טיפולים מתקדמים בהמופיליה: מגורמים בעלי מחצית חיים מוארכת לטיפול גנטי

קפיצה לסעיף

• סטנדרטים נוכחיים לטיפול בהמופיליה
• טיפול בגורמי קרישה בעלי מחצית חיים מוארכת
• טיפולים בהמופיליה שאינם מבוססי גורמי קרישה
• מהפכת האמיסיזומאב (המליברה)
• הישגים ואתגרים בטיפול הגנטי
• כיוונים עתידיים בטיפול בהמופיליה
• תמלול מלא

סטנדרטים נוכחיים לטיפול בהמופיליה

טיפול בהחלפת גורמי קרישה נותר הסטנדרט המוביל בטיפול בהמופיליה. ד"ר פייר מנוצ'י, MD, מסביר כי זה כרוך בעירוי תוך-ורידי של פקטור קרישה VIII להמופיליה A או פקטור IX להמופיליה B. טיפולים אלה מונעים דימומים משתקים למפרקים ולשרירים. מחצית החיים של גורמים אלה קצרה יחסית: כ-12 שעות לפקטור VIII ו-18 שעות לפקטור IX.

טיפול מניעתי דורש עירויים תוך-ורידיים תכופים כדי לשמור על רמות גורמי קרישה מגנים. משטר זה משפיע משמעותית על איכות החיים של החולים למרות האפשרות לתוחלת חיים כמעט נורמלית. חולים חייבים ללמוד להזריק תרופות תוך-ורידיות בעצמם באופן סדיר. ד"ר פייר מנוצ'י, MD, מדגיש כי למרות היעילות, גישת טיפול זו יוצרת נטל משמעותי על אורח החיים של אנשים עם המופיליה.

טיפול בגורמי קרישה בעלי מחצית חיים מוארכת

גורמים בעלי מחצית חיים מוארכת מייצגים התקדמות משמעותית בטיפול בהמופיליה. מדענים שינו את המולקולות של פקטור VIII ו-IX כדי להאריך את זמן השהייה שלהם במחזור הדם. ד"ר פייר מנוצ'י, MD, מציין כי חידושים אלה מפחיתים דרמטית את תדירות העירויים. חולים עם המופיליה A יכולים כעת לקבל עירוי כל שלושה עד ארבעה ימים במקום מדי יום.

חולי המופיליה B נהנים אף יותר מטיפול בעל מחצית חיים מוארכת. הם יכולים להשיג הגנה עם עירויים שבועיים במקום כל יומיים. התקדמות זו מפחיתה משמעותית את נטל הטיפול ומשפרת את איכות החיים. ד"ר מנוצ'י צופה שיפורים נוספים עם מוצרי הדור הבא בעלי מחצית חיים מוארכת שיתקרבו למרווחי מינון שבועיים או אפילו של 10 ימים.

טיפולים בהמופיליה שאינם מבוססי גורמי קרישה

טיפולים לא מבוססי גורמי קרישה מייצגים שינוי פרדיגמה בניהול המופיליה. תרופות אלה פועלות במנגנונים שונים מהחלפת גורמי קרישה מסורתית. ד"ר פייר מנוצ'י, MD, מסביר שהן מאזנות מחדש את ההמוסטזיס על ידי פגיעה במסלולים הטבעיים של נוגדי הקרישה. גישה זו מקדמת יצירת תרומבין גם בחולים עם חסר בפקטור VIII או IX.

מספר טיפולים לא מבוססי גורמי קרישה נמצאים בשלבי פיתוח מתקדמים. פיטוסיראן ונוגדנים חד-שבטיים כנגד מעכב מסלול פקטור הרקמה מראים הבטחה. תרופות אלה עשויות להציע מתן תת-עורי עם מרווחי מינון מוארכים. בניגוד לאמיסיזומאב, טיפולים מתפתחים אלה יכולים להועיל גם לחולי המופיליה A וגם B. ד"ר פייר מנוצ'י, MD, מדגיש כי אלה עדיין לא מאושרות אך מייצגות כיוונים עתידיים מרגשים.

