מעכבי JAK וקורטיקוסטרואידים לטיפול בסערת הציטוקינים של COVID-19

קפיצה לפרק

• מנגנון פעילות מעכבי JAK
• יעילות קורטיקוסטרואידים
• בחירת מטופלים ומועד הטיפול
• סמנים קליניים לדלקת
• תפקיד הטיפולים האנטי-ויראליים
• תמליל מלא

מנגנון פעילות מעכבי JAK

ד"ר רנדי קרון, MD, מתאר את מעכבי Janus kinase (JAK) כתרופות מולקולריות קטנות. תרופות אלו מעכבות קינאזות תוך-תאיות, החלבונים המאותתים בתוך התאים. מעכבי JAK פועלים על קולטנים למגוון ציטוקינים פרו-דלקתיים, כולל אינטרלוקין-6 ואינטרפרון-גמא. מנגנון זה מאפשר להם לחסום את האיתות של מספר ציטוקינים בו-זמנית.

ד"ר רנדי קרון, MD, מציין שמעכבי JAK מציעים דרך ביניים בדיכוי החיסון. הם אינם מדכאים באופן רחב כמו גלוקוקורטיקואידים אך פועלים על יותר מציטוקין בודד. חלק מהמחקרים הראו יתרון בהישרדות עם תרופות אלו בחולי COVID-19 קשים, בעוד שאחרים לא הדגימו תוצאות דומות.

יעילות קורטיקוסטרואידים

ד"ר רנדי קרון, MD, מסביר על שינוי משמעותי בפרדיגמות הטיפול. למרות הנחיות ארגון הבריאות העולמי מהתפרצויות קורונה קודמות (SARS, MERS) שהמליצו נגד סטרואידים, הם הוכחו כיעילים מאוד ל-COVID-19. גלוקוקורטיקואידים נחשבים כיום לאחד הטיפולים הטובים ביותר הזמינים לתסמונת סערת הציטוקינים הקשורה למחלה זו.

ד"ר רנדי קרון, MD, קובע שסטרואידים מדכאים את מערכת החיסון באופן רחב. אף שאינם "פגיעה מלאה", הם בהחלט מסייעים בוויסות התגובה ההיפרדלקתית. זמינותם הרחבה בעולם הופכת אותם גם לכלי קריטי בניהול מקרים קשים.

בחירת מטופלים ומועד הטיפול

ד"ר רנדי קרון, MD, מדגיש שבחירת המטופל ומועד הטיפול הם קריטיים לשימוש בקורטיקוסטרואידים. הוא מסביר את המהלך הטבעי של הדבקה ב-COVID-19. עד 40% מהנדבקים עשויים להיות ללא תסמינים, בעוד ש-40-50% נוספים חווים מחלה דמויית שפעת או הצטננות. 10-20% הקריטיים דורשים אשפוז עקב מצוקה נשימתית וצורך בחמצן.

ד"ר קרון מייעץ נגד מתן סטרואידים בחמשת הימים הראשונים של התסמינים. זהו השלב שבו הנגיף מתרבה באופן פעיל, ומערכת החיסון צריכה להילחם בזיהום. המועד האופטימלי למתן סטרואידים הוא כאשר מטופל מפתח צורך בחמצן ודורש אשפוז, תוך איזון בין תמיכה חיסונית לבין שליטה בדלקת.

סמנים קליניים לדלקת

זיהוי המטופלים המתאימים לטיפול אימונומודולטורי דורש ניטור של סמנים קליניים ספציפיים. ד"ר רנדי קרון, MD, מציין שהקריטריונים המסורתיים לתסמונת סערת הציטוקינים אינם מתפקדים באופן מושלם עבור COVID-19. קלינאים פיתחו קריטריונים ייעודיים ל-COVID כדי לזהות טוב יותר היפרדלקת.

מדדים מרכזיים לטיפול כוללים חום, צורך בחמצן, זיהום מאושר ב-PCR, ועדות למחלת ריאות בהדמיה (צילום חזה או CT). ד"ר רנדי קרון, MD, מדגיש שסמנים מוגברים של דלקת, כמו CRP (חלבון C--reactive) או פריטין, מסייעים נוספים בזיהוי מטופלים שיפיקו תועלת מסטרואידים. שילוב זה של ממצאים קליניים ומעבדתיים מנחה החלטות טיפול.

