השתלת ריאות: מדריך מקיף למטופלים

תוכן עניינים

• מבוא: מהי השתלת ריאות?
• הערכת מועמדים ובחירתם
• בחירת ריאות תורם ושימוש בהן
• מערכות הקצאת ריאות
• גישות כירורגיות להשתלה
• טיפול לאחר השתלה וסיבוכים
• צוות הטיפול הרב-מקצועי
• כיוונים עתידיים בהשתלת ריאות
• מגבלות המחקר
• המלצות למטופלים
• מידע מקור

מבוא: מהי השתלת ריאות?

השתלת ריאות עברה התפתחות משמעותית במהלך 60 השנים האחרונות מלהיות פרוצדורה ניסיונית לטיפול סטנדרטי מקובל במחלות ריאה מסכנות חיים. מועמדים מתאימים יכולים לצפות לשיפור בהישרדות ובאיכות החיים, אך עליהם להתמודד עם אתגרים הכוללים תפקוד לקוי ראשוני של השתל (פגיעה ריאתית מוקדמת לאחר ההשתלה), תפקוד לקוי כרוני של שתל הריאה (CLAD, שהיא הצטלקות ארוכת טווח של הריאות המושתלות), סיכון מוגבר לזיהומים אופורטוניסטיים, סרטן ובעיות בריאות הקשורות לטיפול כרוני בתרופות מדכאות חיסון.

למרות הביקוש הגובר בעולם, מספר השתלות הריאות המבוצעות אינו עומד בקצב הצורך. מאמר זה סוקר את הסטטוס הנוכחי של השתלת ריאות, התפתחויות אחרונות והזדמנויות עתידיות במתן טיפול מאתגר זה שעשוי לשנות חיים.

הערכת מועמדים ובחירתם

עקב המחסור בריאות תורם מתאימות, מרכזי ההשתלה חייבים לבחור בקפידה מועמדים בעלי הסיכוי הגבוה ביותר להרוויח מההשתלה. באופן מסורתי, מועמדים מתאימים הוגדרו כבעלי:

• סיכון מוערך של יותר מ-50% למוות ממחלת הריאה בתוך שנתיים
• סבירות של יותר מ-80% לשרוד 5 שנים לאחר ההשתלה עם תפקוד ריאתי מספק

המצבים השכיחים ביותר המובילים להשתלת ריאות כוללים:

• פיברוזיס ריאתי (הצטלקות של רקמת הריאה)
• מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD)
• מחלה וסקולרית ריאתית
• סיסטיק פיברוזיס

מטופלים מופנים בדרך כלל כאשר הם חווים ירידה בתפקוד הריאתי, ירידה בתפקוד הגופני והתקדמות מחלה למרות טיפולים רפואיים וכירורגיים מקסימליים. הפניה מוקדמת מאפשרת ייעוץ טוב יותר לגבי סיכון-תועלת וזמן להתמודדות עם מכשולים פוטנציאליים להצלחת תוצאות ההשתלה.

צוות רב-מקצועי מעריך את הצורך בהשתלה תוך הערכת הסיכונים הקשורים לדיכוי חיסון, כולל זיהומים מסכני חיים. בדיקות סקר חיוניות כוללות:

• תפקוד לקוי של איברים חוץ-ריאתיים
• כושר גופני
• בריאות נפשית
• חסינות מערכתית
• סריקת סרטן
• הערכות ספציפיות של עורקים כליליים ומוחיים
• תפקוד כליות
• בריאות עצם
• תפקוד הוושט
• יכולת פסיכוסוציאלית
• מערכות תמיכה חברתית

קריטריוני הבחירה התפתחו משמעותית. בעוד שגיל מבוגר היה פעם מכשול מוחלט, 34% מהמקבלים בארה"ב היו מעל גיל 65 בשנת 2021, דבר המצביע על דגש גובר על גיל פיזיולוגי ולא כרונולוגי. מבחן ההליכה של 6 דקות מלווה כיום לעתים קרובות בהערכות פורמליות יותר של שבירות המתמקדות ברזרבה הגופנית ובתגובה הצפויה ללחץ כירורגי.

שבירות נקשרה לתוצאות גרועות לאחר השתלת ריאות וקשורה לעתים קרובות להרכב הגוף. הגישות להערכת מועמדים עברו מהתמקדות בלעדית במדד מסת הגוף (BMI) להערכות מקיפות יותר של שומן ומסת שריר בסיסית. מפתחים כלים מבטיחים לכימות שבירות, סארקופניה (אובדן שריר) וחוסן לחיזוי טוב יותר של ההחלמה לאחר ההשתלה.