מהפכת האמיסיזומאב (המליברה)

אמיסיזומאב (המשווק כהמליברה) שינה את פני הטיפול בהמופיליה A. ד"ר פייר מנוצ'י, MD, מתאר נוגדן חד-שבטי זה כמחקה פעילות פקטור VIII ללא היותו פקטור VIII. הוא מספק הגנה המוסטטית שווה תוך מתן יתרונות מעשיים משמעותיים. היתרון המשמעותי ביותר הוא מתן תת-עורי במקום עירוי תוך-ורידי.

משטרי המינון של אמיסיזומאב נוחים remarkably בהשוואה לטיפול מסורתי. חולים יכולים להזריק אותו每周, כל שבועיים, או אפילו כל ארבעה שבועות. גמישות זו משפרת דרמטית את איכות החיים על ידי ביטול הצורך בגישה ורידית תכופה. ד"ר פייר מנוצ'י, MD, מציין שאמיסיזומאב מאושר לכל דרגות החומרה של המופיליה A. עם זאת, הוא אינו פועל עבור המופיליה B, מכיוון שהוא מתייחס ספציפית למסלול החסר של פקטור VIII.

הישגים ואתגרים בטיפול הגנטי

טיפול גנטי מייצג את התרופה הפוטנציאלית האולטימטיבית להמופיליה. ד"ר פייר מנוצ'י, MD, מסביר כי התהליך כרוך בווקטורים נגיפיים המספקים גנים מתוקנים לתאי הכבד. גנים מועברים אלה then מייצרים גורמי קרישה functional באופן אנדוגני. טיפול גנטי בפקטור IX התקדם ראשון due לגודל הגן הקטן יותר, בעוד טיפול גנטי בפקטור VIII followed.

אתגרים משמעותיים נותרים לפני שהטיפול הגנטי יהפוך זמין widely. גישות נוכחיות cannot be used בילדים because כבדים growing eliminate את הגן המועבר. רעילות לכבד (עליית טרנסאמינאז) מתרחשת בחלק מהחולים, indicating נזק תאי. ייצור פקטור VIII נוטה לרדת over years following הטיפול. Additionally, תגובות חיסוניות לווקטורים נגיפיים may prevent טיפול חוזר. ד"ר פייר מנוצ'י, MD, מדגיש that no מוצרי טיפול גנטי are yet מאושרים להמופיליה despite ניסויים קליניים מתקדמים.

כיוונים עתידיים בטיפול בהמופיליה

נוף הטיפול בהמופיליה continues להתפתח rapidly. ד"ר פייר מנוצ'י, MD, anticipates שיפור נוסף של טיפולים קיימים alongside גישות חדשות. גורמים בעלי מחצית חיים מוארכת likely ישיגו מרווחי מינון even ארוכים יותר. טיפולים נוספים לא מבוססי גורמי קרישה may soon לקבל אישור רגולטורי לשימוש קליני.

פיתוח הטיפול הגנטי continues despite מגבלות נוכחיות. שיטות מתן חלופיות beyond וקטורים נגיפיים under investigation. וקטורים לנטיווירליים המשתלבים ב-DNA could potentially לעבוד בילדים. מערכות מתן באמצעות מיקרו-שלפוחיות represent גישה ניסיונית נוספת. ד"ר מנוצ'י מזהיר that נתוני בטיחות ויעילות long-term remain essential before אימוץ widespread. הריאיון עם ד"ר אנטון טיטוב, MD, highlights how טיפולים מצוינים נוכחיים allow בחינה זהירה של טיפולים מתעוררים אלה.

תמלול מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: המופיליה A והמופיליה B הן הפרעות דמם חשובות. טיפול קלאסי involves החלפת פקטור שמונה ופקטור תשע. זה מונע דימום, בעיקר למפרקים ולשרירים, שיכול להיות מאוד משתק לחולים. אבל יש תרופות חדשות להמופיליה that are being developed, for example, נוגדנים monoclonal. הם don't provide החלפת גורם קרישה. מהו סטנדרט הטיפול בהמופיליה בזמן הנוכחי, בעידן הרפואה המותאמת אישית? מהם הטיפולים החדשים להמופיליה A והמופיליה B?

ד"ר פייר מנוצ'י, MD: הבה נאמר שה-mainstay, if not הסטנדרט המוביל של טיפול בהמופיליה, is still החלפת פקטור הקרישה החסר שמונה או תשע. טיפלים have undergone התקדמות continuous במונחים של איכות, טוהר, efficacy, and also safety.

