוני פוגע בתאים השחלתיים, הוא יכול לעורר סנסנס תאי - מצב שבו תאים מפסיקים להתחלק אך נשארים פעילים מטבולית. מחקרים אחרונים מצביעים על כך שתהליך הזדקנות תאי זה ממלא תפקיד מפתח באי-פוריות הקשורה לאנדומטריוזיס. רפמיצין, תרופה שאושרה על ידי ה-FDA ובדרך כלל משמשת למצבים אחרים, מעכבת מסלול תאי בשם mTOR הקשור לתהליכי הזדקנות. מחקרים בבעלי חיים הציעו שרפמיצין עשוי לשפר תוצאות רבייה על ידי הפחתת לחץ חמצוני והזדקנות תאית באנדומטריוזיס.

מחקר זה בחן ספציפית האם טיפול קצר טווח ברפמיצין לפני IVF יכול: 1) להפחית סמני לחץ חמצוני בנוזל הזקיקי (הנוזל המקיף ביציות מתפתחות); 2) להפחית סמני הזדקנות תאית; ו-3) לשפר שיעורי הצלחת IVF עבור חולות אנדומטריוזיס שחוו כישלונות קודמים במחזורי IVF.

שיטות המחקר

החוקרים ביצעו ניתוח רטרוספקטיבי של 168 נשים עם אנדומטריוזיס בבית החולים Dongguan Donghua בסין בין פברואר 2021 לאוגוסט 2022. כל המשתתפות עברו שני מחזורי IVF רצופים וענו על קריטריונים מחמירים:

• גיל מתחת ל-40 שנים
• אבחנה של ציסטות שחלתיות אנדומטריאליות מתחת ל-4 ס"מ
• חוו כישלון IVF אחד קודם (ללא לידה חייה)
• רזרבה שחלתית תקינה (AMH >1.1 ng/ml, >6 זקיקים אנטרליים)
• ללא אנומליות רחמיות אחרות או מצבי בריאות

המטופלות חולקו לשתי קבוצות:

• קבוצת הטיפול (80 נשים): קיבלו 2 מ"ג רפמיצין פומי יומי למשך 3 חודשים לפני מחזור ה-IVF השני
• קבוצת הביקורת (88 נשים): לא קיבלו תרופה בין המחזורים

החוקרים השוו תוצאות בין המחזורים השניים של הקבוצות והשוו גם בין תוצאות המחזור הראשון והשני של כל מטופלת. הם מדדו סמנים ביולוגיים מרכזיים בנוזל הזקיקי שנאסף during שאיבת הביציות מ-60 מטופלות (28 בקבוצת הטיפול, 32 בקבוצת הביקורת):

1. סמני לחץ חמצוני: 8-OHdG ו-MDA (המצביעים על נזק)
2. סמנים נוגדי חמצון: SOD ו-GSH-Px (המצביעים על הגנה)
3. סמני הזדקנות תאית: חלבונים p16 ו-p21 (המצביעים על סנסנס)

פרוטוקולי IVF היו סטנדרטיים עבור כל המשתתפות עם דיכוי יותרת המוח ארוך טווח ומינון הורמונלי מותאם אישית. תוצאות ההריון עוקבו עד הלידה, עם הצלחה שנמדדה על ידי:

• תגובה שחלתית (ביציות שנשאבו, ימי גירוי)
• שיעורי הפריה
• שיעורי השרשה (דופק עוברי נראה לכל עובר שהוחזר)
• שיעורי הריון קליני (אושרו באולטרסאונד)
• שיעורי לידה חייה

ניתוח סטטיסטי השתמש במבחני t ומבחני chi-squared עם תוכנת SPSS, עם התייחסות לתוצאות משמעותיות אם p<0.05.

ממצאים עיקריים

המחקר הניב תוצאות משמעותיות במספר תחומים:

סמני לחץ חמצוני

בנוזל הזקיקי ממחזור ה-IVF השני:

• קבוצת הרפמיצין הראתה 32% פחות 8-OHdG (סמן נזק) לעומת קבוצת הביקורת (p<0.01)
• 29% פחות MDA (סמן נזק) לעומת הביקורת (p<0.01)
• 41% יותר SOD (נוגד חמצון) לעומת הביקורת (p<0.001)
• 37% יותר GSH-Px (נוגד חמצון) לעומת הביקורת (p<0.001)

בהשוואה בין המחזורים של אותן מטופלות:

• משתמשות ברפמיצין הראו שיפורים משמעותיים בכל סמני הלחץ החמצוני בין המחזורים (p<0.01)
• מטופלות ביקורת לא הראו שינויים משמעותיים בין המחזורים

סמני הזדקנות תאית

בנוזל הזקיקי ממחזור ה-IVF השני:

• לקבוצת הרפמיצין היה 35% פחות p16 (סמן סנסנס) לעומת הביקורת (p<0.001)
• 38% פחות p21 (סמן סנסנס) לעומת הביקורת (p<0.001)

בתוך קבוצת הרפמיצין, סמנים אלה ירדו משמעותית בין המחזור הראשון והשני (p<0.001), בעוד שלא חלו שינויים במטופלות הביקורת.

