תפקיד המיקרוביום המעי ב-NAFLD וב-NASH: מדיסביוזיס לטיפול

קפיצה לפרק

• קשר המיקרוביום ל-NAFLD/NASH
• השפעת תזונה ואנטיביוטיקה על המיקרוביום
• תסמונת מבשלת הבירה האוטומטית - הסבר
• השתלת מיקרוביום צואתי (FMT) לטיפול ב-NASH
• מחקר עתידי על המיקרוביום
• תמליל מלא

קשר המיקרוביום ל-NAFLD/NASH

ד"ר סקוט פרידמן, MD, קובע קשר חזק בין מיקרוביום המעי להתקדמות מחלת הכבד השומני שאינה על רקע אלכוהולי. הוא מסביר כי טריליוני חיידקים שוכנים במעי האדם, המכונים collectively המיקרוביום. מחקרים ממודלים בבעלי חיים וממחקרים בבני אדם מצביעים על כך שהרכבי מיקרוביום ספציפיים יכולים להשפיע על הסיכון וההתקדמות של NASH.

ד"ר סקוט פרידמן, MD, מדגיש עדויות משכנעות ש-NASH יכול להיות מועבר בין חיות ניסוי באמצעות השתלת מיקרוביום. העברתיות זו מדגישה את תפקידו המשמעותי של המיקרוביום בהתפתחות המחלה. עם זאת, הוא מציין כי החוקרים עדיין לא זיהו את הרכיבים החיידקיים הספציפיים המניעים את הפתוגנזה של NASH.

השפעת תזונה ואנטיביוטיקה על המיקרוביום

לתזונה תפקיד מכריע בעיצוב הרכב המיקרוביום של המעי לפי ד"ר סקוט פרידמן, MD. הוא מבהיר כי גורמים מרובים מעבר לתזונה משפיעים על אוכלוסיות החיידקים שלנו. סביבות ביתיות משפיעות משמעותית על פרופילי המיקרוביום, שכן קרובי משפחה מדרגה ראשונה חולקים בדרך כלל קהילות חיידקים דומות.

ד"ר פרידמן מציג תיאוריה משכנעת על חשיפה לאנטיביוטיקה כגורם להופעת NASH במהלך 25 השנים האחרונות. הוא מציין שאנטיביוטיקה נכנסת למערכות שלנו לא רק דרך תרופות אלא גם דרך מקורות מזון. חיות משק מקבלות אנטיביוטיקה, וצמחים סופגים אותה, ויוצרים חשיפה נרחבת שעלולה לשנות באופן שיטתי את המיקרוביום באוכלוסייה. שינויים אלה מגבירים פוטנציאלית את שמירת האנרגיה והצטברות השומן, ומובילים להתפתחות NAFLD ו-NASH.

תסמונת מבשלת הבירה האוטומטית - הסבר

ד"ר סקוט פרידמן, MD, דן בתסמונת מבשלת הבירה האוטומטית המרתקת כדוגמה קיצונית לאינטראקציה בין מיקרוביום לכבד. מצב נדיר זה כרוך בחיידקי מעי ספציפיים, במיוחד תת-מין של Klebsiella, שמתסיסים פחמימות לייצור אתנול. האלכוהול שנוצר עובר מהמעי דרך וריד השער ישירות לכבד, וגורם לנזק שאינו ניתן להבחנה ממחלת כבד אלכוהולית.

בשיחתו עם ד"ר אנטון טיטוב, MD, ד"ר סקוט פרידמן, MD, מדגיש כי בעוד שתסמונת מבשלת הבירה האוטומטית נדירה, היא מדגימה כיצד מטבוליטים חיידקיים יכולים לגרום ישירות לפגיעה בכבד. תופעה זו מסבירה מדוע NAFLD דמתה היסטורית למחלת כבד אלכוהולית, מה שהוביל לבלבול אבחנתי ראשוני. התסמונת מספקת עדות קונקרטית שחיידקי מעי יכולים לייצר חומרים מזיקים לכבד ללא צריכת אלכוהול.

