תאי סטלט כבדיים: מניעים מרכזיים במחלת כבד שומני ופיברוזיס

קפיצה לפרק

• ביולוגיה ותפקוד של תאי סטלט
• תהליך הפעלת תאים במחלת כבד
• מרכיבים בפתופיזיולוגיה של NASH
• טיפולים נוכחיים המכוונים לתאי סטלט
• טיפול בתאי CAR-T לפיברוזיס
• טכנולוגיית ננו-חלקיקי ליפידים של mRNA
• כיוונים עתידיים בטיפול בפיברוזיס
• תמליל מלא

ביולוגיה ותפקוד של תאי סטלט

ד"ר סקוט פרידמן, MD, מתאר את תאי הסטלט הכבדיים כתאים תושבים בכבד המתפקדים כפריציטים ספציפיים לכבד. תאים מתמחים אלה עוטפים את כלי הדם בסינוסואידים הכבדיים. במצבם התקין, תאי הסטלט הכבדיים נותרים רדומים יחסית ולא פרוליפרטיביים. ד"ר סקוט פרידמן, MD, מדגיש את תפקידם הקריטי באחסון ויטמין A (רטינואידים), המייצג אחת מתפקידיהם הפיזיולוגיים החשובים ביותר.

ד"ר סקוט פרידמן, MD, פיתח שיטות חלוציות לבידוד תאי סטלט מרקמת כבד של מכרסמים ובני אדם. פריצת דרך זו איפשרה לחוקרים לחקור תאים אלה בתרבית ולשכפל את תגובותיהם שנצפו באורגניזמים חיים. שיטות הבידוד שהוקמו על ידי ד"ר פרידמן הפכו לבסיסיות במחקר פיברוזיס כבד ברחבי העולם.

תהליך הפעלת תאים במחלת כבד

תאי סטלט כבדיים עוברים שינוי דרמטי כאשר הכבד סובל מפגיעה. ד"ר סקוט פרידמן, MD, מסביר שתאים אלה מופעלים והופכים לפעילים מאוד מבחינה מטבולית. תאי סטלט מופעלים מאבדים את טיפות ויטמין A האופייניות להם והופכים לפיברובלסטים מתכווצים הידועים כמיופיברובלסטים.

ד"ר סקוט פרידמן, MD, מציין שתאי סטלט מופעלים מתרבים באופן נרחב ומייצרים רקמת צלקת עודפת. פעילות פיברוגנית זו מניעה את התקדמות הפיברוזיס הכבדי ובסופו של דבר שחמת. הבנת תהליך הפעלה זה הפכה למוקד של מעבדות מחקר רבות וחברות תרופות המבקשות לפתח טיפולים אנטי-פיברוטיים.

מרכיבים בפתופיזיולוגיה של NASH

דלקת כבד לא אלכוהולית (Non-alcoholic steatohepatitis, NASH) כוללת שלושה מרכיבים פתולוגיים מרכזיים. ד"ר סקוט פרידמן, MD, מבהיר ש-NASH כרוכה בהצטברות שומן בכבד (סטאטוזיס), דלקת, והצטלקות כבד (פיברוזיס). שלישיית מאפיינים זו מבדילה את NASH ממחלת כבד שומני פשוטה (NAFLD).

ד"ר סקוט פרידמן, MD, מדגיש שגישות טיפוליות ל-NASH חייבות להתייחס לשלושת המרכיבים. בעוד שהפחתת יצירת הצלקת קריטית, טיפולים חייבים גם להחליש את הפגיעה הבסיסית המניעה את הפעלת תאי הסטלט. הבנה מקיפה זו מנחה אסטרטגיות פיתוח תרופות נוכחיות לטיפול ב-NASH.

טיפולים נוכחיים המכוונים לתאי סטלט

מספר גישות טיפוליות מכוונות ספציפית לתאי סטלט כבדיים כדי להילחם בפיברוזיס. ד"ר סקוט פרידמן, MD, מתאר תרופות החוסמות קולטנים על פני שטח תאי סטלט, כולל מעכבי אינטגרין וחוסמי קולטני טירוזין קינאז. תרופות אלה נועדו להפריע למסלולי איתות המקדמים הפעלת תאי סטלט.

יעדים טיפוליים נוספים כוללים מולקולות כמו פקטור גדילה transforming growth factor-beta (TGF-β) ופקטור גדילה רקמת חיבור. ד"ר סקוט פרידמן, MD, מסביר שחסימת מסלולים פרו-פיברוטיים אלה יכולה לכבות את מכונת ייצור הצלקת של תאי סטלט מופעלים. חברות תרופות מפתחות באופן פעיל תרכובות המכוונות למסלולים ספציפיים אלה.

טיפול בתאי CAR-T לפיברוזיס

גישות מהפכניות המשתמשות בתאי CAR-T מייצגות כיוון עתידני בטיפול בפיברוזיס. ד"ר סקוט פרידמן, MD, דן בעבודה של ד"ר סקוט לואו וד"ר מישל סאדלין שפיתחו תאי T עם קולטן כימרי (chimeric antigen receptor T-cells) מיוחדים. לימפוציטים מהונדסים אלה תוקפים ספציפית את תת-האוכלוסייה הפיברוגנית ביותר של תאי סטלט מופעלים.

