הבנת הטרוגניות תוך-קלונאלית במיאלומה נפוצה לטיפול טוב יותר

קפיצה לסעיף

• מהי הטרוגניות תוך-קלונאלית?
• השפעה על עמידות לטיפול ותוקפנות המחלה
• זיהוי הטרוגניות באמצעות טרנסקריפטומיקה
• ריצוף DNA להתפתחות הסרטן
• יישומים פרוגנוסטיים וטיפוליים
• תמליל מלא

מהי הטרוגניות תוך-קלונאלית?

הטרוגניות תוך-קלונאלית היא מאפיין יסודי במיאלומה נפוצה וברוב סוגי הסרטן. ד"ר ניקיל מונשי, MD, מתאר אותה כתהליך שבו תאי הסרטן משתנים בעת התרבותם. תא מקורי בודד מתחלק לשניים, אחר כך לארבעה, ולאחר מכן ליותר. כל דור חדש של תאים יכול לרכוש שינויים תזונתיים, גנטיים וגנומיים חדשים. זה מביא לאוכלוסיית גידול שאינה אחידה. במקום זאת, זהו תערובת הטרוגנית של תאים קשורים אך נבדלים. גיוון זה אינו רק אקדמי. זהו המנוע שמניע רבים מהאתגרים בטיפול בסרטן מתקדם כמו מיאלומה.

השפעה על עמידות לטיפול ותוקפנות המחלה

להטרוגניות תוך-קלונאלית יש השלכות קליניות חמורות. ד"ר ניקיל מונשי, MD, מזהה שתי השפעות שליליות עיקריות. הראשונה היא התפתחות עמידות לתרופות. באמצעות תהליך של ברירת תאים, תאי הגידול מפתחים תכונות המאפשרות להם לשרוד טיפול. ההשפעה השנייה היא צמיחה מואצת. תאים אלה שהתפתחו הופכים לרוב למתרבים מהר יותר ותוקפניים יותר. בגידולים מוצקים, הטרוגניות זו יכולה גם להטות תאים לגרורות. בעוד שמיאלומה היא בעיקר מחלה של מח העצם, לחץ אבולוציוני זה יכול במקרים נדירים להוביל להתפשטות חוץ-מדולרית. ד"ר ניקיל מונשי, MD, מדגיש שהטרוגניות זו היא בעיה מרכזית באונקולוגיה.

זיהוי הטרוגניות באמצעות טרנסקריפטומיקה

טכנולוגיות מתקדמות חיוניות לזיהוי וניתוח של הטרוגניות תוך-קלונאלית. שיטה חזקה אחת היא ניתוח טרנסקריפטומי, או פרופיל ביטוי גנים. ד"ר ניקיל מונשי, MD, מסביר את תועלתה. מכיוון שתאי הגידול שונים, לכל אחד מהם יש וריאציות קלות באילו גנים הוא מבטא. פרופיל ביטוי גנים מודד הבדלים אלה באוכלוסיית תאים. ניתוח של 100 תאי מיאלומה מדגימת מח עצם חושף הן מכנים משותפים והן הבדלים משניים קריטיים. נתונים טרנסקריפטומיים אלה מספקים תמונת מצב של המצב התפקודי של הגידול. זהו כלי מפתח להבנת הביולוגיה שמניעה את המחלה הספציפית של המטופל.

ריצוף DNA להתפתחות הסרטן

הסתכלות ברמת ה-DNA מציעה מבט עמוק עוד יותר על התפתחות הסרטן. ד"ר ניקיל מונשי, MD, מדגיש את החשיבות של ריצוף גנומי. כל תא באוכלוסייה הטרוגנית עשוי להיות בעל ספקטרום מוטציות שונה במקצת. ניתוח מוטציות אלה מאפשר לאונקולוגים לשחזר את "אילן היוחסין" של הסרטן. ניתוח פילוגנטי זה מזהה את תא המייסד המקורי. הוא גם ממפה את תאי הבת והנכדה שהתפתחו ממנו. תמונה גנומית מפורטת זו היא קריטית. היא עוזרת לזהות את אוכלוסיות התאים העיקריות שיש לכוון אליהן כדי שטיפול יהיה יעיל ובר-קיימא.

יישומים פרוגנוסטיים וטיפוליים

לניתוח ההטרוגניות יש יישומים קליניים ישירים עבור חולי מיאלומה נפוצה. ד"ר ניקיל מונשי, MD, מפרט כיצד משתמשים במידע זה. ראשית, הוא מסייע בפרוגנוזה. זיהוי מוטציות גנים ספציפיות או דפוסי ביטוי יכול לחזות אם המיאלומה של המטופל תהיה תוקפנית יותר. ידע זה מאפשר לרופאים להתאים את עוצמת הטיפול בהתאם. שנית, זה מנחה את בחירת הטיפול. הבנה אילו גנים מבוטאים יתר על המידה מאפשרת את בחירת התרופות שמכוונות ספציפית למסלולים אלה. ד"ר אנטון טיטוב, MD, דן במושגים אלה עם מומחים כדי להדגיש כיצד פרופיל מודרני מעביר את הטיפול מגישה אחידה למודל רפואה מותאמת אישית שנועד להתגבר על עמידות.