השתלת מיקרוביום צואתי (FMT) לטיפול ב-NASH

השתלת מיקרוביום צואתי (Fecal Microbiome Transplantation - FMT) נוסתה כטיפול פוטנציאלי ב-NASH, לפי ד"ר סקוט פרידמן, MD. הוא מדווח כי העדויות הנוכחיות אינן תומכות ב-FMT כטיפול robust או יעיל לדלקת כבד שומנית שאינה על רקע אלכוהולי. ההשתלה עשויה להיות חסרת עמידות, עם מיקרוביום שחזר פעמים רבות למצבו המקורי לאחר הטיפול.

ד"ר סקוט פרידמן, MD, מסביר לד"ר אנטון טיטוב, MD, כי ייתכן שהחוקרים אינם משתמשים בהרכבי המיקרוביום האופטימליים להשתלה. למרות המגבלות הנוכחיות, הוא טוען כי קהילת הרפואה צריכה לשמור על ראש פתוח לגבי הפוטנציאל של FMT. ככל שההבנה של הרכב והתנהגות החיידקים מעמיקה, מניפולציה סלקטיבית של המיקרוביום עשויה בסופו של דבר להראות יתרונות טיפוליים עבור חולי NAFLD ו-NASH.

מחקר עתידי על המיקרוביום

ד"ר סקוט פרידמן, MD, מביע ביטחון שמחקר המיקרוביום יניב פריצות דרך משמעותיות בטיפול ב-NASH. חוקרים אקדמיים וחברות מסחריות פועלים באופן פעיל לזהות את החיידקים, הנגיפים והפטריות הספציפיים המניעים את התקדמות NASH. המטרה הסופית כוללת פיתוח אסטרטגיות טיפוליות להחלשת רכיבים מיקרוביאליים מזיקים אלה.

ד"ר פרידמן מכיר באתגר של שינוי קבוע של מיקרוביום מבוסס במהלך דיונו עם ד"ר אנטון טיטוב, MD. הוא מציין שהמיקרוביום נוטה לחזור למצב ה-steady-state המקורי שלו גם לאחר התערבות. למרות אתגרים אלה, הוא остается אופטימי שהבנה עמוקה יותר של פלורת המעי תוביל לטיפולים יעילים מבוססי מיקרוביום למחלת כבד שומני בעתיד.

תמליל מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: מה תפקידה של התזונה בדיסביוזיס של מיקרוביום המעי במחלת כבד שומני, וב-NASH?

זהו תחום חשוב מאוד וצומח במהירות. הרשה לי להתחיל בכך שכולנו מאכלסים טריליוני חיידקים במעי, המכונים collectively המיקרוביום. המיקרוביום של כל אדם שונה במקצת.

עם זאת, יש עדויות הולכות וגדלות, הן ממודלים בבעלי חיים והן מבני אדם, שטבע המיקרוביום עשוי להשפיע על הנטייה והסיכון להתקדמות NASH. עדיין לא זיהינו definitively אילו חיידקים specifically הם הכוח המניע שיוצר את הסיכון ל-NASH.

ד"ר סקוט פרידמן, MD: אך יש עדויות חזקות שאפשר להעביר NASH מחיית ניסוי אחת לאחרת על ידי השתלת המיקרוביום שלהן. למעשה, יש כמה case studies שבהם השתלת מיקרוביום either העניקה סיכון או נוכחות של NASH בחולים or הפחיתה את הסיכון ל-NASH.

לכן הייתי אומר שאנחנו נמצאים כעת בשלב שבו אנחנו די בטוחים שיש קשר חזק בין המיקרוביום לסיכון ל-NASH. אך עדיין לא זיהינו את רכיבי המיקרוביום sufficiently כדי להשתמש בזה כטיפול or לתמרן את המיקרוביום בדרך לטיפול ב-NASH.

כעת, לתזונה certainly יש קשר הדוק למיקרוביום. אך זו לא רק התזונה. זה גם הבית שאדם גר בו, because typically, קרובי משפחה מדרגה ראשונה שחולקים household גם חולקים את אותו המיקרוביום.