גם הרכב הגוף וגם שבירות עשויים להשתפר באמצעות שיקום ריאתי טרום-ניתוחי, מה שעשוי להוביל לתוצאות טובות יותר. קביעת היכולת להחלמה מאתגרת במיוחד עבור מטופלים במצב קריטי הזקוקים להנשמה מלאכותית או לתמיכת חיים חוץ-גופית (מערכות תמיכת חיים מתקדמות), אם כי מטופלים שנבחרו בקפידה במצבים אלה יכולים כעת להשיג תוצאות דומות לאלה שלא נזקקו לתמיכה כזו לפני ההשתלה.

התוויות נגד שהיו מוחלטות בעבר נבדקות כעת באופן אינדיבידואלי. הדרישה המסורתית ל-5 שנים ללא סרטן לפני רישום להשתלה הוחלפה בהערכות אישיות של סיכון להישנות. באופן דומה, מחלות אוטואימוניות מערכתיות אינן עוד מכשול אוטומטי להשתלה, אם כי מומלצות הערכות ספציפיות למחלה וטיפולים להפחתת ביטויים מזיקים.

לחלק מהמטופלים יש נוגדנים במחזור הדם לתת-קבוצות HLA ספציפיות (חלבונים החשובים לזיהוי חיסוני), מה שהופך אותם ל"מרגישים" לאיברי תורם מסוימים. זה מוביל לזמני המתנה ארוכים יותר, סבירות נמוכה יותר להשתלה וסיכון גבוה יותר לדחייה חריפה של האיבר ו-CLAD. עם זאת, הושגו תוצאות דומות באמצעות פרוטוקולי אי-רגישות טרום-ניתוחיים הכוללים החלפת פלזמה, אימונוגלובולין תוך-ורידי וטיפולים אנטי-תא B.

בחירת ריאות תורם ושימוש בהן

תרומת איברים נותרת מעשה אלטרואיסטי, כאשר הסכמה וכבוד לאוטונומיה של התורם הם שיקולים אתיים עליונים. ריאות תורם עלולות לסבול מפגיעות מסיבות שונות כולל טראומת חזה, תמרוני החייאה, שאיפה, תסחיף, פגיעה או זיהום הקשור למנשם, או פגיעה נוירוגנית, מה שהופך רבות לבלתי מתאימות להשתלה.

האגודה הבינלאומית להשתלת לב וריאות (ISHLT) הגדירה קריטריוני תורם מקובלים באופן כללי, אם כי אלה משתנים בין מרכזי ההשתלה. מעטים מאוד מהתורמים עומדים בקריטריונים "אידיאליים", אך השימוש בריאות תורם ממשיך לעלות באמצעות:

• שימוש בתורמים עם קריטריונים מורחבים (אלה שאינם עומדים בקריטריונים אידיאליים סטנדרטיים)
• הערכה קפדנית
• טיפול פעיל בתורם
• הערכה אקס-ויבו (הערכת ריאות מחוץ לגוף)

היסטוריה של עישון סיגריות פעיל אצל התורם היא גורם סיכון לתפקוד לקוי ראשוני של השתל אצל המקבלים, אם כי הסיכון המוגבר למוות מוגבל וצריך להיות מאוזן מול סיכון התמותה של זמני המתנה ארוכים יותר לריאות ממי שלא עישנו מעולם.

השימוש בריאות שנבחרו בקפידה מתורמים מבוגרים (>70 שנים) ללא גורמי סיכון אחרים הראה תוצאות דומות בהישרדות ובתפקוד השתל compared to younger donors. השימוש בריאות מתרומה לאחר מוות circulatorio (DCD) עלה ל-30-40% בחלק מהמדינות, עם שיעורים דומים של דחייה חריפה של האיבר, CLAD והישרדות.

השתלת איברים מתורמים הנגועים בנגיפים ניתנים להעברה הפכה ליותר可行. תרופות אנטי-נגיפיות פעילות directly against hepatitis C virus (HCV) enabled safe transplantation of HCV-positive donor lungs into HCV-negative recipients. Similarly, HIV-positive donor lungs can be transplanted into HIV-positive recipients, and HBV-positive donor lungs can be transplanted into vaccinated recipients with existing immunity.

דווח על השתלת ריאות מתורמים עם זיהום SARS-CoV-2 פעיל או בעבר, אם כי נדרשות עוד ראיות לקביעת הבטיחות. הערכת איכות הריאות יכולה להיות מאתגרת during multi-organ procurement, but ex vivo lung perfusion systems allow more detailed functional assessment and potential reconditioning before transplantation.