מחצית החיים בפלזמה של מוצרים אלה, particularly של המופיליה A פקטור שמונה, but also עבור המופיליה B פקטור תשע, is relatively קצרה. It is for hours. מחצית החיים בפלזמה של פקטור שמונה is 12 hours; מחצית החיים של פקטור תשע is 18 hours. And so כדי לשמור על רמת פקטור that מונעת את הדימום במה שאנו call prophylaxis, it is, of course, ה-mainstay של הטיפול. You need עירוי תוך-ורידי very frequent.

This, of course, פוגע באיכות החיים של חולים עם המופיליה. Because even though הם learned להזריק themselves בוריד using ports, it is not חיים easy להזריק yourself every other day.

Having said that, even until ההתקדמות המופלאה that took place בעשר השנים האחרונות, תוחלת החיים של חולים עם המופיליה had become similar to that of עמיתיהם according to מין ומגדר באוכלוסייה הכללית. So יש להם תוחלת חיים similar to גברים אחרים. But of course, עם איכות חיים that is not ideal.

כדי להתמודד עם issue זה של הצורך בעירוי frequent, there have been several approaches. They represent ההתקדמות בעשר השנים האחרונות, from 2010 or 2012. And, of course, it is still מחקר ongoing, עם ה-prospects של טיפול גנטי that we will deal with afterward. But at the moment, טיפול גנטי is not yet available.

הצעד הראשון toward טיפול חדש בהמופיליה has been ה-manipulation של המולקולה של פקטור שמונה and, more easily, של פקטור תשע כדי להאריך short half-life זה. The result was that חולים needed עירויים less frequent. And so יש להם איכות חיים better.

Let us say that instead of להיות מוזלפים every day עם מוצר currently available, חולים can instead להיות מוזלפים עם medication every other day. For פקטור שמונה, חולים can להזריק themselves every three or four days. It is התקדמות significant. And עם פקטור תשע, חולים can להיות מוזלפים once a week because הם manipulated את המולקולה של פקטור שמונה ותשע.

Of course, פקטור תשע starts from נקודה better because פקטור תשע itself has a longer half-life. מדענים managed להאריך את מחצית החיים כדי להפחית significantly את הנטל של עירוי תוך-ורידי. And there is התקדמות further that is ongoing. Because probably very soon, there will be further extended half-life של טיפולי המופיליה. They will be administered once a week, if not every ten days.

Of course, הם need an עירוי תוך-ורידי. And that's where there was התקדמות dramatic עם ה-US at the moment. There is one medication, which is a נוגדן monoclonal that mimics הפעילות של פקטור שמונה without being פקטור שמונה. But from נקודת המבט של securing המוסטזיס and avoiding דימום, it is practically equivalent to פקטור שמונה.

היתרון הגדול is that medication זה can be given subcutaneously once a week. Sometimes it can also be given every fortnight and, in some lucky instances, even every 50 days. This is אמיסיזומאב (המליברה) that is already licensed and is available for a patient with all severity of המופיליה A. It is not available yet for המופיליה B.

But as I told you before, חולים עם המופיליה B are better off because הם start from a better half-life. With extended half-life של medication, הם have reached treatment satisfactory. So, אמיסיזומאב (המליברה) changed substantially את איכות החיים של חולים these because now הם can להזריק themselves subcutaneously. This is, of course, much easier, for obvious reason, than העירוי התוך-ורידי.

There are other medication products in the pipeline, which we call non-factor therapy. They are not החלפות פקטור. They are non-factor medications. As I told you, אמיסיזומאב is not פקטור שמונה, even though אמיסיזומאב behaves like פקטור שמונה.

These products are in the pipeline. One of them is, I will tell you not the brand name but the generic name, fitusiran. There are also נוגדנים monoclonal against the tissue factor pathway inhibitor. But they are not yet licensed for clinical use.

Their mechanism of action is different from אמיסיזומאב. They rebalance המוסטזיס by the naturally occurring anticoagulant, antithrombin, protein C. I mentioned it at the beginning of the story of liver disease. So הם rebalance המוסטזיס by quenching הפעילות של המעכב הטבעי and thereby promoting the formation of thrombin. This occurs even in patients deficient in פקטור שמונה or פקטור תשע.