תוצאות מחזורי IVF

השוואה בין המחזורים השניים של הקבוצות:

תוצאות ההריון

למחזורי ה-IVF השניים:

• שיעור הלידה החייה היה גבוה משמעותית בקבוצת הרפמיצין (p=0.003)
• לא אירעו הפלות מוקדמות בהריונות רפמיצין לעומת 22.2% בקבוצת הביקורת
• 36 תינוקות נולדו בקבוצת הרפמיצין (34 יחידים + 2 תאומים) לעומת 19 בקבוצת הביקורת
• לא נצפו אנומליות מבניות בתינוקות מאף קבוצה

השלכות קליניות

עבור נשים עם אנדומטריוזיס העוברות IVF, ממצאים אלה מצביעים על:

• טיפול קצר טווח ברפמיצין עשוי לשפר את איכות הביצית על ידי הפחתת נזק חמצוני והזדקנות תאית בסביבה השחלתית
• מטופלות עשויות להזדקק לפחות תרופות גירוי (2461 IU לעומת 3119 IU) ומחזורי טיפול קצרים יותר (10.3 לעומת 13 ימים)
• עליות משמעותיות קלינית בשיעורי ההריון אפשריות - העלייה המוחלטת של 15.5% בשיעורי ההריון הקליני עשויה לתרגם להריון נוסף אחד לכל 6-7 מטופלות שמטופלות
• השיפור המשמעותי בשיעורי הלידה החייה מצביע על פוטנציאל לתוצאות מוצלחות יותר לאחר כישלונות IVF קודמים

השינויים הביולוגיים שנצפו - הפחתת סמני לחץ חמצוני (8-OHdG, MDA) וסמני הזדקנות תאית (p16, p21) alongside alongside עלייה בפעילות נוגדת חמצון (SOD, GSH-Px) - מספקים הסבר סביר לכך שרפמיצין עשוי לשפר את איכות הביצית בחולות אנדומטריוזיס.

מגבלות

למרות הממצאים המבטיחים, למחקר זה היו מגבלות חשובות:

• לא אקראי: המטופלות בחרו האם לקבל רפמיצין, מה שיצר פוטנציאל להטיית בחירה
• גיוון מוגבל: כל המשתתפות היו נשים סיניות בבית חולים אחד
• ניתוח נוזל זקיקי: היה זמין רק עבור 35.7% מהמשתתפות (60/168)
• מעקב קצר: השפעות ארוכות טווח של רפמיצין על ילדים אינן מתועדות
• ללא וריאציות מינון: כל המטופלות המטופלות קיבלו את אותו מינון יומי של 2 מ"ג
• אוכלוסייה ספציפית: הדירה נשים מעל גיל 40, אלה עם רזרבה שחלתית נמוכה, או בעיות רבייה אחרות

החשוב ביותר, מחקר זה מראה קשר אך לא יכול להוכיח סיבתיות בין רפמיצין לשיפור התוצאות. תקופת הטיפול המקדים של 3 חודשים חפפה לשונות טבעית בין מחזורים שלא נשלטה עבור מטופלות הביקורת.

המלצות

על בסיס ממצאים אלה, מטופלות עם אנדומטריוזיס השוקלות IVF צריכות:

1. לדון בבדיקת סביבה שחלתית: שאלי את האנדוקרינולוג/ית הרביית/ית שלך לגבי בדיקת סמני לחץ חמצוני או סנסנס אם חווית כישלונות IVF קודמים
2. לשקול מחקר רפמיצין: אם חווית מחזורי IVF לא מוצלחים עם אנדומטריוזיס, שאלי על ניסויים קליניים הבוחנים טיפול מקדים ברפמיצין
3. לבקש פרוטוקולים מותאמים אישית: שאלי האם פרוטוקולי גירוי שחלתי יכולים להיות מותאמים based on רמות הלחץ החמצוני שלך
4. לעקוב אחר עדויות מתפתחות: עקבי אחר עדכונים מניסויים אקראיים גדולים יותר לפני פנייה לטיפול רפמיצין off-label
5. לטפל בגורמי אורח חיים: למרות שלא נבדק כאן, הפחתת לחץ חמצוני כללי through through תזונה, הפסקת עישון, וניהול לחץ עשויים להיות מועילים

החוקרים ממליצים specifically that מטופלות לא יבקשו טיפול רפמיצין מחוץ לניסויים קליניים עד שמחקרים אקראיים פרוספקטיביים יאשרו ממצאים אלה.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: A cohort study on IVF outcomes in infertile endometriosis patients: the effects of rapamycin treatment
מחברים: Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
מוסדות: Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Dongguan Donghua Hospital, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
פרסום: Reproductive Biomedicine Online, Volume 48, Issue 1, 2024
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

מאמר ידידותי זה למטופל/ת מבוסס על מחקר peer-reviewed ושומר על כל נקודות הנתונים המקוריות, הממצאים הסטטיסטיים, והתוצאות הקליניות מפרסום המקור.