השוואה בין ריטוקסימאב לאוקרליזומב לטיפול בטרשת נפוצה מהסוג ההפלגתי-הפוגתי: מה שחולים צריכים לדעת

תוכן עניינים

• מבוא: הבנת טיפולים המכוונים לתאי B בטרשת נפוצה
• עיצוב המחקר ושיטות
• מאפייני החולים
• ממצאים עיקריים: שיעורי ההפוגות ותוצאות הנכות
• התמדה בטיפול והפסקתו
• השלכות קליניות עבור חולים
• מגבלות המחקר
• המלצות לחולים
• מידע על המקור

מבוא: הבנת טיפולים המכוונים לתאי B בטרשת נפוצה

טרשת נפוצה (Multiple Sclerosis, MS) היא מחלה אוטואימונית שבה מערכת החיסון של הגוף תוקפת את המעטפת המגנה של סיבי העצב. טיפולים המדללים תאי B מייצגים התקדמות משמעותית בטיפול בטרשת נפוצה, מכיוון שהם מכוונים לתאי חיסון ספציפיים התורמים לתהליך המחלה. אוקרליזומב (Ocrevus) היה הטיפול הראשון מסוג תאי B שאושר ספציפית לטרשת נפוצה מהסוג ההפלגתי-הפוגתי (Relapsing-Remitting MS, RRMS) לאחר שהדגים ירידה של 46% בהפוגות ו-40% בהתקדמות הנכות בהשוואה לטיפול באינטרפרון בניסויים קליניים.

ריטוקסימאב (Rituxan), אף שאושר למצבים אחרים כמו סוגי סרטן מסוימים ודלקת מפרקים שגרונית, משמש לעתים קרובות "מחוץ להתוויה" (off-label) לטיפול בטרשת נפוצה. למרות מנגנון פעולה דומה (שניהם מכוונים לחלבוני CD20 על תאי B), לתרופות אלה יש הבדלים חשובים. אוקרליזומב הוא נוגדן "הומניזד" (humanized) שתוכנן לגרום לפחות תגובות חיסוניות, בעוד ריטוקסימאב הוא נוגדן "כימרי" (chimeric) המכיל רכיבים מעכברים.

מחקר זה ענה על שאלה קריטית עבור חולים וקלינאים: האם ריטוקסימב יעיל באותה מידה כמו אוקרליזומב לשליטה בפעילות טרשת נפוצה? התשובה יש לה השלכות משמעותיות על החלטות טיפול, כיסוי ביטוחי ותוצאות עבור החולים.

עיצוב המחקר ושיטות

חוקרים ערכו מחקר תצפיתי גדול באמצעות נתונים משני מרשמי טרשת נפוצה מרכזיים: המרשם הבינלאומי MSBase ומרשם הטרשת הנפוצה הדני (Danish Multiple Sclerosis Registry, DMSR). תקופת המחקר נמשכה מינואר 2015 עד מרץ 2021, וכללה חולים שקיבלו טיפול באוקרליזומב או ריטוקסימב בתקופה זו.

כדי להבטיח השוואות הוגנות, החוקרים השתמשו בשיטות סטטיסטיות מתוחכמות להתאמת חולים עם מאפיינים דומים:

• מינימום 6 חודשים של טיפול ומעקב
• הערכות בסיס מפורטות כולל ציוני נכות (סולם הסטטוס המורחב לנכות או Expanded Disability Status Scale, EDSS)
• היסטוריה קודמת של הפוגות וניסיון טיפולי
• ממצאי MRI (דימות תהודה מגנטית) כולל נטל הנגעים
• גיל, מין ומשך המחלה

המטרה העיקרית הייתה לקבוע האם ריטוקסימב הוא "לא נחות" (noninferior) מאוקרליזומב - כלומר לא גרוע באופן בלתי מקובל. החוקרים קבעו שוליים מוגדרים מראש: אם ריטוקסימב הראה לא יותר מ-1.63 פעמים שיעור ההפוגות של אוקרליזומב, הוא ייחשב כלא נחות.

