טיפול בנאטליזומאב לטרשת נפוצה: הבנת היתרונות, הסיכונים והניטור

תוכן עניינים

• מבוא: הבנת טרשת נפוצה ונאטליזומאב
• אופן פעולת נאטליזומאב: מנגנוני פעולה
• סיבוך PML: הבנת הסיכונים
• ניטור תרופתי: מדידת יעילות ובטיחות
• נוגדנים נגד התרופה: כאשר הטיפול מפסיק לעבוד
• סיכום: איזון בין יתרונות לסיכונים
• מקור המידע

מבוא: הבנת טרשת נפוצה ונאטליזומאב

טרשת נפוצה (Multiple Sclerosis, MS) היא מחלה אוטואימונית דלקתית כרונית הפוגעת במערכת העצבים המרכזית (מוח וחוט השדרה), וגורמת נזק לכיסוי המיאלין המגן סביב העצבים. הצורה הנפוצה ביותר היא טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (Relapsing-Remitting MS, RRMS), שבה חולים חווים תקופות של תסמינים (התקפים) ולאחריהן תקופות החלמה. עם הזמן, חלק מהחולים עלולים לפתח טרשת נפוצה מתקדמת משנית (Secondary Progressive MS, SPMS) עם הידרדרות מתמשכת ללא החלמה.

נאטליזומאב (שם מסחרי Tysabri®) הוא טיפול משנה מהלך מחלה שחולל מהפכה בטיפול ב-RRMS. זהו נוגדן חד-שבטי humanized המכוון לשרשרת אלפא-4 (CD49d) של אינטגרין VLA-4, חלבון המסייע לתאי חיסון לנדוד לרקמות כולל המוח. על ידי חסימת נדידה זו, נאטליזומאב מפחית משמעותית התקפי טרשת נפוצה ונזקים פעילים במוח הנראים בסריקות MRI.

עם זאת, טיפול עוצמתי זה כרוך בסיכון חמור: leukoencephalitis multifocal progressive (PML), זיהום מוחי נדיר אך לרוב קטלני הנגרם על ידי נגיף John Cunningham (JCV). מאמר זה מסביר כל מה שחולים צריכים לדעת על אופן פעולת נאטליזומאב, יתרונותיו וסיכוניו, וכיצד רופאים מנטרים את הטיפול כדי למקסם בטיחות ויעילות.

אופן פעולת נאטליזומאב: מנגנוני פעולה

נאטליזומאב פועל על ידי מניעת תאי חיסון מלחצות את מחסום הדם-מוח ולהיכנס למערכת העצבים המרכזית שם הם גורמים נזק בטרשת נפוצה. התרופה חוסמת את אינטגרין VLA-4 על תאי חיסון, שבאופן רגיל מקיים אינטראקציה עם VCAM-1 על דפנות כלי דם כדי לאפשר נדידה לרקמות.

הטיפול גורם לשינויים משמעותיים במערכת החיסון:

• עלייה בתאי דם: לימפוציטים B עולים ביותר מ-3 פעמים מרמות לפני הטיפול, תאים natural killer (NK) עולים פי 2, ולימפוציטים T עולים פי 1.8
• ירידה בתאי מוח: לימפוציטים T (במיוחד תאי CD4+) ותאי B יורדים בנוזל השדרה וברקמת המוח
• הפחתת נוגדנים: רמות אימונוגלובולין (IgM, IgG) יורדות בנוזל השדרה, כולל פסים אוליגוקלונליים
• אין שינוי בתאי T רגולטוריים: תאי T הרגולטוריים החשובים המסייעים בשליטת תגובות חיסון שומרים על תפקודם למרות הטיפול

השפעות אלה מתחילות במהירות לאחר תחילת הטיפול ויכולות להימשך עד 6 חודשים להתהפכות לאחר הפסקת התרופה. הצטברות תאי חיסון שעלולים להיות מופעלים בזרם הדם מסבירה מדוע כשליש מהחולים חווים הישנות מחלה לאחר הפסקת נאטליזומאב, לעיתים עם התקפים חמורים יותר מאשר לפני הטיפול.

סיבוך PML: הבנת הסיכונים

Leukoencephalitis multifocal progressive (PML) הוא הסיכון החמור ביותר הקשור לטיפול בנאטליזומאב. PML הוא זיהום מוחי נדיר הנגרם על ידי נגיף John Cunningham (JCV), אשר בדרך כלל נשאר רדום באנשים בריאים אך עלול להפעיל מחדש באנשים עם דיכוי חיסוני.