מהם היתרונות של טיפולים חדשים אלה להמופיליה שאינם מבוססי פקטור? אנחנו עדיין לא יודעים, כי הם עדיין לא אושרו; הם לא זמינים. הם נמצאים בשלב מתקדם של פיתוח. הם עשויים לקבל אישור השנה.

היתרון הוא שסביר שתרופות להמופיליה שאינן מבוססות פקטור יינתנו תת-עורית, כמו אמיסיזומאב. אבל אפילו מרווח זמן ארוך יותר, נניח, פעם בחודש הוא יתרון נוסף. בנוסף, ניתן לתת אותן גם בחולים עם המופיליה B כי הם נמצאים במצב שבו יש פגם בהיווצרות שלב הקרישה הסופי שהוא תרומבוס.

אז אפשר להשתמש בהן בהמופיליה B. אמיסיזומאב הוא ספציפי לפקטור שמונה. הוא לא עובד בהמופיליה B. אמיסיזומאב יכול לשמש גם בפגיעות קרישה נדירות אחרות כי פעולתם היא על ידי נטרול הנוגדנים הטבעיים לקרישה. כך מתרחשת איזון מחדש של ההמוסטזיס, בדומה למה שסיפרתי לך בתחילת הדיון על מחלת כבד. אז זו חידוש; זה עדיין לא זמין. אמיסיזומאב עדיין לא זמין.

לאחר שאמרנו זאת, אלא אם יש לך שאלה ספציפית, אני יכול לעבור לנקודה הסופית האחרונה, לסוגיה של טיפול חדש. חולי המופיליה כבר נהנו, אפילו לפני כן, במהלך העשור האחרון, מאיכות חיים מצוינת. תוחלת החיים דומה לגברים באוכלוסייה הכללית.

אבל כמובן, יש בעיה מסוימת באיכות החיים בגלל הצרכים השונים של החולים או תדירות הזריקות. ובכן, זריקות תת-עוריות קלות יותר, אבל עדיין, זה מטריד. ולכן, חולי המופיליה רוצים להתרפא.

אני מדבר עם החולים שלי על ההתקדמות המופלאה הזו בעשר השנים האחרונות. חולים אומרים, בסדר, בסדר, זה נכון, זה יותר טוב, והם נהנים מההתקדמות הזו. אף על פי שההתקדמות בשנים האחרונות הייתה פנטסטית מאז תחילת הקריירה הארוכה שלי. כפי שאתה יכול לראות, יש לי עתיד מזהיר מאחורי הכתפיים. אז ראיתי וטיפלתי בהמופיליה בתקופה שבה כל הטיפולים האלה לא היו זמינים.

אבל חולי המופיליה רוצים להתרפא. ולהם, הריפוי הוא טיפול גני. וטיפול גני הוא ההעברה, התיקון של פגם הגן, ההעברה עם וקטורים שמביאים לגן מתוקן לתוך הגוף.

לגבי הווקטורים, כרגע יש רק וקטורים נגיפיים. הגן המייצר פקטור שמונה או פקטור תשע, שהוא כעת המטרה העיקרית בטיפול הגני להמופיליה. הם נכנסים לכבד, ובכבד הם מעודדים את ייצור פקטור שמונה או פקטור תשע.

ואכן, אנחנו נמצאים בשלב מתקדם עם טיפול גני לפקטור תשע וגם לפקטור שמונה. פקטור תשע היה הראשון שנוסה בניסויים טיפול גני. למה? כי הגן קטן יותר. אז היה קל יותר למצוא וקטור טיפול גני שמכיל את הגן הקטן יחסית הזה. פקטור שמונה לקח יותר זמן כי זה גן גדול יותר. אבל בסופו של דבר, הבעיה הזו נפתרה. אז עכשיו, זו כבר לא בעיה.

יש לנו כעת עדויות שבשני המקרים, יש ייצור אנדוגני על ידי הטרנסגן, על ידי הגן החדש של פקטור תשע ופקטור שמונה. יש לנו עדויות לייצור אנדוגני זה. החולים עם המופיליה לא היו מסוגלים לייצר בעצמם קודם לכן. עכשיו הטרנסגן יכול לנרמל את הקרישה ולהימנע מהצורך בטיפול חליפי.

