הבנת ניסויים קליניים ב-COVID-19: רמדסיביר, אינטרפרון וטיפולים מתפתחים

קפיצה לפרק

• טיפולים מבטיחים ל-COVID-19
• נתונים קליניים על רמדסיביר
• עיתוי מתן טיפול אנטי-ויראלי
• עדויות לטיפול באינטרפרון
• טיפולים חסרי ביסוס מדעי
• כיווני טיפול עתידיים
• תמלול מלא

טיפולים מבטיחים ל-COVID-19

ד"ר סטיבן אוונס, MD, דן בטיפולים המבטיחים ביותר ל-COVID-19 הנחקרים כיום. הוא מציין כי בעוד שיותר מ-1500 ניסויים קליניים רשומים, מעטים דיווחו על תוצאות חד-משמעיות. ד"ר סטיבן אוונס, MD, מסביר שתרופות אנטי-ויראליות הפועלות ישירות על נגיף SARS-CoV-2 מראות הבטחה מיוחדת. אלה כוללות טיפולים מבוססי רמדסיביר ואינטרפרון.

ד"ר סטיבן אוונס, MD, מדגיש שהטיפולים נחלקים לשתי קטגוריות עיקריות. חלק מהתרופות פועלות על הנגיף עצמו, בעוד אחרות מטפלות בתסמינים הנגרמים מהזיהום הוויראלי. הגישות המבטיחות ביותר כיום כוללות פעולה אנטי-ויראלית ישירה. עם זאת, עיתוי מתן מתאים נראה קריטי לאפקטיביות של טיפולים אלה.

נתונים קליניים על רמדסיביר

ד"ר סטיבן אוונס, MD, מספק ניתוח מפורט של תוצאות הניסויים הקליניים ברמדסיביר. הוא דן בניסויים שבוצעו בסין והופסקו מוקדם עקב אתגרי גיוס. הניסוי הסיני שפורסם ב-The Lancet היה בעל עוצמה סטטיסטית נמוכה מכדי לזהות הבדלים משמעותיים בתוצאות.

ניסוי גדול יותר במימון NIH השווה רמדסיביר לפלצבו במדינות רבות. ניסוי זה הראה הבדלים בזמן ההחלמה, אם כי ההבדלים בתמותה היו שוליים. נתונים מניסויים אלה הובילו את ה-FDA לתת אישור שימוש חירום לרמדסיביר. עם זאת, ד"ר סטיבן אוונס, MD, מציין שהחברה עצמה לא ביצעה ניסויים מבוקרי פלצבו, אלא השוותה בין פרוטוקולי טיפול של 5 ימים לעומת 10 ימים.

עיתוי מתן טיפול אנטי-ויראלי

ד"ר סטיבן אוונס, MD, מסביר מדוע העיתוי קריטי לטיפולים אנטי-ויראליים ב-COVID-19. הוא מציין שעומס נגיפי מגיע לשיא סביב הופעת התסמינים. תרופות אנטי-ויראליות כמו רמדסיביר חייבות להינתן מוקדם כדי למנוע שכפול נגיפי.

ד"ר סטיבן אוונס, MD, קובע שמתן טיפול מאוחר מדי עלול להיות לא אפקטיבי כי הנגיף כבר התרבה extensively. זה יוצר אתגרים מאחר שחולים פונים לטיפול בדרך כלל לאחר התפתחות תסמינים. ניתוחי תת-קבוצות מצביעים על תוצאות טובות יותר עם טיפול מוקדם, אם כי השוואות אלה אינן אקראיות. התרחיש האידיאלי יכלול טיפול באנשים לפני הופעת תסמינים, אך זה דורש אינדיקטורים אבחוניים מוקדמים.

עדויות לטיפול באינטרפרון

ד"ר סטיבן אוונס, MD, דן בעדויות התומכות בטיפול באינטרפרון ל-COVID-19. הוא מתייחס לניסוי בהונג קונג ששילב אינטרפרון בהזרקה עם שתי תרופות נגד HIV. מחקר זה השווה אינטרפרון בתוספת תרופות HIV לעומת תרופות HIV בלבד.

הניסוי הראה תועלת אמיתית בזמן ההחלמה, אם כי יתרונות בתמותה לא היו מובהקים סטטיסטית עקב גודל מדגם קטן. ד"ר אוונס מזכיר ניסוי בריטי החוקר אינטרפרון בטא בשאיפה המועבר ישירות לריאות. גישה זו יכולה לספק טיפול ממוקד יותר עם פחות תופעות לוואי מערכתיות. אינטרפרון מייצג אחת התרופות הממוחזרות הבודדות עם עדויות משכנעות מסוימות לטיפול ב-COVID-19.

