הבנת לוקמיה לימפובלסטית חריפה בסיכון גבוה וטיפול ממוקד ב-JAK/STAT

קפיצה לפרק

• קשר בין לוקמיה לתסמונת דאון
• מוצא העוברי של לוקמיה בילדים
• גילוי מוטציות JAK/STAT בלוקמיה
• זיהוי תת-סוג לוקמיה בסיכון גבוה
• ניסויים קליניים בטיפול ממוקד
• חשיבות ההשתתפות בניסויים קליניים
• עתיד הטיפול בלוקמיה

קשר בין לוקמיה לתסמונת דאון

ילדים עם תסמונת דאון נמצאים בסיכון מוגבר משמעותית לפתח לוקמיה, במיוחד לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL). ד"ר שי ישראלי, MD, מסביר כי נטייה זו קשורה לנוכחות כרומוזום 21 נוסף. החומר הגנטי הנוסף הזה משנה באופן יסודי את התפתחות הדם התקינה במהלך השלב העוברי. השיבוש בתהליכי ההתפתחות התקינים יוצר סביבה ביולוגית הרגישה יותר להתחלת לוקמיה.

מוצא העוברי של לוקמיה בילדים

תובנה קריטית מחקר לוקמיה בתסמונת דאון היא כי סרטן ילדים מתחיל פעמים רבות בעובר. ד"ר שי ישראלי, MD, מתאר את הלוקמיה כ"תאונה התפתחותית" המתרחשת במהלך ההתפתחות העוברית. הבנה זו משנה את הפרספקטיבה על מוצא הלוקמיה, ומדגישה אותה כבעיה של התפתחות לא תקינה ולא רק ככשל תאי אקראי מאוחר יותר בחיים. המחקר מדגיש כי עבור רבים מהילדים, היסודות הגנטיים של הלוקמיה שלהם קיימים כבר בלידה.

גילוי מוטציות JAK/STAT בלוקמיה

המחקר בהנחיית ד"ר שי ישראלי, MD, זיהה מוטציה גנטית ספציפית המשפיעה על מסלול האיתות JAK/STAT כמניע מרכזי של לוקמיה בילדים עם תסמונת דאון. מוטציה זו פועלת כמו דלק מוגזם למנוע של מכונית, וגורמת לתאים להתרבות ולצמוח ללא שליטה. באופן מדהים, אותה מוטציה נמצאה לאחר מכן ב-5-15% מהילדים והמבוגרים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה שאין להם תסמונת דאון. גילוי זה חשף מנגנון ביולוגי משותף across אוכלוסיות חולים שונות.

זיהוי תת-סוג לוקמיה בסיכון גבוה

מוטציית ה-JAK/STAT מגדירה צורה אגרסיבית במיוחד של לוקמיה לימפובלסטית חריפה. ד"ר שי ישראלי, MD, מציין שתת-סוג זה מייצג לוקמיה בסיכון גבוה הקשה יותר לטיפול באמצעות פרוטוקולי כימותרפיה קונבנציונליים. בילדים עם תסמונת דאון, מוטציה זו מופיעה ב-60-70% ממקרי ה-ALL. עבור חולים ללא תסמונת דאון, השכיחות נמוכה יותר (5-15%) אך משמעותית באותה מידה מבחינת הטיפול. סיווג זה מסייע לאונקולוגים לזהות חולים שעשויים להזדקק לגישות טיפול אינטנסיביות או ממוקדות יותר.

ניסויים קליניים בטיפול ממוקד

זיהוי מסלול JAK/STAT כמניע סרטן הוביל לפיתוח מעכבים ממוקדים. ד"ר שי ישראלי, MD, מדווח כי ניסויים קליניים מתנהלים כעת through קבוצת האונקולוגיה לילדים (Children's Oncology Group) בארצות הברית, עם מעל 200 מוסדות ברחבי העולם. ניסויים אלה בודקים תרופות ספציפיות designed לחסום את האיתות הלא תקין הנגרם ממוטציית ה-JAK/STAT. זה מייצג גישה של רפואה מותאמת אישית לטיפול בלוקמיה, where therapy is tailored to the specific genetic abnormalities of each patient's cancer.

חשיבות ההשתתפות בניסויים קליניים

ד"ר שי ישראלי, MD, מדגיש את החשיבות הקריטית של השתתפות בניסויים קליניים לקידום הטיפול בלוקמיה. הוא מציין כי בעוד שהטיפולים הנוכחיים מרפאים את רוב חולי הלוקמיה, המטרה היא לרפא את כל החולים—מה שדורש התמקדות בתת-סוגים אלה בסיכון גבוה. ד"ר שי ישראלי, MD, מכיר באי-הוודאות של טיפולים חדשים, ומשווה תאי סרטן לגנבים חכמים שמוצאים דרכים חדשות להתחמק מטיפול. עם זאת, הוא נותר מעודד מתוך התרגום המהיר של תגליות מחקר בסיסי לניסויים קליניים בתוך תשע שנים בלבד.