זה עשוי להיות מושפע גם מחשיפה לאנטיביוטיקה. הבה נזכור שזו לא רק האנטיביוטיקה שאנו עשויים לקחת עבור הצטננות or, better yet, עבור זיהום חיידקי, שהוא appropriate יותר. זו גם האנטיביוטיקה שעשויה להיות במזון שלנו.

חיות משק מואכלות באנטיביוטיקה. יש אנטיביוטיקה החשופה לצמחים ודגנים. אז יש תיאוריה שלדעתי מאוד משכנעת.

That suggests שאחת הסיבות ש-NASH began להופיע ב-25 השנים האחרונות is because we have systematically changed the population microbiome. Because of all this pervasive exposure to antibiotics that drives the emergence of different bacteria that may start to increase the risk that we retain energy, retain fat, and ultimately develop NAFLD and NASH.

אחד ה-Holy Grails הוא לזהות את הרכיבים הקלאסיים or המוחלטים של המיקרוביום המניעים NASH. כמובן, then we hope to attenuate them or to change the microbiome. We're not there yet.

ד"ר סקוט פרידמן, MD: אך יש both הרבה חוקרים אקדמיים as well as חברות מסחריות that are hot on the trail of trying to identify the NASH-causative bacteria. Or it could be viruses or fungi as well. They're also part of the intestinal flora.

We collectively identify those features that ultimately may be driving the emergence or the progression of NASH. And as I mentioned, to attenuate them therapeutically, it seems that the microbiome is very hard to change.

So we have a relatively fixed microbiome. It can be influenced by antibiotics. But often, the microbiome, even when it changes, goes back to its original steady-state often, which is increasing the risk of NASH.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: פרופסור פרידמן, באחת הסקירות שלך, הזכרת את תסמונת מבשלת הבירה האוטומטית, התססת הפחמימות המיקרוביאלית במעי שלמעשה נותנת ייצור אנדוגני של אלכוהול, אשר לאחר מכן מזיק לכבד. האם תוכל בבקשה להרחיב על הנושא הזה?

ד"ר סקוט פרידמן, MD: זהו circumstance מאוד מעניין וכנראה נדיר. אך היו couple of cases that have been described, including one very compelling detailed description from China.

It described a particular bacterium, Klebsiella, a particular subspecies of Klebsiella. The bacteria generated ethanol, and that ethanol percolates from the intestine through the portal vein, which drains from the intestine into the liver and effectively injures the liver because of high levels of ethanol.

Now, why is that tantalizing? Because remember that the name we currently use for the disease is non-alcoholic fatty liver disease.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: Why do we call it non-alcoholic?

ד"ר סקוט פרידמן, MD: The reason is that when the disease first started to appear, it looked like alcoholic liver disease. In fact, patients were often thought to be surreptitiously drinking. And it took a few years to sort out that no, even though it looks like alcohol, it's non-alcoholic.

Now, in the case of the auto-brewery syndrome, we don't think this is a major cause of NASH. But it does speak to the idea that in extreme circumstances, the bacteria in the intestine can lead to changes in the liver, in this case through ethanol.

And so this was one example. And perhaps there are a few others where bacteria are actually making a metabolite, in this case ethanol, that causes effectively alcoholic non-alcoholic liver disease. It means that patients are not drinking alcohol, but the bugs are making alcohol that's percolating into the liver and damaging it.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: כבר הזכרת שהשתלת מיקרוביום צואתי. האם FMT נוסתה לטיפול בדלקת כבד שומנית שאינה על רקע אלכוהולי, NASH, ומחלת כבד שומני?

ד"ר סקוט פרידמן, MD: It's been tried episodically. So far, there are no large studies that convincingly demonstrate that FMT or fecal microbiome transplantation is a robust and effective means of treating NASH.

I think it may well be that we're not necessarily using the right microbiome or that the microbiome transplantation isn't durable. It means that the bugs go back to what they were before.

So I would say that there's no convincing evidence yet that FMT is a widespread viable therapy for NAFLD or NASH. But I think the jury is very much still out.

And as we dig deeper into understanding the composition and the behavior of bacteria in our intestines, I'm pretty confident we're going to start to see some inroads that show that selective, either FMT or manipulation of the microbiome will have a benefit as a NAFLD or NASH treatment. We're just not there yet.