מדריך מקיף זה מסביר מדוע זיהומי הליקובקטר פילורי (Helicobacter pylori, H. pylori) נמשכים לעיתים לאחר טיפול ראשוני ומציג אסטרטגיות מבוססות ראיות לטיפול במקרים קשים אלה. בהתבסס על המלצות מומחים מגסטרואנטרולוגים, המאמר מכסה דפוסי עמידות לאנטיביוטיקה, בעיות בהיענות לטיפול תרופתי, דרישות לדיכוי חומצה, ופרוטוקולי טיפול ספציפיים שהוכיחו הצלחה במקרי H. pylori עמידים, כולל מידע מפורט על מינונים ושיקולים מעשיים עבור מטופלים ומטפלים.

טיפול בזיהומי H. pylori מתמשכים כאשר טיפולים ראשוניים נכשלים

תוכן העניינים

• מבוא: הבנת זיהום H. pylori עמיד
• מה גורם לכישלון הטיפול ב-H. pylori?
• עמידות לאנטיביוטיקה: האתגר המרכזי
• התפקיד הקריטי של היענות לטיפול תרופתי
• כיצד גופכם משפיע על הצלחת הטיפול
• גישה שיטתית ל-H. pylori עמיד
• 12 המלצות לפרקטיקה מיטבית עבור מטופלים ומטפלים
• משמעות הדבר עבור הטיפול שלכם
• הבנת המגבלות של הידע הנוכחי
• צעדים פעילים עבור מטופלים עם H. pylori מתמשך
• מידע על המקור

מבוא: הבנת זיהום H. pylori עמיד

הליקובקטר פילורי (H. pylori) הוא אחד הזיהומים החיידקיים הכרוניים הנפוצים ביותר בעולם, הפוגע בכ-50% מאוכלוסיית העולם. זיהום זה מסווג כמסרטן על ידי ארגון הבריאות העולמי ומייצג את גורם הסיכון החזק ביותר הידוע לאדנוקרצינומה של הקיבה, הצורה הנפוצה ביותר של סרטן הקיבה. H. pylori קשור גם סיבתית למחלת כיב פפטי.

בעוד שרק 1% עד 3% מהנשאים יפתחו סיבוכים ממאירים, H. pylori אחראי ל-15% מנטל הסרטן העולמי, עם עד 89% מכלל מקרי סרטן הקיבה המיוחסים לזיהום H. pylori. בהתאם, כל החברות הגסטרואנטרולוגיות המובילות ממליצות על מיגור H. pylori באנשים שנמצאו חיוביים בבדיקה.

זיהום H. pylori עמיד מוגדר כתוצאה חיובית מתמשכת בבדיקת H. pylori לא סרולוגית (בדיקת נשיפה, בדיקת צואה, או בדיקה מבוססת גסטרוסקופיה) לפחות 4 שבועות לאחר השלמת קורס אחד או יותר של טיפול קו ראשון מומלץ למיגור H. pylori, ללא נטילת תרופות שעלולות להשפיע על רגישות הבדיקה כגון מעכבי משאבת פרוטון (תרופות להפחתת חומצה).

מה גורם לכישלון הטיפול ב-H. pylori?

כישלון במיגור H. pylori נובע מאינטראקציה מורכבת של גורמים מרובים הקשורים למטופל, לחיידק, ולמערכת הבריאות. עמידות לאנטיביוטיקה וחוסר היענות של המטופל לפרוטוקולי הטיפול הם שתי הסיבות הנפוצות ביותר לכישלון המיגור. עם זאת, מכיוון שכישלון מיגור ראשוני עדיין מתרחש למרות עמידות אנטיביוטית מאושרת והיענות המטופל, סביר שגורמים נוספים רלוונטיים.

מטפלים צריכים לנסות לזהות את כל הגורמים התורמים לפני שהם פשוט רושמים אנטיביוטיקה חלופית. האינטראקציה המורכבת כוללת גורמים מיקרוביאליים (עמידות אנטיביוטית, מגוון זנים חיידקיים), גורמים מארחים (גנטיקה, גיל, עישון, מצבי בריאות אחרים), וגורמים מערכתיים (אתגרים בהיענות לטיפול, חוסר בנתוני עמידות מקומיים, שונות בדפוסי פרקטיקה).

