גורמים גנטיים בנטייה לתסמונת סערת הציטוקינים ובפתופיזיולוגיה שלה

קפיצה לפרק

• מודל סף הנטייה הגנטית
• תפקוד לקוי של מסלול הפרפורין בציטוטוקסיות
• אינטראקציה חיסונית מתמשכת וייצור ציטוקינים
• צורות משניות של סערת ציטוקינים
• מסלולים מרובים והחפיפה עם כשל חיסוני
• טריגרים קליניים וחציית הסף
• תמלול מלא

מודל סף הנטייה הגנטית

ד"ר רנדי קרון, MD, מסביר את הגנטיקה המורכבת של תסמונת סערת הציטוקינים באמצעות מודל סף. מודל זה מסביר מדוע צורות משניות של סערת ציטוקינים מופיעות מאוחר יותר בילדות או בבגרות. ד"ר קרון, MD, מציין כי אנשים נושאים פגמים גנטיים חלקיים לאורך חייהם, אך אלה אינם חמורים דיים כדי לגרום למחלה בעצמם. שילוב של גורמים גנטיים אלה וטריגר דלקתי משמעותי יכולים לדחוף את מערכת החיסון מעבר לסף הסבילות הקריטי.

תפקוד לקוי של מסלול הפרפורין בציטוטוקסיות

הגנים הנחקרים ביותר הקשורים לנטייה לסערת ציטוקינים מעורבים במסלול הפרפורין. ד"ר רנדי קרון, MD, מתאר מסלול זה כקריטי לתאי הרג טבעיים (Natural Killer - NK) ולתאי T ציטוטוקסיים CD8+ להרוג תאי מטרה נגועים. גנים מרכזיים במסלול זה כוללים את הפרפורין עצמו, שיוצר חור בתא המטרה, ואחרים כמו Rab27a, Munc13-4, ו-STX11 המעורבים בהובלה ועיגון מנגנון ההרג. מוטציות הומוזיגוטיות בגנים אלה גורמות למצב נדיר וחמור הידוע כלימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטי משפחתי (Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis - HLH), ששכיחותו כ-1 ל-50,000 לידות חי.

אינטראקציה חיסונית מתמשכת וייצור ציטוקינים

מחקרו של ד"ר קרון מתמקד באיך מוטציות הטרוזיגוטיות יכולות לשבש חלקית את תפקוד תאי החיסון. מחקרי מעבדה מראים שתאי חיסון עם מוטציות אלה אינם יכולים להרוג תאי מטרה נגועים במהירות או ביעילות. ד"ר רנדי קרון, MD, מסביר שזה מוביל לאינטראקציה מתמשכת בין תא ההרג למטרתו. במקום הרג מהיר והמשך הלאה, התאים נשארים במגע עד פי חמישה מהזמן הרגיל. אינטראקציה מתמשכת זו מובילה להפעלה מוגזמת וייצור יתר של ציטוקינים פרו-דלקתיים, בעיקר אינטרפרון-גמא.

צורות משניות של סערת ציטוקינים

פגמים גנטיים חלקיים אלה תורמים משמעותית לצורות המשניות של תסמונת סערת הציטוקינים. ד"ר רנדי קרון, MD, מדגיש שרמות גבוהות של ציטוקינים פרו-דלקתיים, הנחוצים להילחם בזיהום, הופכים פתולוגיים כאשר הם עוברים סף מסוים. עודף ציטוקינים זה הוא גורם ישיר לאי-ספיקה רב-מערכתית האופיינית לסערת ציטוקינים מלאה. הריאיון עם ד"ר אנטון טיטוב, MD, מדגיש איך מנגנון זה חורג מתסמונות גנטיות נדירות למצבים נרכשים שכיחים יותר.

מסלולים מרובים והחפיפה עם כשל חיסוני

נטייה גנטית לסערת ציטוקינים אינה מוגבלת למסלול הפרפורין. ד"ר רנדי קרון, MD, מציין שיש מאות הפרעות כשל חיסוני ראשוני שיכולות לפגוע בפינוי נגיפים through mechanisms אחרים. גם הפרעות מטבוליות יכולות להשפיע על תפקוד מערכת החיסון ולתרום למצב היפרדלקתי. ד"ר קרון, MD, מתייחס לתיאור של עמיתו ד"ר סקוט קאנה של מסלולים שונים אלה כ"כבישים לגיהנום", ומדגיש את התוצאה הקטלנית frequently של תסמונת סערת הציטוקינים ואת המסלולים הגנטיים הפוטנציאליים המרובים שיכולים להוביל אליה.

טריגרים קליניים וחציית הסף

השלב האחרון לסערת ציטוקינים דורש often טריגר קליני באדם עם נטייה גנטית. ד"ר רנדי קרון, MD, מסביר שרוב האנשים סובלים עותק בודד של גן mutated לאורך חייהם. עם זאת, פגיעה משמעותית כמו SARS-CoV-2, זן שפעת אלים, או קדחת דנגי יכולה לספק את הטריגר הנדרש. סיכון זה מוגבר אם לאדם יש also מצב דלקתי underlying כמו לופוס אריתמטוזוס מערכתי, מחלת סטיל, או לוקמיה active. שילוב של נטייה גנטית, דלקת כרונית, וטריגר acute יכול להציף את יכולת הוויסות של מערכת החיסון.

תמלול מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: You also published some work on the genetics of macrophage activation syndrome, of cytokine storm syndrome. So, for example, some genes involved in impaired viral control, dysregulated inflammasome activity, and other immune defects. Could you comment on the genetics of cytokine syndrome susceptibility? You've already mentioned some of that in the context of earlier questions.

