טיפולים תרופתיים מתקדמים למחלת הכבד השומני (NASH)

קפיצה לסעיף

• אגוניסט FXR חומצה אובטיכולית
• אגוניסט הורמון תריס רסמיטירום
• אגוניסט GLP-1 סמגלוטיד
• תרופות בשימוש חוזר ל-NASH
• שיקולי בטיחות וסבילות
• עתיד הטיפול ב-NASH
• תמליל מלא

אגוניסט FXR חומצה אובטיכולית

חומצה אובטיכולית היא מועמדת מובילה לתרופה ל-NASH המפעילה את הקולטן הגרעיני Farnesoid X. ד"ר סקוט פרידמן, MD, מסביר כי המולקולה הקטנה הזו הייתה המתקדמת ביותר בניסויים קליניים בשלב שלוש. התרופה הדגימה תועלת משמעותית על ידי הכפלת הסבירות לנסיגת פיברוזיס מ-11% ל-23% בחולים המטופלים.

למרות היעילות שלה, ד"ר סקוט פרידמן, MD, מציין כי ה-FDA העלה חששות בטיחותיים שעיכבו את אישורה. היצרנית, Intercept Pharmaceuticals, פועלת כדי לטפל בחששות אלה. אם יצליחו, חומצה אובטיכולית עשויה להפוך לתרופה הראשונה שאושרה על ידי FDA specifically לטיפול ב-NASH.

אגוניסט הורמון תריס רסמיטירום

רסמיטירום מייצג מועמד מבטיח נוסף בשלב שלוש לטיפול ב-NASH. ד"ר סקוט פרידמן, MD, מתאר תרופה זו כאגוניסט לקולטן בטא של הורמון התריס. בניגוד לתרופות אחרות ל-NASH, רסמיטירום נראה סובל במיוחד ובטוח בניסויים קליניים.

ד"ר סקוט פרידמן, MD, מדגיש את התועלת הכפולה של תרופה זו לחולי NASH. רסמיטירום לא רק מטפל במחלת הכבד אלא גם משפר גורמי סיכון קרדיווסקולריים על ידי הורדת שומנים. זה חשוב במיוחד מכיוון שמחלות לב וכלי דם נותרות הגורם המוביל למוות בחולי NASH לפני התפתחות שחמת.

אגוניסט GLP-1 סמגלוטיד

סמגלוטיד, אגוניסט לפפטיד-1 דמוי גלוקגון, יצר התרגשות משמעותית בטיפול ב-NASH. ד"ר סקוט פרידמן, MD, מסביר כי תרופה זו לסוכרת מראה הבטחה למחלת כבד שומני. התרופה של Novo Nordisk נמצאת כעת בניסויים קליניים בשלב שלוש להתוויה של NASH.

לפי ד"ר פרידמן, סמגלוטיד עשוי להציע תועלות כפולות דומות לרסמיטירום. התרופה יכולה לטפל simultaneously בסוכרת ולשפר את תכולת השומן בכבד. נתונים מניסויים בקנה מידה גדול צפויים לספק עדויות יעילות clearer לגישה זו.

תרופות בשימוש חוזר ל-NASH

תרופות קיימות רבות נחקרות לשימוש חוזר בטיפול ב-NASH. ד"ר סקוט פרידמן, MD, מזכיר מספר קבוצות תרופות הנמצאות under investigation. אלה כוללות סטטינים, מטפורמין, תרופות אנטי-דלקתיות לא סטרואידיות, מעכבי ACE, ואפילו some תרופות לסרטן like erlotinib.

ד"ר פרידמן מספק הקשר חשוב about תרופות אלה בשימוש חוזר. בעוד שסטטינים מומלצים לחולי NASH עם היפרכולסטרולמיה, הם לא מטפלים directly במחלת הכבד. רוב התרופות בשימוש חוזר הראו יעילות limited בניסויים שלב שני ל-NASH למרות פרופילי הבטיחות שלהן.

שיקולי בטיחות וסבילות

בטיחות וסבילות הם שיקולים paramount לפיתוח תרופות ל-NASH. ד"ר סקוט פרידמן, MD, מדגיש כי לחולי NASH typically אין תסמינים הקשורים לכבד. זה means that טיפולים חייבים להיות סובלים exceptionally למתן לכל החיים, similar לתרופות ליתר לחץ דם.

ד"ר סקוט פרידמן, MD, דן בדאגות administration מעשיות עבור טיפולי NASH. תרופות הדורשות הזרקות יומיות present אתגרים significant עבור compliance חולים long-term. הטיפול האידיאלי ב-NASH יהיה קל למתן עם תופעות לוואי minimal, ensuring patient adherence over decades of therapy.

עתיד הטיפול ב-NASH

עתיד הטיפול ב-NASH involves targeting multiple pathways in disease pathogenesis. ד"ר סקוט פרידמן, MD, מציין כי dozens of מועמדים לתרופות נמצאים בשלבי פיתוח various. תרופות אלה target everything from gut health to liver inflammation and fibrosis progression.

ד"ר אנטון טיטוב, MD, וד"ר פרידמן דנים בגישה המקיפה needed for NASH management. טיפול מוצלח likely involve combination therapies addressing both liver disease and associated metabolic conditions. הניסויים הקליניים המתמשכים will determine which drug candidates offer the best balance of efficacy, safety, and practicality for long-term use.

תמליל מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: מהם המועמדים המובילים לטיפול ב-NASH ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי? כיצד הם פועלים? האם תוכל לתת סקירה כללית, אולי כי יש הרבה ניסויים קליניים שמתנהלים?

ד"ר סקוט פרידמן, MD: יש literally probably now for NASH. As you may know, drugs are tested in a sequential way as dictated by the FDA. There is phase one for safety, phase two for efficacy in small groups of patients, phase three for efficacy and safety in large groups, hundreds or thousands of patients.