טיפולים חסרי ביסוס מדעי

ד"ר סטיבן אוונס, MD, מבהיר אילו טיפולי COVID-19 חסרים כיום ביסוס מדעי. הוא קובע שהידרוקסיכלורוקין לא מראה תועלת מוכחת בניסויים אקראיים. באופן דומה, אזיתרומיצין והשילוב של תרופות אלה חסרים הוכחות ליעילות.

שתי התרופות נגד HIV שנבדקו במשטרים שונים גם לא הראו יעילות מוכחת נגד COVID-19. ד"ר סטיבן אוונס, MD, מדגיש שבעוד תרופות אלה יעילות למצבים שלשמם נועדו, הן לא הראו תועלת בזיהום קורונה. הוא מציין את החשיבות של הסתמכות על עדויות מניסויים אקראיים ולא על דיווחים אנקדוטליים בעת הערכת אפשרויות טיפול.

כיווני טיפול עתידיים

ד"ר סטיבן אוונס, MD, דן בכיוונים עתידיים אפשריים למחקר טיפול ב-COVID-19. הוא מציע שטיפולים שונים עשויים להיות בעלי ערך בשלבי מחלה שונים. טיפולים אנטי-ויראליים כנראה יעילים ביותר מוקדם במהלך הזיהום.

מאוחר יותר במחלה, גישות נוגדות קרישה עשויות לטפל בהפרעות קרישה הנגרמות מנזק נגיפי. עם זאת, ד"ר אוונס מדגיש שעדיין נדרשות עדויות מניסויים אקראיים עבור גישות אלה. הוא צופה שטיפולים אנטי-ויראליים נוספים מעבר לרמדסיביר ואינטרפרון עשויים לצוץ ככל שיותר תוצאות ניסויים יתפרסמו. הקהילה הרפואית ממשיכה לחפש טיפולים אפקטיביים המכוונים הן לנגיף והן לסיבוכיו.

תמלול מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: פרופסור אוונס, יש יותר מ-1500 ניסויים קליניים הקשורים ל-COVID-19 רשומים באתר clinicaltrials.gov. אילו ניסויים קליניים על טיפולי COVID-19 אתה מחשיב כמבטיחים ביותר היום?

ד"ר סטיבן אוונס, MD: הניסויים שדיווחו עד כה לא ממש נתנו, בשום מצב, תוצאות מלאות. היו מספר ניסויים של הטיפול רמדסיביר. שני הניסויים הראשונים הללו בוצעו בסין, ושניהם הסתיימו בהפסקה כי מספר החולים שהם יכלו לגייס שאושפזו עם תסמיני COVID-19 ירד כך שלא יכלו לגייס. המגפה התקדמה.

אחד מאותם ניסויים דיווח ופורסם ב-The Lancet. ניסוי גדול בהרבה במימון NIH, אך לא בוצע רק באמריקה - בוצע באירופה ובמקומות אחרים בעולם - גם השווה רמדסיביר לפלצבו. הוא עדיין לא, בוודאי בתאריך זה ככל שאני מודע (ה-20 במאי), דיווח על תוצאותיו מלבד בהודעה לעיתונות מה-NIH.

אבל הנתונים שסופקו ל-FDA איפשרו להם לתת לרמדסיביר אישור שימוש חירום. החברה המייצרת את התרופה לא ביצעה שום ניסויים מבוקרי פלצבו בעצמה, ככל שאני יכול לומר, ואין כאלה רשומים עם החברה כספונסר. אבל הם השוו שני משטרי טיפול שונים של חמישה ימים ועשרה ימי טיפול עם התרופה וביצעו מספרים די גדולים של אלה.

ניסויים אלה לא מראים לך האם רמדסיביר באמת עושה טוב יותר מכלום. זה רק מראה לך האם יש הבדל בין חמישה ימים לעשרה ימי טיפול. אתה יכול לספור את מספר האנשים שיש להם תופעות לוואי חמורות ולעשות השוואה היסטורית או השוואה בראש שלך כדי לומר האם זה נחשב בטוח.

הנתונים מאותם ניסוייםcombined with the data from the placebo-controlled trials obviously was enough for the FDA to grant emergency use authorization. They did not give it a license for marketing, saying that the evidence was sufficiently convincing to make the company allowed to sell it as being effective in COVID-19.

They found differences that were in the time to recovery. The differences in mortality between those treated and those untreated was only marginal. The Chinese trial was one that we would call underpowered—it did not recruit enough people to show whether there was a real difference either in time to recovery or in mortality.