ורבים מחולי המופיליה האלה הפסיקו טיפול מונע, טיפול מוקדם. אבל עדיין יש כמה בעיות פתוחות, ששווה להזכיר. אנחנו לא יודעים כמה תשובות.

הראשונה, וכנראה עבורי, הסוגיה הלא ידועה החשובה ביותר היא שטיפול גני לא יכול להינתן לילדים; טיפול גני יכול להינתן רק למבוגרים. למה? כי טרנסגנים הולכים לכבד. וכמובן, הם לא משתלבים בגן. וקטורים לטיפול גני הולכים לפריזומים. וגם, כמובן, אם הכבד מתחדש. והכבד של ילדים מתחדש, התאים שלהם תופסים שליטה, כמובן, והטרנסגן נעלם.

אז עכשיו המחקרים כבר נעשו במבוגרים. וכמובן, כשאני מדבר עם האמא או החולה, הם בדרך כלל אמא או ילדים. הם רוצים להתרפא יותר מהמבוגרים. אפילו המבוגרים, כמובן, אבל ילדים רוצים ריפוי מהמופיליה הרבה יותר. אז זו הבעיה העיקרית עד כה.

ומהסיבה שהזכרתי, כרגע, אני לא רואה פתרון. המחקרים האלה נעשו במבוגרים מעל גיל 20 בערך, שכמובן, מאוד חשוב. ואני בטוח שבעיית הטיפול הגני להמופיליה תתוקן בסופו של דבר.

אבל כרגע, אני רוצה להדגיש שונות במוצר הטיפול הגני להמופיליה שהזכרתי. אף מוצר טיפול גני להמופיליה לא אושר. אז זה עדיין ניסיוני; זה בשלב מתקדם.

ויש גם כמה שאלות נוספות על אלה שהזכרתי. זה לא חל על ילדים. זה היעד האמיתי לריפוי מהמופיליה. אם חושבים על הבעיה שהיא שהטרנסגנים מכוונים לכבד. אז טרנסגנים לטיפול גני גורמים לכמה בעיות כבד, עלייה מסוימת בטרנסאמינזות.

כמה מעמיתיי קוראים לזה טרנסאמיניטיס. אבל לקרוא לזה "טרנסאמיניטיס" זה לבטל את התופעה. עלייה בטרנסאמינזות אומרת שכמה תאי כבד מתים. אז זה נמק. אז אני קצת מודאג. ולכן, זו בעיה.

זו גם בעיה, במיוחד עם טיפול גני לפקטור שמונה. יש ירידה מסוימת בייצור פקטור שמונה מהטרנסגן אחרי כמה שנים. עם זאת, המצב האידיאלי של טיפול גני להמופיליה הוא עירוי תוך-ורידי בודד שניתן פעם אחת לכל החיים. זה לא הולך לקרות. ותצטרך עירוי חוזר.

וכאן יש בעיות, כי, כרגע, הווקטורים הם נגיפים. והנגיפים מעודדים את התפתחות הנוגדן נגד הנגיפים. יש אפשרויות לטפל בבעיה הזו. אבל זה לא משהו מאוד נעים. כמובן, אני בטוח שהבעיה תיפתר.

ואני רוצה להדגיש שהפיתוח של טיפול גני להמופיליה, המחקרים הם בשלב מתקדם. אבל אף אחד לא הגיש לאישור סוכנות הרגולציה. neither the EMEA in Europe nor the FDA in the United States has already licensed this gene therapy for hemophilia, which is not available except in an experimental setting.

Dr. Anton Titov, MD: האם יש טכנולוגיות אחרות שאולי מגיעות אולי בשלב המחקר לטיפול גני להמופיליה ששונות לחלוטין, שלא דורשות כיוון לכבד?

Dr. Pier Mannucci, MD: יש ניסיונות, למשל, להעביר טרנסגנים דרך מיקרו-שלפוחיות. אבל כרגע, יש רק שני מחקרים. כל המחקרים שמתנהלים כרגע מבוססים על וקטורים נגיפיים אדנו-משויכים.