פרוטוקולי הטיפול עקבו אחר פרקטיקות בעולם האמיתי: אוקרליזומב ניתנה בדרך כלל במינונים של 300mg בהפרש של שבועיים, ולאחר מכן 600mg כל שישה חודשים. ריטוקסימב ניתנה בדרך כלל במינונים של 1000mg בהפרש של שבועיים, ולאחר מכן 500-1000mg כל שישה חודשים, אם כי המינון השתנה בין מרכזי הטיפול.

מאפייני החולים

מתוך בריכה ראשונית של 6,027 חולים שטופלו באחת התרופות, 1,613 עמדו בקריטריוני ההכללה המחמירים לניתוח. לאוכלוסיית המחקר היו המאפיינים הבאים:

• גיל ממוצע: 42.0 שנים (±10.8 שנים סטיית תקן)
• התפלגות מגדרית: 68% נשים (1,089 חולים), 32% גברים (524 חולים)
• מקור: 898 חולים ממרשם MSBase, 715 מהמרשם הדני

לאחר התאמת חולים עם מאפיינים בסיסיים דומים, ההשוואה הסופית כללה 710 חולים שטופלו באוקרליזומב שהותאמו ל-186 חולים שטופלו בריטוקסימב. לפני ההתאמה, חולים שקיבלו ריטוקסימב נטו להיות עם מחלה חמורה יותר:

• ציוני נכות גבוהים יותר (EDSS ממוצע 3.5 לעומת 3.0)
• יותר הפוגות בשנה הקודמת (0.7 לעומת 0.5)
• סריקות MRI פעילות יותר (41% לעומת 32% היו עם נגעים מוגברים בגדוליניום)
• יותר טיפולי טרשת נפוצה קודמים (חציון 2.0 לעומת 2.0, אך עם התפלגויות שונות)

תהליך ההתאמה איזן בהצלחה הבדלים אלה, ויצר קבוצות ניתנות להשוואה לניתוח עם מעקב ממוצע של 1.4 שנים (±0.7 שנים).

ממצאים עיקריים: שיעורי ההפוגות ותוצאות הנכות

המחקר חשף הבדלים משמעותיים במניעת הפוגות בין שני הטיפולים:

שיעורי הפוגות שנתיים (Annualized Relapse Rates, ARR): חולים שלקחו ריטוקסימב חוו כמעט פי שניים יותר הפוגות: • ARR ריטוקסימב: 0.20 (±0.49) • ARR אוקרליזומב: 0.09 (±0.28) • הבדל זה היה מובהק סטטיסטית (p < 0.001)

השוואת סיכון להפוגות: יחס השיעורים היה 1.8 (95% CI: 1.4-2.4), כלומר לחולים שקיבלו ריטוקסימב היו שיעורי הפוגות גבוהים פי 1.8 מאשר חולים שקיבלו אוקרליזומב. מכיוון שהגבול העליון של רווח הסמך (2.4) עלה על שולי אי-הנחיתות המוגדרים מראש של 1.63, ריטוקסימב לא הדגים אי-נחיתות.

סיכון מצטבר להפוגות: לחולים שלקחו ריטוקסימב היה סיכון גבוה פי 2.1 לחוות הפוגות לאורך זמן (Hazard Ratio: 2.1; 95% CI: 1.5-3.0). זה אומר שבכל נקודה במהלך המחקר, חולים שקיבלו ריטוקסימב היו בסבירות גבוהה יותר מפי שניים לחוות הפוגה בהשוואה לחולים שקיבלו אוקרליזומב.