תמליל מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: אז למיאלומה נפוצה יש מאפיין מסוים. זה נקרא הטרוגניות בין-קלונאלית, וזה קשור לפרופיל ביטוי הגנים במיאלומה נפוצה. מהי הטרוגניות תוך-קלונאלית של מיאלומה נפוצה? וכיצד פרופיל ביטוי גנים במיאלומה נפוצה עוזר לבחור את הטיפול הטוב ביותר וגם לקבוע את הגורמים הפרוגנוסטיים?

ד"ר ניקיל מונשי, MD: כן, אז תן לי להגדיר ראשית את ההטרוגניות הבין-קלונאלית. אנחנו מאמינים שהיא בליבו של כמעט כל סרטן. ומה שזה פשוט אומר הוא שכאשר כל תאי סרטן – בתאי מיאלומה נפוצה – גדלים, הם משתנים. הם רוכשים שינויים מוטציוניים חדשים, שינויים גנטיים וגנומיים חדשים.

אז מתא אחד, כאשר הוא הופך ל-2, 4, 8, ויותר, לתאים החדשים יותר יש משהו נוסף beyond מה שיש לתא המקורי. חלק מזה קורה אוטומטית ללא השפעה משמעותית. אבל הרבה מזה, בגלל ברירת תאים, קורה כדי לגרום לתאי הגידול להפוך לתוקפניים יותר.

הם הופכים לעמידים לתרופות. הם הופכים למתרבים מהר יותר. ולכן כאשר אנחנו מסתכלים על תאי הגידול – כאשר אנחנו לוקחים מח עצם ומסתכלים על תאי מיאלומה, 100 תאי מיאלומה – יש הרבה דברים משותפים בין כל התאים, אבל יש הרבה הבדלים משניים שנרכשו עם הזמן.

ולכן זו אוכלוסייה הטרוגנית, לא תא בודד שמחקה את כל התאים האחרים, או הטרוגניות קלונאלית. כפי שאמרתי, זה חשוב כי הטרוגניות תוך-קלונאלית זו מעניקה לתא הסרטן את היכולת להפוך לעמיד לטיפול – זה מספר אחת. ומספר שתיים, הם גדלים מהר יותר.

בגידול מוצק, הם גם מטים את תאי הגידול לאחר מכן לגרורות. במיאלומה, זה בכל מח העצם, כך שאין לנו דאגה גדולה כזו. הם יכולים להפוך לחוץ-מדולריים לעתים נדירות, אבל בגידול מוצק, זה יכול לגרור. אז הטרוגניות בין-קלונאלית זו היא דבר רע. זו אחת הבעיות שלנו.

עכשיו, איך אנחנו יכולים לזהות הטרוגניות תוך-קלונאלית? דרך אחת פשוטה היא מה ששאלת עליה – ניתוח טרנסקריפטומי, הסתכלות על פרופיל ביטוי הגנים. כי כאשר תאי הגידול שונים, לכל אחד מהם יש הבדל קל באילו גנים הם מבטאים או לא. אז זו דרך אחת, ואנחנו משתמשים בה למטרות שונות. אגיד לך בעוד שניה.

הדרך השנייה שאנחנו מתמקדים בה עכשיו עוד יותר היא להסתכל על רמת ה-DNA, כי לכל תא עשוי להיות ספקטרום מוטציות שונה במקצת. זה יכול לספר לנו איזה תא היה התא המקורי, אילו הם תאי הבת ותאי הנכדה, וכו'.

אנחנו יכולים להסתכל על כל האוכלוסייה ההטרוגנית. אנחנו יכולים לפתח סוג של אילן יוחסין של הסרטן באדם מסוים שאומר לנו מהו התא העיקרי שאנחנו צריכים לכוון אליו, ואז כל מה שמתפתח מזה. אז גם ריצוף טרנסקריפטום וגם ריצוף גנום משחקים תפקיד חשוב.

עכשיו, איך זה משחק תפקיד? כי ביצוע ניתוח כזה עוזר לנו לזהות מה רכשו תאי הגידול שהופך אותם לתאים רעים, הופך אותם לתאים תוקפניים יותר. אז עכשיו להסתכל על תאי הגידול ולהסתכל על אילו מוטציות גנים אנחנו רואים, אני יכול להיות מסוגל לחזות שהמיאלומה של האדם הזה הולכת להיות תוקפנית יותר, ואנחנו צריכים לטפל בה בהתאם.

באופן דומה, כאשר אנחנו מסתכלים על פרופיל הביטוי – פרופיל ביטוי גנים – בהתאם לאילו גנים מבוטאים או מבוטאים יתר על המידה, אנחנו יכולים אז להחליט: זה סימן רע, סימן מתקדם יותר; זה גידול שצומח לאט יותר. אז דבר אחד שזה אומר לנו הוא התוקפנות של המחלה, הפרוגנוזה.

ואז, בידיעה אילו גנים מופעלים ומושתקים או השתנו, אנחנו יכולים אז לבחור תרופות כדי לכוון ספציפית יותר לגן הספציפי הזה כדי להרוג תאי מיאלומה או לשלוט בהם טוב יותר. וכך אנחנו משתמשים בטכנולוגיה זו למטרה טיפולית אפשרית.