עתיד הטיפול בלוקמיה

עבודתו של ד"ר שי ישראלי, MD, ועמיתיו מייצגת את העתיד המבטיח של האונקולוגיה—where discoveries in specific patient populations yield insights that benefit broader groups of cancer patients. הניסויים הקליניים המתמשכים למעכבי JAK/STAT may establish a new standard of care for this high-risk leukemia subtype. מסלול מחקר זה מדגים כיצד מחקר של מצבים נדירים יכול לחשוף עקרונות ביולוגיים אוניברסליים המובילים לטיפולי סרטן ממוקדים ויעילים יותר עבור כל החולים.

תמלול מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: אתה חוקר לוקמיה בילדים עם תסמונת דאון. מה ההשלכות של המחקר שלך עבור ילדים עם לוקמיה שאין להם תסמונת דאון?

ד"ר שי ישראלי, MD: כדאי לדבר על שני היבטים של לוקמיה. ישנם שני ממצאים מרכזיים מהסיפור של לוקמיה בתסמונת דאון.

ממצא מרכזי מספר אחד הרלוונטי באופן כללי ללוקמיה בילדים הוא זה: כרומוזום 21 נוסף משפיע על התפתחות דם תקינה במהלך השלב העוברי, בעובר. התפתחות דם תקינה הופכת ללא תקינה. זה predisposes את הילדים עם תסמונת דאון ללוקמיה.

למה זה חשוב? כי אנחנו יודעים היום שסרטן ילדים באופן כללי, ולוקמיה בילדים בפרט, כבר מתחיל בעובר. לוקמיה כבר קיימת בעובר המתפתח.

אנחנו יודעים היום שלוקמיה בילדים היא למעשה תאונה. זו תאונה התפתחותית. זו תאונה בהתפתחות תקינה. זה חוסר מזל.

בתסמונת דאון, כרומוזום 21 הנוסף הזה משפיע על ההתפתחות התקינה של תאי הדם. אנחנו חושבים, ויש לנו בסיס רב לומר זאת, שכרומוזום 21 נוסף משפיע על התפתחות הלוקמיה. זהו ממצא חשוב אחד.

הממצא החשוב השני הוא זה:我们发现 לתסמונת דאון יש סוג ספציפי של מוטציה גנטית במולקולת איתות ספציפית. אני אסביר זאת במונחים פשוטים יותר.

זו מוטציה שנותנת הרבה דלק למנועים של התא. תאים מתרבים וצומחים.我们发现 that this abnormality is not unique to leukemia in Down syndrome.

זה נמצא also in about 5 to 10% of children and adults with leukemia. These are patients who do not have Down syndrome.

למה זה חשוב? Because there is a cancer medication that blocks this signaling. Now there is a clinical trial in over 200 institutions around the world.

In the Children Oncology Group in the United States, there is an experiment happening. There is a clinical trial with a cancer medication against this type of leukemia.

Many people call such leukemias Philadelphia-like leukemias in children and adults without Down syndrome. Paradoxically, children with Down syndrome are not allowed to participate in these clinical trials, because clinical trials usually exclude children with Down syndrome.

But a very general discovery of a very bad subtype of leukemia resulted from our research. It was our research of leukemia and Down syndrome. We are now trying to cure this leukemia with targeted cancer therapy.

By "we", I mean the whole leukemia treatment community. We have found the driving force of leukemia in about 60 to 70% of the leukemias in Down syndrome. This cancer mutation is the fuel that drives the cancer engine.

Sometimes you think that the leukemic cells are like a car. The driver, or this gasoline, is activation of a signaling pathway. In professional words, we call it JAK/STAT pathway.

We published on importance of JAK/STAT for leukemia in Down syndrome. Then other groups found JAK/STAT mutation also in children and adults with leukemia who do not have Down syndrome. We also found this mutation.

In Down syndrome, 60 or 70% of all cases of acute lymphoblastic leukemia have this mutation. ALL is acute lymphoblastic leukemia.

There are children, adults, and adolescents without Down syndrome who have acute lymphoblastic leukemia. They have JAK/STAT mutation frequency between 5 to 15%. But it's the same leukemia, and it's a very bad type of leukemia.

I said before that we are now in a very good era in treatment of leukemia, because we cure most of the leukemia patients. We want to cure all of the patients with acute lymphoblastic leukemia.

Therefore, we have to focus on high-risk leukemia. The subtype of these leukemias that we identified in Down syndrome is a high-risk leukemia subtype.

Therefore, there are efforts to develop specific inhibitors of this cancer-causing pathway. One of these inhibitors is currently in a clinical trial in the United States in the Children Oncology Group.

I think that they have more than a 100 or 200 different hospitals participating in this clinical trial. It's very important at this stage.

A child might have an acute lymphoblastic leukemia. Then this patient must be involved in a clinical trial, because we really don't know if this treatment will work.

We find often that cancer cells are very tricky. I compare it always to policemen and thieves. You close the door, and they enter through the window.

We don't know if a new cancer therapy against leukemia will help. But I am very encouraged.

We made our discoveries in 2008. About 9 years later, there have been already clinical trials with inhibitors to this acute lymphoblastic leukemia treatment. It's very emotionally exciting!