ד"ר סקוט פרידמן, MD, מציין שתאי CAR-T המכוונים נגד תאי סטלט מופעלים יכולים לפנות תאים פתולוגיים אלה ולשפר פיברוזיס. גישה טיפולית מבוססת תאים זו מציעה שיטה ממוקדת לחסל את "השחקנים הגרועים ביותר" בהתקדמות הפיברוזיס ללא פגיעה ברקמה בריאה. הטכנולוגיה מייצגת התקדמות משמעותית ברפואת דיוק למחלות כבד.

טכנולוגיית ננו-חלקיקי ליפידים של mRNA

מחקר פורץ דרך המשתמש בננו-חלקיקי ליפידים של mRNA פתח אפשרויות חדשות לטיפול בפיברוזיס. ד"ר סקוט פרידמן, MD, מדגיש עבודה מרהיבה ממעבדתו של ד"ר ג'ונתן אפשטיין באוניברסיטת פנסילבניה. הגישה שלהם משתמשת בננו-חלקיקי ליפידים כדי לספק mRNA שמתכנת מחדש תאי T רגילים בתוך הגוף לתאי CAR-T נלחמי פיברוזיס.

ד"ר סקוט פרידמן, MD, מסביר שטכנולוגיה זו מנצלת את אותה פלטפורמה ששימשה בחיסוני COVID-19 של Moderna ו-Pfizer. ננו-חלקיקי הליפידים של mRNA יכולים לתכנת לימפוציטים לתקוף ולחסל באופן ספציפי תאים פיברוגניים ברקמות פגומות. גישה זו הדגימה הצלחה במודלים של פיברוזיס cardiac ומבטיחה יישומים בכבד.

כיוונים עתידיים בטיפול בפיברוזיס

תחום הטיפול האנטי-פיברוטי מתפתח במהירות עם מספר גישות חדשניות. ד"ר סקוט פרידמן, MD, מדגיש שמחקר נוכחי משלב כימיה פרמצבטית מתקדמת, ביולוגיה של קולטנים, וטכנולוגיות מתקדמות למשלוח. המיזוג של דיסציפלינות אלה מאיץ את פיתוח הטיפולים היעילים לפיברוזיס כבדי.

ד"ר פרידמן מעודד חוקרים וקלינאים לבחון פרסומים אחרונים בתחום זה, במיוחד העבודה שפורסמה ב-Science על ידי ד"ר רוריק ועמיתיו. מחקרים אלה מספקים תרשימים ותיאורים מפורטים המסייעים להעביר את החידוש וההתרגשות סביב טכנולוגיות אנטי-פיברוטיות מתפתחות. עתיד הטיפול בפיברוזיס נראה מבטיח יותר ויותר ככל שטיפולים מתקדמים אלה מתקדמים ליישום קליני.

תמליל מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: פרופסור פרידמן, מהו תא סטלט כבדי? מה תפקידו במחלת כבד שומני לא אלכוהולית ודלקת כבד לא אלכוהולית? עשית עבודה חלוצית בתחום זה.

ד"ר סקוט פרידמן, MD: תודה על השאלה, כי זו התשוקה שלי כבר כמעט 40 שנה. תא סטלט כבדי הוא תא תושב שנמצא בכבד התקין. זהו תא מאוד מעניין כי הוא מה שנקרא פריציט ספציפי לכבד. הוא עוטף את עצמו סביב כלי הדם בכבד. יחידות כלי דם אלה ידועות כסינוסואידים.

בכבד תקין, תא הסטלט הוא相对 רדום ולא פרוליפרטיבי. אחת התפקודים החשובים ביותר של תא סטלט תקין היא לאחסן ויטמין A או רטינואידים. גילינו שאפשר לבודד תאי סטלט אלה במקור מעכבר ואז מכבד אנושי. יכולנו לשכפל את תגובתם in vivo כאשר גידלנו תאי סטלט בתרבית.

פיתחנו, לראשונה, שיטה לבודד תאי סטלט ממכרסמים, ואז מכבד אנושי. הראינו שכאשר תאי סטלט נפגעים, או במצב פגיעה, הם מופעלים והופכים לתאים מאוד עסוקים. תאי סטלט הופכים לפעילים מאוד מבחינה מטבולית. הם יוצרים הרבה צלקות, הם מתכווצים, הם מתרבים.

הם מאבדים את טיפות ויטמין A שלהם והופכים להרבה יותר כמו פיברובלסטים מתכווצים, הידועים גם כמיופיברובלסטים. זה היה הבסיס לעבודה שלי, ועבודה של מעבדות רבות ברחבי העולם במהלך העשורים האחרונים. כי אנחנו יודעים שאם נוכל לרתום הבנה של איך תאי סטלט יוצרים צלקת, אולי נוכל להפריע לתפקידם כתא פיברוגני או יוצר צלקת.