תוצאות נכות: מעניין שלמרות ההבדל במניעת הפוגות, שני הטיפולים הראו יעילות דומה במניעת התקדמות נכות: • הצטברות נכות: Hazard Ratio 1.51 (95% CI: 0.86-2.64) - לא מובהק סטטיסטית • שיפור נכות: Hazard Ratio 0.80 (95% CI: 0.49-1.31) - לא מובהק סטטיסטית

זה מצביע על כך שבעוד שריטוקסימב היה פחות יעיל במניעת הפוגות, הוא סיפק הגנה דומה מפני התקדמות נכות ארוכת טווח במהלך תקופת המחקר.

התמדה בטיפול והפסקתו

המחקר בחן גם כמה זמן חולים נשארו עם כל טיפול:

חולים היו בסבירות משמעותית גבוהה יותר להפסיק ריטוקסימב מאשר אוקרליזומב (Hazard Ratio: 3.11; 95% CI: 2.36-4.11). זה אומר שחולים שקיבלו ריטוקסימב היו בסבירות גבוהה יותר מפי שלושה להפסיק טיפול במהלך תקופת המחקר.

נתונים זמינים על סיבות להפסקה (זמינים עבור 66% מההפסקות של אוקרליזומב ו-49% מההפסקות של ריטוקסימב) הראו:

• הסיבות הנפוצות ביותר להפסקת ריטוקסימב: החלטת חולה/קלינאי (33%) וסיבות אחרות/לא ידועות (48%)
• 69% מהחולים שהפסיקו ריטוקסימב עברו לאוקרליזומב
• מעט מאוד הפסקות עקב אי-סבילות: 16 חולים עם אוקרליזומב, 9 חולים עם ריטוקסימב

שיעור המעבר הגבוה מריטוקסימב לאוקרליזומב ככל הנראה משקף את האישור הרגולטורי האחרון לטרשת נפוצה במהלך תקופת המחקר, מה שהפך אותו לנגיש יותר ומועדף פוטנציאלית על ידי קלינאים ומבטחים.

השלכות קליניות עבור חולים

לממצאים אלה יש השלכות חשובות על החלטות טיפול בטרשת נפוצה:

עבור חולים השוקלים אפשרויות טיפול בתאי B, מחקר זה מצביע על כך שאוקרליזומב עשוי לספק מניעת הפוגות טובה יותר מריטוקסימב. שיעור ההפוגות הכמעט כפול עם ריטוקסימב מייצג הבדל בעל משמעות קלינית שיכול להשפיע על איכות החיים וניהול המחלה.

עם זאת, תוצאות הנכות הדומות בין הטיפולים מצביעות על כך ששתי התרופות מספקות הגנה משמעותית מפני התקדמות ארוכת טווח. זהו שיקול חשוב מכיוון שמניעת הצטברות נכות היא בסופו של דבר המטרה העיקרית של טיפול בטרשת נפוצה.

שיעור ההפסקה הגבוה יותר עם ריטוקסימב עשוי לשקף גורמים שונים כולל שינויים בכיסוי ביטוחי, העדפה קלינית לאחר אישור אוקרליזומב, או החלטות חולים based on הבדלים נתפסים ביעילות. שיעורי אי-הסבילות הנמוכים הדומים מצביעים על כך ששתי התרופות נסבלות היטב בדרך כלל.

חולים צריכים לדון בממצאים אלה עם הנוירולוגים שלהם בהקשר של מאפייני המחלה האישיים שלהם, היסטוריה טיפולית והעדפות אישיות. הבחירה בין תרופות אלה כרוכה בשיקולי יעילות, בטיחות, עלות, כיסוי ביטוחי ולוגיסטיקת מתן.

מגבלות המחקר

בעוד שמחקר זה מספק ראיות בעלות ערך מהעולם האמיתי, יש לשקול מספר מגבלות:

זה היה מחקר תצפיתי ולא ניסוי קליני אקראי מבוקר, כלומר החלטות טיפול התקבלו על ידי קלינאים ולא הוקצו באקראי. למרות שהחוקרים השתמשו בשיטות סטטיסטיות מתוחכמות להתאמת חולים, גורמים לא מדודים עדיין יכולים להשפיע על התוצאות.