עמידות לאנטיביוטיקה: האתגר המרכזי

עמידות למספר אנטיביוטיקות הנפוצות בשימוש בפרוטוקולי מיגור עלתה ברחבי העולם במהלך 20 השנים האחרונות. עלייה בשיעורי העמידות נקשרה לשימוש קודם באנטיביוטיקות ספציפיות על ידי היחיד וכן לצריכה נרחבת של אנטיביוטיקה ברמת האוכלוסייה.

כצפוי, כישלון מיגור סביר יותר כאשר אנטיביוטיקה ש-H. pylori מדגים עמידות in vitro כלולה בפרוטוקול הטיפול. מחקרים מראים שעמידות in vitro לקלריתרומיצין וללבופלוקסצין קשורה לסבירות גבוהה יותר פי 7.0 ופי 8.2 לכישלון טיפול, בהתאמה, בפרוטוקולים המכילים תרופות אלה. לעמידות in vitro לניטרואימידזול (מטרונידזול) יש השפעה קלינית יחסית פחות, ומגבירה את הסיכויים לכישלון טיפול פי 2.5.

בחירת טיפולי מיגור על בסיס חשיפה אנטיביוטית קודמת אינה נחותה מבחירת טיפול על בסיס בדיקת רגישות אנטיביוטית in vitro, ועוקפת את המכשולים הלוגיסטיים הרבים להשגת בדיקה כזו. מטפלים צריכים לבצע סקירה יסודית של רשומות רפואיות ופנקסי תרופות ולדון בחשיפות תרופתיות קודמות עם המטופל לפני קבלת החלטות טיפול.

התפקיד הקריטי של היענות לטיפול תרופתי

רמת ההיענות הנדרשת להצלחת המיגור במקרי H. pylori עמידים אינה ידועה במדויק. עם זאת, מחקרים מראים שהיענות ליותר מ-60% עד יותר מ-90% מהקורס המרשם עשויה להיות מספקת להצלחת המיגור, לפחות בזיהום H. pylori ראשוני. הסף כנראה משתנה בהתאם לגורמים אינדיבידואליים ועשוי להיות גבוה יותר עבור H. pylori עמיד.

לפני מתן הטיפול, יש לחקור ולטפל במכשולים להיענות. מכשולים נפוצים כוללים:

• מורכבות של פרוטוקולי מיגור ועומס כדורים גבוה
• אי-סבילות פיזית לתרופות
• תקשורת לקויה של המטפל
• חוסר הבנה כללי של הסיבה להתווית הטיפול

שני ניסויים קליניים אקראיים גדולים אחרונים מסין הדגימו ששימוש באפליקציה רפואית אינטראקטיבית לסמארטפון ותזכורות מבוססות טקסט במהלך הטיפול שיפרו את ההיענות לטיפול ראשוני. מערכות מסייעות אלה מצדיקות חקירה נוספת בארצות הברית עבור זיהום H. pylori עמיד.

כיצד גופכם משפיע על הצלחת הטיפול

המבנה הגנטי שלכם יכול להשפיע משמעותית על הצלחת הטיפול ב-H. pylori. פולימורפיזמים המשפיעים על רמות חומצת הקיבה, כולל אלה של הגנים CYP2C19, IL-1B, ו-MDR1, רלוונטיים במיוחד להצלחת מיגור H. pylori. H. pylori רגיש ביותר לאנטיביוטיקה כאשר רמת חומצת הקיבה (pH) נמצאת בעקביות בין 6 ל-8, שהיא טווח ה-pH האופטימלי לשכפול H. pylori.

