אימונותרפיה, במיוחד מעכבי נקודות בקרה חיסונית (ICIs), הפכה לטיפול מבטיח עבור תת-סוגים מסוימים של סרטן השד. מחקרים מרכזיים מראים שהוספת תרופות כמו pembrolizumab לכימותרפיה משפרת משמעותית את התוצאות עבור חולות בסרטן שד שלילי לשלושה קולטנים (TNBC)—מגבירה שיעורי תגובה פתולוגית מלאה ב-14–38% במחלה בשלב מוקדם ומאריכה הישרדות במקרים גרורתיים עם PD-L1 חיובי. עבור סרטן שד חיובי לקולטן הורמונלי (HR+), שלילי ל-HER2, שילובי אימונותרפיה הכפילו שיעורי pCR בחולות בסיכון גבוה. עם זאת, היתרונות תלויים בסמנים ביולוגיים כמו ביטוי PD-L1, ותופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון דורשות טיפול זהיר.

אימונותרפיה בסרטן השד: טיפולים נוכחיים ופריצות דרך

תוכן עניינים

• מבוא: מדוע אימונותרפיה חשובה
• כיצד אימונותרפיה פועלת נגד סרטן
• אימונותרפיה בסרטן שד שלילי לשלושה קולטנים (TNBC)
• אימונותרפיה בסרטן שד חיובי לקולטן הורמונלי
• משמעות הדבר עבור חולות
• אתגרים ומגבלות נוכחיים
• המלצות לחולות
• מידע מקור

מבוא: מדוע אימונותרפיה חשובה

סרטן השד נותר הגורם השני לתמותה מסרטן בארצות הברית, למרות התקדמות בגילוי וטיפול. שיעורי ההיארעות עולים, במיוחד בנשים מתחת לגיל 50. טיפולים מסורתיים אינם פועלים באופן שווה עבור כל תת-הסוגים, הכוללים:

• HR+/HER2- (חיובי לקולטן הורמונלי, שלילי ל-HER2): 65% מהמקרים
• חיובי ל-HER2: פחות שכיח
• סרטן שד שלילי לשלושה קולטנים (TNBC): חסר קולטנים לאסטרוגן, פרוגסטרון ו-HER2

TNBC הוא אגרסיבי במיוחד, עם שיעור הישנות מרוחקת של 30–35% בתוך 3 שנים עבור חולות בשלב מוקדם ורק 64% הישרדות ל-5 שנים. אימונותרפיה—המנצלת את מערכת החיסון להילחם בסרטן—חוללה מהפכה בטיפול במלנומה וסרטן ריאות אך הגיעה מאוחר יותר לסרטן השד. ב-2021, pembrolizumab הפך לאימונותרפיה הראשונה שאושרה על ידי ה-FDA עבור TNBC, בשימוש alongside כימותרפיה. סקירה זו מסבירה כיצד טיפולים אלה פועלים, אילו חולות מפיקות תועלת מרבית, ותוצאות מחקרים קליניים מרכזיים המעצבים את הטיפול הנוכחי.

כיצד אימונותרפיה פועלת נגד סרטן

תרופות אימונותרפיה הנקראות מעכבי נקודות בקרה חיסונית (ICIs) חוסמות חלבונים כמו PD-1 או PD-L1 שתאי סרטן משתמשים בהם כדי "להתחבא" מתאי חיסון. בדרך כלל, כאשר PD-L1 על תאי סרטן נקשר ל-PD-1 על תאי T (סוג של תא חיסון), הוא שולח אות "כיבוי". ICIs מונעים קישור זה, ומאפשרים לתאי T לזהות ולהשמיד תאי סרטן.

שילוב ICIs עם כימותרפיה מגביר יעילות. כימותרפיה הורגת תאי סרטן, ומשחררת חלבוני גידול המתריעים בפני מערכת החיסון. ICIs לאחר מכן מפעילים תאי T לתקוף תאי סרטן שנותרו. עם זאת, הפעלה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון (irAEs), שבהן מערכת החיסון תוקפת רקמות בריאות. אלה נעים מפריחות למצבים אוטואימוניים חמורים ומתרחשים ב-7–82% מהחולות בהתאם לפרוטוקול הטיפול.