It's fascinating to me, and it's still controversial. There are some people who believe—myself and others who push this concept—others not so much. And it's because it's not necessarily the low-hanging fruit of having two mutated genes that give you whatever disease. It may be that it requires both genes to be mutated.

Now, it wasn't low-hanging fruit before those were identified. But once you identify those diseases and you find those mutations, it's pretty straightforward. These are much more complicated.

ד"ר רנדי קרון, MD: As humans, we're not perfect; no one has the perfect genome. And so we use something called a threshold model to explain some of these secondary forms of cytokine storms that show up after infancy, for example, or later childhood or adulthood.

Clearly, if these mutations are contributing, you've had them all along. It's just that they're not severe as a single mutation. But if there's a threshold over which your immune system can no longer tolerate the degree of inflammation that's been created by whatever trigger it may be—whether it's a virus, or just having a flare of your lupus, or Still's disease, for example, or your leukemia is active—the combination of that and having a partial defect in your immune response, and then maybe an additional trigger on top of that, or maybe not, but maybe a virus helps kind of put you over the threshold to the point where your immune system can no longer tolerate the amount of inflammation that is there, and the cytokine storm is much more apparent.

And so the genes that we know best to look for, that have been studied the best, and we know the pathophysiology the most about, are again these ones that lead to this rare familial HLH or hemophagocytic lymphohistiocytosis. And there, there's a slew of genes because it's a pathway.

So inside of two of your white blood cell types—one called natural killer cells and another one called your cytotoxic, or killing CD8+ (that's a marker on these T cells)—those two cell types share this common pathway by which they recognize, for example, an infected cell. We call it an antigen-presenting cell because that infected cell will take a piece of the virus that they cut up and put it out onto the surface of the cell so that they can be recognized by the cytotoxic CD8+ T cells, for example.

And then those cells will kill them, or lyse them, through this peripheral pathway. And so perforin is one of the genes in that pathway. It actually punches a hole in the target cell so it can deliver a killing message through these proteins called granzymes.

ד"ר רנדי קרון, MD: But there are a whole bunch of other proteins that are important for getting perforin to do what it does, to make that actually traffic from inside the cell to outside the cell. And they come in these vesicles, and trafficking of those vesicles and fusing them to the membrane, and docking them at the membrane—all these various processes are done by other proteins, and they all have these funny names: Rab27a, Munc13-4, STX11, for example.

And if you're homozygous-deficient in any of those genes, you will get this rare one in 50,000 live birth, familial HLH. But my lab and other labs posit that even having one bad mutation, if, for example, it changes an amino acid in one of those proteins, it can disrupt that pathway partially.

So that the cells, whether it's the natural killer cell or the CD8+ T cells, don't kill quite as well. And you can study that in the lab. You can study them directly in the patient, or you can actually study—in my lab alone, what we do a lot of is we take those mutations and we introduce them into a natural killer cell that we have grown in the lab. And then we can say, does having that mutation make the killer cell not function quite as well?

And what happens? This has been shown now by about three groups that I'm aware of.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: When you don't kill as well, so this white blood cell that's trying to kill this infected antigen-presenting cell, for example, instead of killing it, they remain engaged and are talking to each other approximately five times longer than they normally would. Normally it would kill the cell and move on, go do its job somewhere else.

ד"ר רנדי קרון, MD: But what happens here is they can't kill the cell because there's a defect in the perforin. And if it's homozygous, if it's one copy or a heterozygous mutation, then they kill the cell; they just don't kill it quite as quickly. And so that is a prolonged interaction of those two cells. They're talking to each other, and they're spewing proteins and having signals through proteins on their surface to each other.

That activates them to make these pro-inflammatory cytokines, for example, interferon-gamma. Those levels become higher than you would normally see in infection. You need those pro-inflammatory cytokines to fight the infection, but the levels get too high, then this can contribute to the multi-organ failure that we see in cytokine storm.

So that's one group of genes that we've been looking at in some of these secondary forms of cytokine storm. And like you said, there are also some rare gene disorders called primary immunodeficiencies. And it's just every year we learn more and more of these; there are hundreds of them now.

And if you have a defect in these genes and have trouble clearing viruses by even mechanisms beyond this perforin pathway, then again, the virus may overly activate your immune system if it's not being cleared. And so even having partial defects again in them may contribute to cytokine storm.

There are even metabolic disorders. And metabolism is an important aspect of the immune system. We don't again know exactly how these work as well as we do the different pathways. So there are multiple different pathways.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: What we called—Dr. Scott W. Canna called—"highways to hell," because cytokine storm syndrome is frequently fatal.

Dr. Randy Cron, MD: אבל יש דרכים רבות להגיע לשם, ולפעמים אפילו חפיפה בדרכים שבהן מטופל בודד עשוי להגיע לשם. אבל מכיוון שרובנו בני אדם, שוב, לרובנו אין מוטציה בשני העותקים של הגן הספציפי הזה, אלא אולי רק עותק אחד. ושוב, אנחנו כנראה יכולים לסבול זאת לאורך חיינו עד שאנחנו נחשפים לפגיעה הלא נכונה—בין אם זה SARS-CoV-2 או זן אלים של שפעת, או קדחת דנגי, או כל דבר אחר—ואנחנו נמצאים במצב דלקתי כי אולי יש לנו לופוס בסיסי, או מחלת סטיל, או לוקמיה. ושילוב הדברים האלה מעביר אותנו מעבר לסף שבו מערכת החיסון שלנו כבר לא יכולה לשלוט בעצמה.