כמה אנטיביוטיקות, כולל קלריתרומיצין ואמוקסיצילין, דורשות גם דיכוי חומצה למקסימום יעילות ופעילות מתמשכת. לדוגמה, כאשר pH הקיבה נמוך מ-2, מחצית החיים של אמוקסיצילין וקלריתרומיצין היא כ-15.2 שעות ו-1.0 שעה, בהתאמה. כאשר pH הקיבה גבוה מ-7, מחצית החיים של שתי האנטיביוטיקות מתארכת ליותר מ-68 שעות.

גורמים מארחים ולא גנטיים וגורמי אורח חיים, כגון גיל ועישון, קשורים גם הם לכישלון טיפול מיגור. מטה-אנליזה אחת מצאה שלמטופלים שעישנו היו שיעורי מיגור נמוכים משמעותית בהשוואה ללא מעשנים. המנגנונים המדויקים behind how עישון משפיע על הצלחת המיגור נותרים לא ברורים אך עשויים לכלול שינוי בזרימת הדם לרירית הקיבה, שינויים בייצור הריר, או תגובות חיסון שונות.

גישה שיטתית ל-H. pylori עמיד

הגישה לזיהום H. pylori עמיד צריכה להיות שיטתית ולשקול גורמים מרובים. לאחר כישלון טיפול ראשון, מטפלים צריכים לבצע סקירה יסודית של חשיפות אנטיביוטיות קודמות. אם יש היסטוריה של כל טיפול עם מקרולידים או פלואורוקווינולונים מאושרים, אז יש להימנע מפרוטוקולים מבוססי קלריתרומיצין או לבופלוקסצין, בהתאמה, בהתחשב בסבירות הגבוהה לעמידות.

לעומת זאת, עמידות לאמוקסיצילין, טטרציקלין, וריפאבוטין נדירה, ואנטיביוטיקות אלה יכולות להיחשב לטיפולים עוקבים בזיהום H. pylori עמיד. כאשר משתמשים בפרוטוקולים המכילים מטרונידזול, מטפלים צריכים לשקול מינון מספק של מטרונידזול (1.5-2 גרם יומי במנות מחולקות) עם טיפול מלווה בביסמוט, מכיוון שזה עשוי לשפר שיעורי הצלחת המיגור ללא קשר לעמידות observed in vitro למטרונידזול.

דיכוי חומצה לא מספק קשור לכישלון מיגור H. pylori. יש לשקול שימוש במעכבי משאבת פרוטון במינון גבוה וחזקים יותר, מעכבי משאבת פרוטון שאינם מפורקים על ידי CYP2C19, או חוסמי חומצה תחרותיים לאשלגן (אם זמינים) במקרים של זיהום H. pylori עמיד.

12 המלצות לפרקטיקה מיטבית עבור מטופלים ומטפלים

בהתבסס על סקירה נרחבת של הספרות הרפואית וקונצנזוס מומחים, להלן 12 המלצות ספציפיות לטיפול בזיהום H. pylori עמיד:

