שיפור תכנון הניסויים הקליניים להשגת תוצאות טובות יותר עבור המטופלים

קפיצה לפרק

• בעיות נפוצות בניסויים קליניים
• בעיית גודל המדגם הקטן בניסויים
• מימון והטיה בניסויים
• מכשולים רגולטוריים להקצאה אקראית
• הצורך בניסויים השוואתיים בין טיפולים
• תמלול מלא

בעיות נפוצות בניסויים קליניים

ד"ר סטיבן אוונס, MD, מדגיש מספר ליקויים קריטיים בתכנון הניסויים הקליניים המודרניים. בעיה מרכזית היא הכישלון לנתח תוצאות על ציר הזמן החשוב ביותר. הוא משתמש בניתוח כדוגמה, וציין שהתמקדות רק בתוצאות קצרות טווח כמו שלושת הימים הראשונים עלולה להצביע באופן מטעה שכל ניתוח מסוכן בשל סיכוני התמותה הניתוחיים.

ניסויים רבים אינם מעריכים תועלות ארוכות טווח או נזקים פוטנציאליים המתגלים עם הזמן. גישה קצרת ראות זו עלולה להסתיר את הערך האמיתי של הטיפול ואת פרופיל הבטיחות שלו. ד"ר אוונס גם מצביע על דיווח סלקטיבי וניתוח סלקטיבי כבעיות נפוצות המעוותות את האיזון בין תועלות לנזקים.

בעיית גודל המדגם הקטן בניסויים

הבעיה הנפוצה ביותר, לפי ד"ר סטיבן אוונס, MD, היא שניסויים קליניים הם לרוב קטנים מדי. ניסויים בעלי עוצמה סטטיסטית נמוכה (underpowered) נכשלים frequently בגילוי עדויות לתועלת כאשר היא קיימת. הם בעלי סבירות שווה להחמיץ עדויות לנזק, ומשאירים תוצאות לא חד-משמעיות ומוגבלות בשימושיות.

בעיה זו של גודל מדגם קטן משפיעה על ניסויים לתרופות, חיסונים, ניתוחים וכל סוגי הטיפולים. ד"ר סטיבן אוונס, MD, מסביר שניסויים לא מספקים אלה משאירים את קבלת ההחלטות הרפואיות במצב של אי-ודאות, ובסופו של דבר מאכזבים הן רופאים והן מטופלים הזקוקים לנתונים ברורים.

מימון והטיה בניסויים

ד"ר סטיבן אוונס, MD, דן בהשפעה המשמעותית של מקורות המימון על ניסויים קליניים. כאשר התעשייה הפרטית מממנת את כל המחקר הקליני, קיים לחץ מובנה להפיק תוצאות חיוביות מבחינה מסחרית. מציאות זו עלולה להתנגש עם המטרה לייצר ראיות לא מוטות המועילות באמת למטופלים.

ד"ר אוונס מציע צורך לחשוב מחדש על האופן שבו הפרקטיקה הרפואית מבצעת ומממנת מחקר. הוא מציע מודלים של תשלום משותף בין גופים פרטיים וציבוריים כדי להפחית הטיה מסחרית. שינוי זה יכול לסייע בהבטחה שניסויים יתוכננו כדי לענות על שאלות קליניות חשובות ולא על שאלות מונעות שוק.

מכשולים רגולטוריים להקצאה אקראית

במהלך דיונו עם ד"ר אנטון טיטוב, MD, ד"ר אוונס מכנה את התקנות הניסויים הקליניים הנוכחיות "שערורייה". הוא מציין את הפרדוקס שרופאים יכולים לרשום בחופשיות טיפולים לא מוכחים כמו hydroxychloroquine או remdesivir ללא פיקוח. עם זאת, ברגע שהם רוצים להקצות מטופלים באופן אקראי כדי לחקור טיפולים אלה כראוי, מופיעים מכשולים רגולטוריים נרחבים.

ד"ר סטיבן אוונס, MD, טוען שמערכת זו אינה אתית מכיוון שהיא מאפשרת טיפול בלתי מבוקר ללא יצירת נתונים תקפים. הוא תומך בשינוי מבנה התקנות, במיוחד durante pandemics, כדי להקל מאוד על הקצאה אקראית. זה יאפשר לניסיון הקולקטיבי של טיפול במיליוני מטופלים לתרום meaningfully לידע הרפואי.

הצורך בניסויים השוואתיים בין טיפולים

ד"ר סטיבן אוונס, MD, מדגיש פער קריטי במחקר הקליני הנוכחי: היעדר ניסויים להשוואת יעילות. בעוד שחברות תרופות מבצעות ניסויים טכניים מצוינים, הן often מתכננות אותם כדי להציג את המוצר שלהן באור הטוב ביותר. יש מעט מדי ניסויים המשווים directly שני טיפולים פעילים שונים זה מול זה.