מערכות אלה מספקות פלטפורמה למתן טיפולים ביולוגיים ספציפיים לתיקון ריאות תורם פגועות. שני ניסויים אקראיים showed that normothermic ex vivo lung perfusion (keeping lungs at body temperature outside the body) for standard-criteria donor lungs is safe and allows extended preservation times.

טכניקות שימור חדשות include maintaining donor lungs at elevated hypothermic temperatures (6-10°C) rather than 0-4°C on ice, which has shown better mitochondrial health, less injury, and improved pulmonary function. Promising outcomes have been reported with longer overnight preservation for semi-elective daytime transplantation.

A large noninferiority safety trial comparing preservation at 10°C with standard cold storage is underway. There is growing use of multiorgan donor-care centers to facilitate timely organ recovery and organ-repair centers to improve organ function before transplantation.

מערכות הקצאת ריאות

In 2005, the United States transitioned from a wait-time-based allocation system to an urgency-weighted lung allocation score involving a ratio of estimated 1-year survival with versus without lung transplantation. Other nations adopted similar approaches to reduce wait-list mortality and increase transplantation activity.

In March 2023, the United States adopted a new composite allocation score prioritizing five domains:

1. Medical urgency (based on expectation of surviving 1 year without transplant)
2. Post-transplantation outcomes (based on 5-year survival)
3. Biologic disadvantages (based on blood type, height, and sensitization)
4. Patient access (based on pediatric status and living-organ donation history)
5. Transplantation efficiency (based on travel distance, cost, and transportation efficiency)

Current practice doesn't formally quantify donor organ-associated risks of poor outcomes, representing an opportunity for future refinement.

גישות כירורגיות להשתלה

Bilateral, sequential lung transplantation is the most common procedure for all disease indications. Single-lung transplantation has decreased over time but remains a valuable option with similar outcomes and fewer postoperative complications, especially in older patients.

Debate continues regarding the benefit of bilateral versus single-lung transplantation, with data limited by selection and indication bias in observational studies. Heart-lung transplantation has also decreased over time and is reserved for patients with both end-stage heart and lung failure whose cardiac condition cannot be corrected by bilateral lung transplantation with concomitant cardiac repair.

Surgical approaches vary among centers according to preference and experience. Bilateral thoracotomy with transverse sternotomy ("clamshell" incision) facilitates good exposure but may be associated with increased pain and delayed recovery. Alternative approaches include bilateral anterior thoracotomy without sternotomy or posterolateral thoracotomy for single-lung transplantation.

טיפול לאחר השתלה וסיבוכים

After transplantation, patients require lifelong immunosuppression to prevent rejection, which creates a balance between protecting the new lungs and managing medication side effects. Common complications include:

Primary Graft Dysfunction (PGD): This is the major cause of early complications and death, occurring in the first 72 hours after transplantation. It represents a form of acute lung injury with various grades of severity.

Chronic Lung Allograft Dysfunction (CLAD): This remains the main obstacle to long-term survival, affecting approximately 50% of patients by 5 years after transplantation. CLAD involves progressive scarring and decline in lung function.

זיהומים: לחולים מדוכאי חיסון סיכון מוגבר לזיהומים אופורטוניסטיים, הדורשים ניטור קפדני ואסטרטגיות מניעה.

סרטן: דיכוי חיסוני מגביר את הסיכון לסרטן, במיוחד סרטן עור והפרעות לימפופרוליפרטיביות, הדורשות בדיקות סקר שגרתיות.

סיבוכים נוספים: אלה כוללים תפקוד כלייתי לקוי, מחלת עצם, סוכרת ובעיות קרדיווסקולריות הקשורות לתרופות מדכאות חיסון.

ניטור וטיפול קפדניים ברמות הדיכוי החיסוני חיוניים לאיזון בין מניעת דחייה למזעור תופעות לוואי.

צוות הטיפול הרב-מקצועי

השתלת ריאות דורשת גישה צוותית מקיפה לאורך כל התהליך. הצוות הרב-מקצועי כולל:

• פולמונולוגים להשתלות
• מנתחים להשתלות
• רכזים להשתלות
• רוקחים
• דיאטנים
• מומחים לשיקום ריאתי
• פיזיותרפיסטים
• עובדים סוציאליים
• מומחים לטיפול נמרץ
• אנדוקרינולוגים
• אימונולוגים
• מומחים למחלות זיהומיות
• גסטרואנטרולוגים
• פסיכיאטרים
• רכזים פיננסיים

צוות זה תומך בחולים במהלך ההערכה, הטיפול הטרום-השתלתי, הטיפול המיידי לאחר ההשתלה והטיפול ארוך הטווח, תוך התמקדות בשיפור התפקוד ואיכות החיים.