שלושה סוגים עיקריים של ICIs משמשים:

• מעכבי PD-1: Nivolumab, pembrolizumab
• מעכבי PD-L1: Atezolizumab, durvalumab
• מעכב CTLA-4: Ipilimumab

אימונותרפיה בסרטן שד שלילי לשלושה קולטנים (TNBC)

TNBC חסר מטרות לטיפול הורמונלי, מה שהופך כימותרפיה לאפשרות העיקרית עד להופעת האימונותרפיה. TNBC מגיב לעתים קרובות ל-ICIs בשל נטל המוטציות הגבוה שלו (TMB), שיוצר יותר מטרות לתאי חיסון. היתרונות גדולים ביותר כאשר הטיפול מתחיל מוקדם.

TNBC בשלב מוקדם

עבור TNBC שלב II-III, הוספת pembrolizumab לכימותרפיה נאואדג'ובנטית (לפני ניתוח) היא כעת סטנדרטית. מחקרים מרכזיים:

• KEYNOTE-522 (1,174 חולות): Pembrolizumab + כימותרפיה הגביר שיעורי תגובה פתולוגית מלאה (pCR) מ-51% ל-65%. לאחר 5 שנים, הישרדות ללא אירוע (ללא הישנות/התקדמות) הייתה 81.3% לעומת 72.3% עם כימותרפיה alone—ירידה של 37% בסיכון.
• IMpassion031 (333 חולות): Atezolizumab + כימותרפיה שיפר pCR מ-41% ל-58%.
• I-SPY2 (114 חולות): Pembrolizumab + כימותרפיה הכפיל שיעורי pCR (60% לעומת 20%).

חולות שהשיגו pCR היו עם התוצאות הטובות ביותר long-term. תופעות לוואי חמורות הקשורות למערכת החיסון התרחשו ב-9–82% מהחולות across trials.

לאחר טיפול ו-TNBC מתקדם

עבור חולות עם מחלה שיורית לאחר טיפול נאואדג'ובנטי:

• Pembrolizumab מראה תועלת, במיוחד באלה עם סרטן שיורי בינוני (84% הישרדות ל-3 שנים לעומת 30% במחלה שיורית גבוהה).
• Atezolizumab נכשל במחקר IMpassion030: ללא שיפור בהישרדות לעומת כימותרפיה alone (12.8% לעומת 11.4% הישרדות ללא מחלה).

עבור TNBC גרורתי (847–943 חולות across trials):

• KEYNOTE-355: Pembrolizumab + כימותרפיה שיפר הישרדות בחולות עם PD-L1 חיובי (CPS ≥10): חציון הישרדות כולל (OS) 23.0 לעומת 16.1 חודשים; הישרדות ללא התקדמות (PFS) 9.7 לעומת 5.6 חודשים.
• IMpassion130: Atezolizumab + כימותרפיה האריך PFS (7.2 לעומת 5.5 חודשים) אך לא OS overall. תת-קבוצות עם PD-L1 חיובי ראו רווחי OS (25.4 לעומת 17.9 חודשים).
• IMpassion131: Atezolizumab + paclitaxel לא הראה תועלת (PFS 5.7 לעומת 5.6 חודשים).

סטטוס PD-L1 הוא קריטי: רק חולות עם PD-L1 חיובי מפיקות תועלת עקבית. תופעות לוואי חמורות הקשורות למערכת החיסון התרחשו ב-5.3–7.5% מהחולות.