יש ניסיון להשתמש בלנטיווירוס. זה הנגיף, כמובן, שגורם ל-HIV ואיידס. אבל וקטורים לנטיווירליים יהיו חשופים, כמובן. יהיו להם יתרונות או חסרונות. היתרון יהיה שלנטיווירוסים ישתלבו ב-DNA. אז הם יכולים לשמש גם בילדים.

אבל החיסרון הוא שהשתלבות בגנום עלולה לא לגרום לבעיה אבל עלולה לגרום לכמה בעיות. אז, היווצרות אונקוגן כמו שקרה לפני שנים רבות. המקרה של הילד ההוא, אני לא זוכר, בפנסילבניה, אני חושב שהוא נפתר. זה קרה, אם אני זוכר נכון, בעשור הראשון של המילניום השלישי. והבעיה הזו נפתרה.

עד כה, תופעות הלוואי שהזכרתי היו מחלת כבד, בעיקר מחלת כבד. Also, the fact that they develop antibodies against the virus. So that, I think, so far, so good, let us say, in the last ten years. כמובן, אנחנו צריכים הערכה ארוכת טווח של חולים עם המופיליה אחרי טיפול גני. אז זה עדיין מוקדם מדי להסיק מסקנות.

אני אומר שאני מאוד מרוצה מזה. סוכנות הרגולציה שונה בהערכה עם היצרנים של מוצרי הטיפול הגני האלה. הם מאוד איטיים בתהליך האישור. והם ממשיכים לבקש מעקב ארוך יותר.

אני בטוח ש-Biomarin Pharmaceutical מצפה שמוצר הטיפול הגני להמופיליה יאושר בתוך שנה. זו Biomarin, יצרנית מוצר הטיפול הגני לפקטור שמונה. הם גם חוזים שטיפול גני להמופיליה יעלה 2 מיליון. ושוב, הערה קטנה. זה סכום ענק.

אבל אם זה נעשה פעם אחת בחיים, העלות של ריפוי המופיליה היא עדיין משמעותית. ולכן אני חושב שזה כנראה יהיה שווה את זה, אבל רק אם זה ניתן רק פעם אחת בחיים. ועד כה, ראינו נתונים מתקדמים.

Also, there is a lot of variability between patients among more than 100 patients with hemophilia treated in phase three clinical study for factor eight gene therapy with Biomarin. There has been at least one patient that simply did not respond at all. Other patients responded with a huge level of factor eight production, which then stabilized.

But in general, the average level of factor eight production after gene therapy was about 20% to 30%. This is more than enough to avoid spontaneous bleeding. They may need additional factor eight treatment for surgery.

But the problem is that there is a slow disappearance of the treatment effect. And also the low ability to predict variability of responses: my response vs. your response vs. her response. So that is still an open issue.

And if it were me, I would wait another good year, if not more, to license this gene therapy for hemophilia. I don't know. They might be some problems, incidentally.

Dr. Anton Titov, MD: Well, it may be another five to 10 years before the gene therapy for hemophilia might be licensed?

Dr. Pier Mannucci, MD: No, maybe I am being too pessimistic; 5 to 10 years is too pessimistic, probably. But I mean, I haven't got a glass sphere to predict. And certainly, I hope that despite the pressure coming from the manufacturer of hemophilia gene therapy, but also some of the patients, but I would rather be very cautious.

So again, also because we have to consider that, as I mentioned before, what happened in the last 30 years was sort of miraculous. And these hemophilia treatments and others are available. But also with what is available, the extended half-life factor eight and factor nine, emicizumab (Hemlibra). There has been tremendous progress in hemophilia treatment.

So that is also the fact that I'm sure the regulatory agencies take into account. We are not dealing with the disease that is desperate, for which there is no treatment like for many neurological diseases. It is worthy of taking a risk there because there is no other treatment, like in muscular dystrophy, for the sake of an example.

The situation is less dramatic for cystic fibrosis, or hemophilia, or thalassemia. Those diseases are the most frequent monogenic diseases. For those diseases, there is no life expectancy that is similar to that of people in the general population.

So again, this has to be taken into account, particularly by those like me, who are rather senior. As I said, I have a bright future behind their shoulders. So that is my personal view. So my colleagues and some of the patients might have a bold attitude.