תפקיד הטיפולים האנטי-ויראליים

ד"ר רנדי קרון, MD, מדגיש את החשיבות של שילוב טיפולים אנטי-ויראליים עם אימונומודולטורים. תרופות אנטי-ויראליות כמו רמדסיביר למאושפזים או מעכבי פרוטאזה דרך הפה למטופלים אמבולטוריים פועלות על ידי מניעת שכפול נגיפי. מתן תרופות אלו מוקדם במהלך המחלה הוא קריטי.

ד"ר רנדי קרון, MD, מסביר כי שליטה בטריגר הנגיפי הבסיסי יכולה למנוע או להפחית את חומרת סערת הציטוקינים שבאה לאחר מכן. עיקרון זה חל על כל תסמונות סערת הציטוקינים: טיפול בגורם המעורר הוא חלק יסודי בניהול. הריאיון עם ד"ר אנטון טיטוב, MD, מבהיר שגישה רב-פנית המתמקדת הן בנגיף והן בתגובה ההיפרדלקתית מציעה את התוצאות הטובות ביותר למטופלים.

תמליל מלא

ד"ר רנדי קרון, MD: ישנה קבוצה של תרופות הנקראת מעכבי Janus kinase. אלו הן מולקולות קטנות המעכבות קינאזות, החלבונים המאותתים בתוך התא. קינאזות אלו קשורות לקולטני ציטוקינים עבור ציטוקינים פרו-דלקתיים שונים כמו אינטרלוקין-6 או אינטרפרון-גמא. הן מעכבות לא רק את האיתות של ציטוקין אחד אלא של מספר ציטוקינים החולקים קולטנים וקינאזות אלו. עם זאת, הן אינן מדכאות חיסון באופן רחב כמו גלוקוקורטיקואידים. הן נמצאות somewhere in between בין ציטוקין ממוקד בודד. חלק מהמחקרים הראו שיש להן יתרון במונחי הישרדות עבור חולי COVID-19 קשים, בעוד שאחרים לא.

אני חושב שהזכרתי זאת כשדיברנו לראשונה: אחת המחשבות היא שגלוקוקורטיקואידים, הזמינים באופן נרחב worldwide כתרופות אנטי-דלקתיות, despite the fact that prior coronavirus pandemics like SARS and MERS suggested to the World Health Organization and others that you should not give steroids for these conditions because they may actually make things worse by dampening your immune response to the virus. It turns out that steroids are probably the best treatment we have for the cytokine storm syndrome feature of this disease. That is because they are very broadly immunosuppressive. Again, not a home run like we see with other cytokine storm syndromes, but definitely helpful.

ד"ר רנדי קרון, MD: But it is complicated in terms of patient selection, like which patients with COVID you give these to. Probably just as important, if not more importantly, the timing of administration is really important. This virus may infect up to 40% of people who get infected, whether it is Delta, Omicron, or the original Alpha strains.

A lot of people are asymptomatic. Then there are a bunch of people, maybe up to 40–50%, who have a cold or flu-like illness for a week or two. It is not fun, but they are not hospitalized. Then there are the 10 to 20% who do require hospitalization with this virus. It is usually because the virus sets up shop in the lung, and they have respiratory distress and require oxygen.

With steroids, you probably are not going to want to give steroids within the first five days of symptoms like fever and cough, and sometimes GI symptoms, or whatever comes with the original infection. That is the time when the virus is really replicating and expanding, and there you want your immune system to be fighting the virus. Steroids will help prevent that during the early part of infection, but you do not want to wait until it is too late. Then when you develop an oxygen requirement and require hospitalization, people have looked at this from a variety of different ways in terms of looking at one of the markers of cytokine storm syndrome or hyperinflammation that we should be looking for.

Different people have looked at different things. Again, the criteria that we have used for other cytokine storms in the past do not perform that well in trying to identify those patients. So people have tried to even come up with their own criteria that are specific for COVID. They were okay, but they are not ideal either.

ד"ר רנדי קרון, MD: But nevertheless, if you have, in addition to fever and oxygen requirement, evidence of infection usually by PCR, evidence of lung disease usually by imaging whether it is chest X-ray or CT, for example, and you have one or two markers of inflammation that are elevated like C-reactive protein or elevated ferritin, then maybe these are the people who will benefit from steroids at that time. That has more or less been true. So steroids for most hospitalized patients have become standard of care.

This does not bespeak at all the use of antivirals, which you also want to give early, whether you are hospitalized and you would get remdesivir or outpatient there is some oral combination of protease inhibitors, for example, that have shown benefit at preventing the virus from replicating. If you can prevent the virus, the cytokine storm aspect of it may be less severe. That is something that is true of all our cytokine storms: if you know the underlying trigger, which oftentimes we do not, you definitely want to treat that as well.