ליקוי זה משאיר רופאים במצב של אי-ודאות regarding איזה טיפול הוא truly היעיל ביותר עבור מטופליהם. ד"ר סטיבן אוונס, MD, קורא לעריכת יותר ניסויים במימון ציבורי העונים על שאלות השוואתיות מעשיות אלה. הוא גם מדגיש את הצורך להכשיר חוקרים נוספים לביצוע ניסויים פשוטים ופחות מסובכים שניתן ליישם באופן נרחב.

תמלול מלא

ד"ר סטיבן אוונס, MD: מחצית מתוצאות הניסויים הקליניים never מתפרסמות, כפי שזה עתה דנו. ניתוח של נתונים שפורסמו יכול להיות כפוף לרצונם של אלה המבצעים אותו.

ביצעתי ניתוח מקיף של בעיות בניסויים קליניים, כולל דיווח סלקטיבי של התוצאות. אך מהן overall הבעיות הנפוצות ביותר בתוצאות קליניות, בנוסף לדיווח סלקטיבי?

הבעיות הנפוצות ביותר הן כאשר הניתוח עצמו נכשל לבחון את ציר הזמן החשוב ביותר. אם היינו בוחנים ניסויים בניתוח ובוחנים only את שלושת הימים הראשונים, then כל הניתוחים היו נפסקים. אנו יודעים שיש תמותה ניתוחית בניתוחים מסוימים. יש שיעורי תמותה rather גבוהים יותר around זמן הניתוח בניתוחים מסוימים מאשר באחרים.

אבל בכמעט כל ניתוח, קיים סיכון למוות. מה שמחפשים הוא תועלת ארוכת טווח. ניסויים רבים אינם בוחנים את הטווח הארוך כדי לראות האם יש truly תועלת ארוכת טווח, ואולי מחמיצים את הנזקים המתרחשים בטווח הארוך. אז זו בעיה key בניסויים.

נשארת obviously בעיה של דיווח סלקטיבי. יכולה להיות בעיה בניתוח סלקטיבי—הדרך שבה אנשים מבצעים את הניתוח שלהם. Sometimes הם מבצעים ניתוח really טוב וחכם כדי למצוא תועלות, והם מבצעים ניתוח גס, one that is less likely למצוא evidence of harm. האיזון בין תועלות לנזקים הוא often very רע.

הבעיה הנפוצה ביותר, in the end, I think, היא שהניסויים קטנים מדי. הם נכשלים במציאת evidence of benefit where there is some, והם נכשלים במציאת evidence of harm where there is some. התוצאות שלהם are just in the middle because they've been too small. זו בעיה עם תרופות, עם חיסונים, עם ניתוחים, עם all kinds of treatments.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: האם אתה חושב then, כדרך להפחית את הבעיה של ניסויים קטנים—because running clinical trials is very, very expensive—אנחנו צריכים לחשוב מחדש על המבנה של how medical practice is conducted ואולי על how the private and public payments for the clinical trials are shared? It becomes clear that if the private industry pays for all clinical trials, it really wants to see certain commercial results. That's the reality of the world, and people might not necessarily benefit. How do you think the infrastructure of clinical practice overall and participation in trials should change in order for clinical trials to become more powerful?

ד"ר סטיבן אוונס, MD: I think that the governance around clinical trials needs to be such that they are made much easier to do. I think that it is a scandal that in this pandemic, it has been entirely possible for a doctor to give, say, hydroxychloroquine or remdesivir to individual patients with no checks whatsoever—none at all. They can just go ahead and do it.

But as soon as they want to randomize, then all sorts of regulations come into play. I think that it is unethical to go on treating patients where you do not know that there is benefit and failing to randomize in these circumstances. But I understand why that is.

The ethics committee and the regulations around running trials have made that difficult. I think in a pandemic, we need to restructure the way we think and make sure that we randomize patients to treatment much more readily, without requiring all the checks. Patients and doctors are wanting to do their best, but they ought to ensure that when they do that, they are randomizing patients so that the data that comes out of the experience of treating patients is able to be used in a valid way.

At the moment, they can just go ahead and treat patients. There are millions of patients who have had COVID-19, but only a tiny fraction of them have been put into randomized trials. So I think the regulation needs to be made a lot easier.

We need to train people on how to do simple trials. We need to make them much less complicated. We need to have incentives for people to do that and to do it while publicly funded, or at least not necessarily funded by the pharmaceutical industry.

I think the pharmaceutical industry does very good trials. I think their interpretation is sometimes biased towards their business, but they generally conduct their trials very well. There are a number of criticisms that can be made about their practices in the overall trials they do, and in the trials that are interpreted to show their product in the best possible light.

We don't have nearly enough trials comparing two different treatments, and as a consequence, we are much more uncertain about the comparative efficacy of medicines than we should be.