כיוונים עתידיים בהשתלת ריאות

המחקר ממשיך להתמודד עם האתגרים העיקריים בהשתלת ריאות. תחומי מיקוד מרכזיים כוללים:

מניעה וטיפול ב-CLAD: נדרשים דחופים מחקר נוסף על מנגנוני CLAD (Chronic Lung Allograft Dysfunction, דיספונקציה כרונית של השתל הריאתי) וניסויים קליניים רב-מרכזיים של אסטרטגיות מניעה וטיפול.

שימור איברים: טכנולוגיות מתפתחות המאפשרות הערכות אקס-סיטו ואין-סיטו מראות פוטנציאל להארכת זמן השימור תוך הפחתת הסיכון ל-PGD (Primary Graft Dysfunction, דיספונקציה ראשונית של השתל).

אופטימיזציה של דיכוי חיסוני: פיתוח אסטרטגיות טובות יותר לאיזון בין ההשפעות המגנות והשליליות של דיכוי חיסוני ארוך טווח.

הרחבת מאגר התורמים: שיפור מתמשך של הקריטריונים לתורמים עם קריטריונים מורחבים וטכניקות תיקון איברים משופרות.

מערכות הקצאה: שיפור נוסף של אלגוריתמי ההקצאה לשיפור היעילות וההוגנות.

מגבלות המחקר

מאמר סקירה זה מסכם את הידע הנוכחי אך יש לו מספר מגבלות. כסקירה ולא מחקר מקורי, הוא תלוי במחקרים שפורסמו הזמינים שייתכן שיש להם מגבלות משלהם. חלק ניכר מהנתונים מגיע ממחקרים תצפיתיים ולא מניסויים אקראיים מבוקרים, מה שמגביל מסקנות חד-משמעיות לגבי cause and effect (סיבה ותוצאה).

התחום ממשיך להתפתח במהירות, וחלק מההמלצות עשויות להשתנות עם הופעת עדויות חדשות. הפרקטיקות משתנות בין מרכזי ההשתלה, וייתכן שלא כל הגישות המתוארות זמינות בכל מוסד. נתונים ארוכי טווח על טכניקות וגישות חדשות יותר נותרו מוגבלים.

המלצות לחולים

לחולים השוקלים או עוברים השתלת ריאות:

1. פנו להפניה מוקדמת: שוחחו על השתלה עם הפולמונולוג שלכם מוקדם במהלך המחלה, גם אם אינכם זכאים באופן מיידי.
2. השתתפו בשיקום: שיקום ריאתי טרום-ניתוחי יכול לשפר את המצב הגופני שלכם ולשפר פוטנציאלית את התוצאות.
3. בנו את מערכת התמיכה שלכם: וודאו שיש לכם תמיכה מספקת של מטפלים ומשאבים חברתיים לפני שתמשיכו בהשתלה.
4. טפלו בגורמי סיכון ניתנים לשינוי: עבדו עם צוות הבריאות שלכם כדי לייעל מצבים כמו תזונה, שליטה בסוכרת ובעיות בריאות אחרות לפני ההשתלה.
5. הבינו את המחויבות: הכירו בכך שהשתלה דורשת תרופות, ניטור והתאמות אורח חיים לכל החיים.
6. בחרו מרכז מנוסה: בחרו תוכנית השתלה עם ניסיון נרחב ותמיכה רב-מקצועית מקיפה.
7. שמרו על ציפיות ריאליסטיות: בעוד שהשתלה יכולה לשפר significantly (באופן משמעותי) את איכות החיים וההישרדות, היא אינה ריפוי וכרוכה באתגרים מתמשכים.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Lung Transplantation
מחברים: Jason D. Christie, M.D., Dirk Van Raemdonck, M.D., Ph.D., and Andrew J. Fisher, Ph.D., B.M., B.S.
פרסום: The New England Journal of Medicine, 14 בנובמבר 2024
DOI: 10.1056/NEJMra2401039

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר peer-reviewed (שעבר ביקורת עמיתים) מהחטיבה לרפואת ריאות, אלרגיה וטיפול נמרץ באוניברסיטת פנסילבניה Perelman School of Medicine, המחלקה לניתוחי חזה ב-University Hospitals Leuven, והמחלקה להשתלה ורפואה regenerative (רגנרטיבית) באוניברסיטת Newcastle.