One of the ways to prioritize or stratify the prospects for drug therapy of NASH is by looking at the drugs that are most advanced in terms of their phase of testing. The one that was and has been ahead of the pack was a drug known as Obeticholic acid. It is a small molecule that activates a cellular receptor known as Farnesoid X nuclear receptor.

The company that generated or made a test, Farnesoid X nuclear receptor ligand, Intercept, had a phase three trial that I think at least a couple of years ago showed some benefit. It increased the likelihood of fibrosis regression, doubled the likelihood of fibrosis regression, from about 11% to 23%. In those who were treated with the drug, that probably should have been enough to gain approval.

But the FDA raised some concerns about the safety of some patients. And so the company is in the midst of trying to address safety concerns and convince the FDA that the drug is not only effective, but it's safe. If they can do that successfully, and I don't know if they will, then they may be the first drug for NASH to be approved.

The other drug that's in phase three trials that looks very well tolerated and certainly so far is very safe is a drug known as resmetirom. It is a small molecule that also activates a kind of a nuclear receptor in responsive cells. But in this case, the receptor is the thyroid hormone beta receptor. And so this is a thyroid hormone beta-agonist. And that's in phase three studies.

Now resmetirom looks very safe. In contrast to the FXR agonists from an Intercept and other drugs, resmetirom also improves cardiovascular risk factors. In particular, resmetirom seems to lower the lipids that give rise to a risk of heart disease.

It's worth digressing for a minute and reminding ourselves that the most likely cause of death in a patient with NASH until they develop liver cirrhosis, the most likely cause is cardiovascular disease. I mentioned this as part of a systemic disease, known as the metabolic syndrome.

And so drugs that not only improve the liver but could reduce the risk of cardiovascular events, like perhaps resmetirom, have a sort of a double benefit for treating or killing two birds with one stone if you will, in treating both cardiovascular and liver complications. Resmetirom is still in phase three trials. We hope to learn more about its efficacy in a large number of patients by the end of 2022.

Most recently, there's been a lot of excitement about a class of diabetes drugs that are glucagon-like peptide one agonist. The most widely known drug is semaglutide. It is made by Novo Nordisk. There have been some clinical trials that suggest that it's very effective not only at treating diabetes but may improve fat in the liver as well.

Semaglutide is undergoing phase three clinical trials. Similar to Resmetirom, Semaglutide may offer the benefit of both treating diabetes as well as the liver disease. But data are still anticipated.

Beyond that, there are dozens of other drugs for NASH. They are mostly in phase two trials, a few in phase three. They are too numerous to mention. We can say that NASH drug candidates are targeting every element of the NASH pathogenesis. It begins with the gut going right through to the liver and the inflammation and liver scarring as well.

There is lot of medications are off-patent. There is a strategy to repurpose drugs for NASH, non-alcoholic steatohepatitis, or for fatty liver disease treatment, and therefore also to reduce the risk of hepatocellular carcinoma liver cancer.

So I'll just mention a few 'repurposed' drugs studied for NASH therapy. So there are statins, Metformin, non-steroidal anti-inflammatory agents, such as celecoxib, aspirin, perhaps. There is rapamycin, sirolimus, ACE inhibitors against high blood pressure, such as perindopril and ramipril. Erlotinib was also mentioned. These are all already oncology-related drugs.

There are also some compounds such as curcumin, such as vitamin D, and also coffee. So as I mentioned, the concept of using drugs or repurposing existing drugs is a very sound one. And there is certain evidence not only from my lab but from other sites that some of these drugs may have benefits.

Now, I have to say of those that you mentioned, most of them have been tested in NASH and are not terribly effective. Metformin, ACE inhibitors, statins, and pretty much everything on your list has been tried admittedly in smaller phase two trials. But certainly, there was no signal that would suggest that this is really going to be the answer to NASH.

Now, patients with NASH should probably be on statins because most of them have hyperlipidemia. And we know that those drugs are universally pretty safe, and they are as safe in NASH patients as they are in patients without NASH. So it is true that many patients with NASH, in fact, perhaps most patients with NASH will end up on a statin.

But we should have no illusions that statin is not going to cure or improve their NASH. So additional therapies, in addition to treating their cardiovascular risk with a statin, may be necessary.

Erlotinib is effectively receptor blocker chemotherapy. As I understand it, Erlotinib is not that well tolerated. Now, it's tolerable enough for a patient with cancer where the risk is profound and immediate. But we have to remember that if we're going to be treating NASH, most patients are going to have no symptoms from their liver.

So it's a little bit like treating hypertension. We know that treating hypertension saves lives reduces the risk of stroke and heart attack. But patients with hypertension generally have no symptoms.

So it took many years to get to the point where we have anti-hypertension drugs that were well tolerated and that had no symptoms. So that we could effectively treat hypertension across the population. And so it's similar insofar as NASH is a chronic disease as well.

And when we think about therapies, we need to assume that these are going to be lifelong therapies, just like we treat hyperlipidemia lifelong with statins. And we treat hypertension with antihypertensives. All of which is a way of saying that the drug for NASH needs to be well tolerated and easy to administer.

לכן, לדוגמה, היו כמה תרופות וניסויים קליניים שדורשים מהמטופל לקבל זריקה מדי יום. כעת, זה מצוין כדי להוכיח אם תרופה ל-NASH יעילה. אבל תחשבו על לשכנע מטופל להזריק תרופה מדי יום. זו לא אינסולין, שבו כמובן אין לכם ברירה.

אבל הרעיון של ניסיון לפתח תרופה ל-NASH שעשויה לדרוש זריקות יומיות במשך שנים או עשורים הוא מכירה קשה למדי.