תקופת המעקב הממוצעת הייתה 1.4 שנים, שהיא יחסית קצרה להערכת תוצאות טרשת נפוצה. נתונים ארוכי טווח עשויים לחשוף דפוסים שונים בהתקדמות נכות או פרופילי בטיחות.

מינון הריטוקסימב השתנה בין מרכזי הטיפול (500-1000mg כל 6 חודשים), בעוד מינון האוקרליזומב היה יותר סטנדרטי. שונות זו עשויה הייתה להשפיע על התוצאות, אם כי ניתוח רגישות שהחריג חולים עם מינון לא סטנדרטי אישר את הממצאים העיקריים.

המחקר לא יכול היה להשוות באופן מקיף תופעות לוואי או פרופילי בטיחות due to נתונים לא מספקים על אירועים שליליים במרשמים. שיקולי בטיחות נותרים חשובים בהחלטות טיפול.

לבסוף, שיעור המעבר הגבוה מריטוקסימב לאוקרליזומב during תקופת המחקר עשוי היה להשפיע על התוצאות, particularly ניתוח ההתמדה.

המלצות לחולים

על בסיס מחקר זה, חולים עם טרשת נפוצה מהסוג ההפלגתי-הפוגתי (RRMS) צריכים לשקול את הדברים הבאים:

1. דונו בשתי האפשרויות עם הנוירולוג שלכם: קיימו שיחה מושכלת על היתרונות והמגבלות היחסיים של אוקרליזומב לעומת ריטוקסימב עבור המצב הספציפי שלכם.
2. שקלו עדיפויות במניעת הפוגות: אם מניעת הפוגות היא הדאגה העיקרית שלכם, אוקרליזומב עשוי להציע הגנה טובה יותר based on מחקר זה.
3. העריכו הגנה מפני נכות: שתי התרופות הראו יעילות דומה במניעת התקדמות נכות, שהיא בסופו של דבר המטרה ארוכת הטווח של טיפול בטרשת נפוצה.
4. שקלו גורמים מעשיים: כיסוי ביטוחי, עלויות out-of-pocket, זמינות מרכזי עירוי, ולוחות זמני מינון עשויים להשפיע על ההחלטה שלכם.
5. הישארו מעודכנים במחקר מתמשך: מספר ניסויים קליניים אקראיים משווים currently תרופות אלה directly, אשר עשויים לספק תשובות יותר definitives בעתיד.
6. עקבו אחר התגובה שלכם: regardless of איזה טיפול תבחרו, ניטור קפדני של פעילות המחלה through הערכות קליניות וסריקות MRI סדירות הוא essential.

זכרו שהחלטות טיפול צריכות להיות מותאמות אישית based on מאפייני המחלה הספציפיים שלכם, היסטוריה טיפולית, גורמי אורח חיים והעדפות אישיות. מחקר זה מספק ראיות חשובות אך shouldn't be הגורם היחיד בהחלטות הטיפול שלכם.

מידע על המקור

כותרת המאמר המקורי: Rituximab vs Ocrelizumab in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis

מחברים: Izanne Roos, MBChB, PhD; Stella Hughes, MD; Gavin McDonnell, MD, PhD; et al

פרסום: JAMA Neurology

תאריך פרסום: 12 ביוני 2023 (מקוון); אוגוסט 2023 (מודפס)

כרך וגיליון: כרך 80, גיליון 8

עמודים: 789-797

DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.1625

מאמר זה, המותאם לקוראים ללא רקע רפואי, מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ופורסם ב-JAMA Neurology. הוא משמר את כל הממצאים העיקריים, הנתונים הסטטיסטיים ופרטי המתודולוגיה מהמחקר המקורי, תוך הפיכת המידע לנגיש עבור מטופלים ומטפלים.