אימונותרפיה בסרטן שד חיובי לקולטן הורמונלי

סרטן שד HR+/HER2- הוא פחות אימונוגני אך מועיל לחולות בסיכון גבוה (למשל, מדד שגשוג Ki-67 גבוה). שני מחקרים מרכזיים מראים הבטחה:

• KEYNOTE-756 (1,278 חולות): Pembrolizumab + כימותרפיה נאואדג'ובנטית הכפיל שיעורי pCR (24.3% לעומת 15.6%). חולות עם קולטן אסטרוגן נמוך (ER 1–9%) ראו את הרווח הגדול ביותר (59% לעומת 30.2%). תופעות לוואי דרגה ≥3: 52.5% לעומת 46.4%.
• CheckMate 7FL (521 חולות): Nivolumab + כימותרפיה הגביר pCR מ-13.8% ל-24.5%. חולות עם PD-L1 חיובי (CPS ≥1) הפיקו תועלת מרבית (44.3% לעומת 20.2%). תופעות לוואי חמורות: 35% לעומת 32%.

תוצאות אלה מצביעות על כך שאימונותרפיה עשויה להפוך לאפשרות עבור מחלה HR+ אגרסיבית, אם כי נדרש מחקר נוסף.

משמעות הדבר עבור חולות

שילובי אימונותרפיה משנים את הטיפול עבור תת-סוגים ספציפיים של סרטן השד:

• TNBC בשלב מוקדם: Pembrolizumab עם כימותרפיה לפני ניתוח מפחית סיכון הישנות ב-37% וכעת סטנדרטי עבור שלב II-III.
• TNBC גרורתי: Pembrolizumab + כימותרפיה מאריך הישרדות עבור חולות עם PD-L1 חיובי בכ-7 חודשים.
• מחלה HR+ בסיכון גבוה: אימונותרפיה עשויה להכפיל שיעורי pCR כאשר מתווספת לכימותרפיה.

סמנים ביולוגיים כמו PD-L1 (נבדק via ביופסיות גידול) הם חיוניים לזיהוי מגיבות צפויות. חולות עם גידולים "חמים חיסונית" (TILs גבוה, TMB, או PD-L1) מפיקות תועלת מרבית.

אתגרים ומגבלות נוכחיים

למרות התקדמות, קיימות מגבלות מרכזיות:

• תלות בסמן ביולוגי: רק חולות TNBC עם PD-L1 חיובי מגיבות consistently. סמנים ביולוגיים אמינים עבור מחלה HR+ עדיין נחקרים.
• תופעות לוואי: תופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון (למשל, dysfunction בלוטת התריס, colitis) מתרחשות עד 82% מהחולות ודורשות סטרואידים או הפסקות טיפול.
• שאלות ללא מענה: יתרונות ב-TNBC עם PD-L1 שלילי, פרוטוקולים אופטימליים לאחר ניתוח, וטיפול להישנויות מוקדמות (<6 חודשים after treatment) remain unclear.
• אי-עקביות במחקרים: Atezolizumab הצליח עם nab-paclitaxel (IMpassion130) אך נכשל עם paclitaxel (IMpassion131), highlighting רגישות פרוטוקול.

המלצות לחולות

Based on current evidence:

1. דונו בבדיקת סמנים ביולוגיים: בקשו בדיקת PD-L1 (ציון CPS), TILs, או TMB אם אובחנתם עם TNBC או סרטן שד HR+ בסיכון גבוה.
2. עבור TNBC בשלב מוקדם: שאלו על pembrolizumab + כימותרפיה לפני ניתוח, especially עבור ofב II-III.
3. עבור TNBC גרורתי: אם PD-L1 חיובי, pembrolizumab + כימותרפיה היא אפשרות קו first.
4. עקבו after תופעות לוואי: דווחו immediately on פריחות, diarrhea, או קוצר נשימה—טיפול מוקדם prevents complications.
5. שקלו מחקרים קליניים: שילובי ICI חדשים (למשל, with צמדים נוגדן-תרופה) נחקרים עבור מקרים עמידים.

מידע מקור

כותרת מאמר מקורי: Immunotherapy in Breast Cancer
מחברים: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
פרסום: International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI: 10.3390/ijms25147517

מאמר ידידותי זה מבוסס על מחקר peer-reviewed. always consult your healthcare team for personal medical advice.