The results were simply too uncertain. It's not right to say that the trial in China and the trial from NIH were contradictory in the fact that the NIH trial found evidence of benefit in recovery time and the Chinese trial didn't. It's just that the Chinese trial was too small to detect a difference. But it also didn't find any difference in mortality.

Whereas the NIH trial found a slight difference in mortality that, if it were real, would be of benefit. But again, it was in the press release, at least, underpowered to determine whether there was a genuine benefit in mortality.

The other thing with these drugs—remdesivir in particular, but also a number of other drugs—is that they are intended to attack the virus directly, rather than attacking the symptoms that the virus causes. Some drugs are targeted at the virus, and some are targeted at symptoms. But for the antiviral drugs like remdesivir, they're targeted at the virus.

The consequence is that if you give the treatment too late in time, the virus has multiplied so much in a patient that it's too late to prevent the symptoms. For a number of treatments that are intended to knock the virus, you have to give it early on in the course of the disease.

Sometimes the results have been split up to produce subgroups that divide people into those who got the treatment early and those who got it late. As you might expect, those who get the treatment early after symptoms have occurred—if the drug is effective against the virus—it will do better than those who got the treatment later.

Of course, you can't randomize people to get treatment early or late; you're going to just have to accept that. So these subgroup analyses are not any longer based on a random comparison. They have to be treated with a great deal of caution. But in this instance, it is entirely reasonable to think that giving treatment early will have bigger benefits than giving it later.

The problem slightly with this is that we know now that the virus is probably at its maximum just prior to symptoms appearing or just around the time of symptoms appearing. Infections, as it happens, is also at a maximum then, which is partly why the virus has spread around the world.

So we weigh the consequences that you may have to give treatment. Ideally, you will give the treatment to people before they had any symptoms. Then you might be able to stop the virus replicating and stop them from getting symptoms. But you want to give it very early.

People don't go to the hospital until they've had symptoms for a little while. This is a difficult situation. If we were able to test people early, or we had really good diagnostic indicators of early onset of COVID-19, then we could do trials in there.

For example, if we could do trials in everybody who got a sudden onset of taste and smell and who may have COVID-19, we might find that these drugs were really very effective, and we wouldn't necessarily have to treat large numbers.

The same kind of pattern has been seen in a trial of interferon that was run in Hong Kong. Injectable interferon was given there together with two drugs that were given in HIV. In the Hong Kong culture, you can't really easily run a trial with placebo.

Both groups got the two anti-HIV drugs, while the group with interferon—the group with interferon had interferon plus the HIV drugs, and it was compared with the HIV drugs alone. Again, this study was quite small. It showed real benefit in recovery time, but it didn't show sufficient benefit in mortality for it to be statistically significant.

אך זה נועד להיות ניסוי קטן והיה אמור להמשיך לניסוי נוסף. בבריטניה, מתקיים ניסוי נוסף של אינטרפרון בטא, אך לא באמצעות הזרקה—מכיוון שתרופה זו ניתנת בהזרקה לחולים בטרשת נפוצה. זהו ניסוי של אינטרפרון בטא הניתן ישירות לריאות באמצעות שאיפה, אך עדיין לא קיבלנו את תוצאות הניסוי הזה.

גם רמדסיביר וגם אינטרפרון בטא הם שני הטיפולים עבורם יש לנו עדויות מסוימות להצלחתם. עבור הידרוקסיכלורוקין, עד כה אין לנו עדויות. עבור אזיתרומיצין עד כה אין לנו עדויות. עבור השילוב ביניהם, אין לנו עדויות.

עבור שתי התרופות נגד HIV, עד כה אין לנו עדויות שהן יעילות בניסויים אקראיים ב-COVID-19. הן ללא ספק יעילות ב-HIV, אך אינן יעילות ב-COVID-19. לכן כנראה יהיו טיפולים אחרים שהינם יעילים יותר.

קיימות תרופות אנטי-ויראליות נוספות, אך עדיין לא ראינו תוצאות לגביהן. התרופות הממוחזרות—אינטרפרון הוא כנראה היחיד עבורו יש לנו עדויות משכנעות. ייתכן שיהיו טיפולים נוספים החשובים בשלבים אחרים של המחלה.

ייתכן שצורות מסוימות של נוגדי קרישה יעילות בשלב מאוחר של המחלה לאחר שהנגיף גרם לנזק. זה כנראה מוביל להפרעות בקרישה, ולכן שימוש בצורה כלשהי של נוגד קרישה עשוי לעזור. אך שוב, אין לנו עדויות מניסויים אקראיים המצביעות על כך.