1. זיהוי גורמים תורמים: הגורם השכיח לזיהום עמיד של הליקובקטר פילורי הוא עמידות לאנטיביוטיקה, אך על המטפלים לנסות לזהות סיבות תורמות נוספות כולל היענות לא מספקת לטיפול ודיכוי חומצה קיבתי בלתי מספק.
2. סקירת היסטוריה אנטיביוטית: על המטפלים לבצע סקירה יסודית של חשיפות קודמות לאנטיביוטיקה. יש להימנע מפרוטוקולים המבוססים על קלריתרומיצין או לבופלוקסצין אם קיימת היסטוריה של שימוש במקרולידים או פלואורוקווינולונים בשל סבירות גבוהה לעמידות.
3. טיפול במכשולי היענות: פרוטוקולי חיסול הם מורכבים. יש לבחון ולטפל במכשולים להיענות לפני מתן הטיפול. על המטפלים להסביר את הרציונל לטיפול, הוראות מינון, תופעות לוואי צפויות, ואת החשיבות של השלמת המנה המלאה.
4. קבלת החלטות משותפת לאחר כישלון טיפול בביסמוט: אם טיפול מרובע בביסמוט נכשל כטיפול קו ראשון, קבלת החלטות משותפת צריכה להנחות את הבחירה בין (א) פרוטוקולים משולשים המבוססים על לבופלוקסצין או ריפאבוטין עם PPI דו-מינוני גבוה ואמוקסיצילין, ו-(ב) טיפול מרובע חלופי המכיל ביסמוט.
5. מינון מתאים של מטרונידזול: בעת שימוש בפרוטוקולים המכילים מטרונידזול, יש לשקול מינון מספק (1.5-2 גרם ליום במנות מחולקות) עם טיפול מלווה בביסמוט כדי לשפר את הצלחת החיסול ללא קשר לעמידות שנצפתה למטרונידזול.
6. בדיקת אלרגיה לפניצילין: בהיעדר היסטוריה של אנפילקסיס, יש לשקול בדיקת אלרגיה לפניצילין בחולים המסומנים כאלרגיים כדי לאפשר שימוש פוטנציאלי באמוקסיצילין. יש להשתמש באמוקסיצילין במינון יומי של לפחות 2 גרם מחולק ל-3-4 מנות ביום.
7. דיכוי חומצה מספק: דיכוי חומצה בלתי מספק קשור לכישלון טיפול. יש להשתמש ב-PPIs במינון גבוה ובעלי עוצמה רבה יותר, PPIs שאינם מפורקים על ידי CYP2C19, או חוסמי חומצה תחרותיים לאשלגן אם זמינים.
8. משך טיפול ארוך יותר: משכי טיפול ארוכים יותר מספקים שיעורי הצלחת חיסול גבוהים יותר (14 ימים לעומת 7 ימים). כאשר מתאים, יש לבחור במשכי טיפול ארוכים יותר לזיהום עמיד.
9. קבלת החלטות משותפת לגבי טיפול מתמשך: יש לשקול את היתרונות הפוטנציאליים של חיסול לעומת תופעות הלוואי ואי הנוחות של חשיפה חוזרת לאנטיביוטיקה, במיוחד באוכלוסיות פגיעות כמו קשישים.
10. בדיקת רגישות לאחר מספר כישלונות: לאחר 2 טיפולים שנכשלו עם היענות המטופל, יש לשקול בדיקת רגישות של הליקובקטר פילורי להנחיית בחירת הפרוטוקול הבא.
11. איסוף נתונים מקומיים: איסוף נתונים מקומיים על שיעורי ההצלחה של חיסול הליקובקטר פילורי עבור כל פרוטוקול, יחד עם גורמים דמוגרפיים וקליניים של המטופלים, הוא חשוב. יש להפוך נתונים מצטברים לזמינים לציבור.
12. טיפולים משלימים ניסיוניים: טיפולים משלימים מוצעים כולל פרוביוטיקה הם בעלי תועלת לא מוכחת להליקובקטר פילורי עמיד ויש להתייחס אליהם כניסיוניים.

משמעות קלינית לטיפול שלך

סקירת מומחים זו מספקת הנחיות קריטיות למטופלים המתמודדים עם זיהומים מתמשכים של הליקובקטר פילורי. ההמלצות מדגישות כי טיפול מוצלח דורש התייחסות לגורמים מרובים מעבר להחלפת אנטיביוטיקה פשוטה. ההיענות שלך לתרופות, גורמים גנטיים המשפיעים על אופן פירוק תרופות מדכאות חומצה, וחשיפות קודמות לאנטיביוטיקה – כל אלה ממלאים תפקידים משמעותיים בהצלחת הטיפול.

עבור מטופלים שנכשלו בטיפול ראשוני, זה אומר שרופא המטפל שלך צריך לבצע סקירה יסודית של ההיסטוריה התרופתית שלך, לדון במכשולים פוטנציאליים לנטילת תרופות לפי ההנחיות, ולשקול אסטרטגיות לשיפור דיכוי החומצה במהלך הטיפול. הגישה צריכה להיות מותאמת אישית על פי המצב הספציפי שלך ולא לעקוב אחר פרוטוקול אחיד.