יש הרבה מאמץ, הן במעבדה שלי, בהרבה אחרות, וגם בהרבה חברות, להבין איך תאי סטלט הופכים לפיברוגניים ואיך לחסום את היכולת שלהם ליצור את הצלקת שמובילה לפיברוזיס ושחמת. אז זה סוג תא מאוד מעניין. הוא עדיין מעורר עניין רב בתחום.

הוא ממשיך להניב תעלומות מדהימות על מה תא סטלט כבדי עושה, איך הוא מתנהג, איך הוא מווסת, ובסופו של דבר, איך נוכל להחליש את פעילותו כדי למנוע יצירת צלקת.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: בהתחשב בחשיבות העצומה של תאי סטלט כבדיים, האם יש טיפולים ספציפיים המכוונים לתאים אלה? או חלק מהמטבוליזם שלהם, אולי הסביבה סביבם? מהם הטיפולים המוכוונים לתאי סטלט כבדיים למחלת כבד שומני?

ד"ר סקוט פרידמן, MD: זו שאלה חשובה. הרשו לי לחזור לרגע ולהזכיר לצופינו ש-NASH מורכבת משומן כבד, דלקת, ואז הצטלקות כבד. אז גישות לטיפול ב-NASH עם תרופות חדשות לא מתמקדות רק בהצטלקות. טיפול מתמקד גם בהחלשת הפגיעה שמניעה את ההצטלקות.

אבל בנוסף, יש תרופות שתוקפות ספציפית תאי סטלט בתקווה לכבות את מכונת הצלקת שלהם. בין תרופות אלה יש מולקולות החוסמות קולטנים על פני השטח של התא, למשל, אינטגרינים, מה שנקרא קולטני טירוזין קינאז, כמו גם מולקולות כמו TGF או transforming growth factor-beta, connective tissue growth factor-beta.

יש מספר מולקולות וקולטנים שנמצאים על פני השטח או מתבטאים במילייה שמניעים את הפעלת תאי הסטלט. ולכן יש מאמץ מרוכז לחסום מסלולים אלה שהופכים את התאים לפיברוגניים.

זו גישה יותר מהפכנית ועתידית שהמעבדה שלי השתתפה בה שהגיעה מהמעבדה של ד"ר סקוט לואו וד"ר מישל סאדלין, שם הם פיתחו סוג מאוד מיוחד של לימפוציט תוקף הידוע כתא CAR-T, singkatan untuk קולטן אנטיגן כימרי (chimeric antigen receptor). הם יצרו תאי CAR-T ספציפיים מיוחדים שיתקפו תת-קבוצה של תאי הסטלט שהכי פיברוגניים, השחקנים הגרועים ביותר בהנעת פיברוזיס.

הם הראו שאם נותנים תאי CAR-T המכוונים לתאי הסטלט המופעלים ביותר, אפשר לפנות תאים אלה ולשפר פיברוזיס. אז זה סוג של טיפול עתידני מבוסס תאים.

אפילו יותר לאחרונה, עבודה מרהיבה מהמעבדה של ד"ר ג'ונתן אפשטיין באוניברסיטת פנסילבניה התבססה על הגישה שהוא גם חלוץ בשימוש בתאי CAR-T. אבל במקרה זה, הוא מספק ננו-חלקיק ליפידים של mRNA כדי להפוך תאי T רגילים בתוך הגוף לתאי CAR-T שיתקפו אז תאים הגורמים לפיברוזיס.

עכשיו במקרה שלו, הוא חוקר פיברוזיס בלב. הוא לא חקר פיברוזיס בכבד. אבל אם הרעיון של ננו-חלקיקי ליפידים ו-mRNA נשמע מוכר, זה porque זו הבסיס של לפחות חיסוני COVID-19 של Moderna ו-Pfizer.

סיפורי הצלחה מופלאים אלה הביאו את טיפולי ננו-חלקיקי הליפידים וה-mRNA directly לתוך אור הזרקורים, לתוך הטיפולים המיינסטרימיים not only כחיסונים אלא also כטיפולים שיכולים לתכנת לימפוציטים לפנות תאים פיברוגניים ברקמות פגומות, whether it's heart, liver, or possibly other tissues as well.

זה תחום מאוד hot. It's leveraging not only advanced knowledge about pharmaceutical chemistry and receptor biology but even more advanced blending of lipid nanoparticles, mRNA technology and the possibility of programming T cells to kill fibrosis-causing cells.

עבודתו של ד"ר אפשטיין פורסמה ב-Science בחודשים האחרונים. הכותב הראשון הוא ד"ר רוריק ועמיתיו. אני ממליץ לצופים שלכם לעיין בכך. יש להם כמה תרשימים ותיאורים נפלאים שעוזרים לפשט את המסר אך עדיין מדגישים את החידוש וההתרגשות סביב הטכנולוגיה הזו.