ההמלצה למשכי טיפול ארוכים יותר (14 ימים במקום 7-10 ימים) חשובה במיוחד, מכיוון שמחקרים מראים בעקביות שיעורי חיסול טובים יותר עם טיפול מורחב. בנוסף, הדגש על מינון מספק של אנטיביוטיקה ספציפית, במיוחד מטרונידזול ב-1.5-2 גרם ליום ואמוקסיצילין לפחות 2 גרם ליום מחולק ל-3-4 מנות, מספק יעדים ספציפיים שמטופלים ומטפלים יכולים לעקוב אחריהם.

הבנת המגבלות של הידע הנוכחי

סקירת מומחים זו מכירה במספר מגבלות חשובות בהבנה הנוכחית שלנו של הטיפול בהליקובקטר פילורי עמיד. ההמלצות אינן מבוססות על סקירה שיטתית פורמלית אלא על סקירת ספרות כדי לספק ייעוץ מעשי. לא בוצע דירוג פורמלי של חוזק או איכות העדויות, כך שההמלצות משלבות עדויות זמינות עם דעת מומחים מבוססת קונצנזוס.

קיים מידע מוגבל במיוחד על דפוסי העמידות של הליקובקטר פילורי בארצות הברית מכיוון שמדידת עמידות הייתה לא שכיחה בפרקטיקה הקלינית. הערכת שיעורי העמידות היא מאתגרת, וההנחיות הלאומיות והבינלאומיות הנוכחיות מספקות הנחיות מוגבלות לגבי הגישה לגורמים אחרים מלבד עמידות אנטיביוטית של הליקובקטר פילורי שעשויים להיות בבסיס כישלון החיסול.

רוב המחקרים שהעריכו בחירת PPI מונחית גנוטיפ CYP2C19 בוצעו באוכלוסיות אסיה-פסיפיק, עם מחסור במחקרים מקבילים באוכלוסיות ארה"ב. זה משמעותי מכיוון שיש הבדלים גזעיים ואתניים מהותיים בשכיחות אללים וריאנטיים וגנוטיפים של CYP2C19 בארצות הברית.

צעדים פעילים למטופלים עם הליקובקטר פילורי מתמשך

אם אתה מתמודד עם זיהום מתמשך של הליקובקטר פילורי לאחר ניסיונות טיפול ראשוניים, הנה צעדים ספציפיים שתוכל לנקוט:

• אסוף את ההיסטוריה האנטיביוטית שלך: צור רשימה מפורטת של כל האנטיביוטיקה שלקחת throughout your life, especially those taken in recent years.
• דון באתגרי היענות בגילוי לב: היה כנה עם הרופא שלך regarding any difficulties you had taking previous medications as prescribed, including side effects, complex dosing schedules, or cost issues.
• שאל על אופטימיזציה של דיכוי חומצה: חקר whether a different proton pump inhibitor or dosing strategy might improve your treatment success.
• שקול בדיקת אלרגיה לפניצילין: If you have a listed penicillin allergy but no history of anaphylaxis, discuss allergy testing with your provider to potentially expand treatment options.
• בקש משך טיפול ארוך יותר: Ask your provider about extending your antibiotic course to 14 days instead of shorter durations.
• חפש בדיקת רגישות: After two failed treatment attempts with good adherence, ask about antibiotic susceptibility testing to guide subsequent therapy selection.

זכור כי חיסול מוצלח של הליקובקטר פילורי עמיד דורש לעתים קרובות גישה רב-ממדית addressing antibiotic selection, acid suppression, treatment duration, and adherence support. עבודה צמודה עם הרופא המטפל שלך to develop a comprehensive strategy offers the best chance of eliminating this persistent infection.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: AGA Clinical Practice Update on the Management of Refractory Helicobacter pylori Infection: Expert Review

מחברים: Shailja C. Shah, Prasad G. Iyer, and Steven F. Moss

פרסום: Gastroenterology 2021;160:1831–1841

הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר peer-reviewed והנחיה קלינית מומחית from the American Gastroenterological Association.