גורמי הסיכון להתפתחות PML כוללים:

• משך טיפול: סיכון עולה משמעותית לאחר 24-18 חודשי טיפול
• דיכוי חיסוני קודם: חולים שהשתמשו קודם לכן בתרופות מדכאות חיסון
• סטטוס נוגדני JCV: חולים הבדוקים חיוביים לנוגדני JCV
• טיפול ממושך: סיכון הוא בערך 1 ל-1000 חולים לאחר 18 חודשי טיפול

המנגנון מאחורי סיכון PML כרוך במספר גורמים. נאטליזומאב גורם להצטברות תאים קדם-המטופויטיים ותאי B במחזור הדם, אשר עשויים לשמש כמאגרים ל-JCV. התרופה גם מעלה ביטוי של ווסתים שעתוק (POU2AF1 ו-Spi-B) בתאי B שעשויים להקל על הפעלה מחדש ושכפול נגיפי.

מעניין שהתאים החיסוניים האנטי-נגיפיים Th1 השולטים בדרך כלל ב-JCV נשמרים במחזור הדם תחת טיפול בנאטליזומאב, ומפריעים לחיסול נגיפי מהמוח. שילוב גורמים זה יוצר סביבה שבה JCV יכול להפעיל מחדש ולגרום ל-PML בעוד שמערכת החיסון אינה יכולה להגיב ביעילות.

ניטור תרופתי: מדידת יעילות ובטיחות

ניטור סדיר הוא חיוני עבור חולים המקבלים טיפול בנאטליזומאב. רופאים משתמשים במספר שיטות כדי לוודא שהתרופה פועלת כראוי ולהעריך סיכונים פוטנציאליים.

ניטור רמות תרופה: ריכוזי נאטליזומאב בדם מראים שונות גבוהה בין חולים (מפחות מ-4 מק"ג/מ"ל ליותר מ-200-100 מק"ג/מ"ל), אם כי רוב החולים (מעל 90%) שומרים על רמות מעל 10 מק"ג/מ"ל. רמות אלה מגיעות במהירות לרמת יציבות ונשארות עקביות עם טיפול מתמשך. בנוזל השדרה, רמות התרופה נמוכות בערך פי 100 (110-45 ננוגרם/מ"ל).

ניטור רווית קולטן: רופאים יכולים למדוד עד כמה נאטליזומאב רווי את קולטני CD49d על תאי חיסון. תחת מינון סטנדרטי של 4 שבועות, רווית קולטן מגיעה ל-84%-76%. עם מינון מרווח מורחב (8-6 שבועות), רוויה יורדת ל-62%-54% אך נשארת יעילה עבור רוב החולים.

ניטור ביטוי CD49d: טיפול בנאטליזומאב גורם לירידה של כ-50% בביטוי CD49d על תאי חיסון, התורמת להשפעת התרופה. ביטוי מופחת זה נשאר יציב לאורך הטיפול אלא אם חולים מפתחים נוגדנים נגד התרופה.

מחקרים מראים שמינון מרווח מורחב (כל 8-6 שבועות במקום 4 שבועות) שומר על יעילות קלינית תוך הפחתה פוטנציאלית של סיכון PML. מחקרים לא מצאו החמרה במצב קליני עם מינון מורחב, מה שהופך זאת לאפשרות חשובה לניהול טיפול ארוך טווח.

נוגדנים נגד התרופה: כאשר הטיפול מפסיק לעבוד

כ-9% מהחולים מפתחים נוגדנים נגד נאטליזומאב, עם 6% המפתחים נוגדנים קבועים המנטרלים את השפעות התרופה. חיסון זה יכול לגרום להפסקת פעולת הטיפול ועלול להוביל להישנות מחלה.

סימנים לחיסון כוללים:

• חזרת ביטוי CD49d לרמות נורמליות (אובדן הירידה האופיינית של 50%)
• היעלמות מלאה של נאטליזומאב במחזור הדם
• התקפים קליניים או חזרת פעילות מחלה
• תופעות לוואי הקשורות להזרקה בחלק מהחולים

חולים עוברים בדרך כלל סריקה שיטתית לנוגדנים לאחר 6 חודשי טיפול. אלה עם רמות נוגדנים גבוהות צריכים בדרך כלל לעבור לטיפול אחר. מחקר זיהה אזורים ספציפיים במולקולת נאטליזומאב המעוררים תגובות חיסון, המובילים לפיתוח נוגדנים "מחוסרי חיסון" שעשויים לעזור לחולים המטופלים המפתחים חסינות.

עבור חולים הזקוקים להפסקת נאטליזומאב במהירות (כגון כאשר PML חשוד), החלפת פלזמה יכולה להעלים כ-90% מהתרופה במחזור הדם תוך שבוע. עם זאת, סילוק מהיר זה כרוך בסיכונים, כולל הפעלה מחדש של מחלה ותסמונת דלקתית של שחזור חיסון (IRIS) בחולי PML, העלולים להחמיר תוצאות.

סיכום: איזון בין יתרונות לסיכונים

נאטליזומאב נשאר אחד הטיפולים היעילים ביותר לטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית, ומספק הפחתה של 68% בשיעורי התקפים והפחתה של 83% בנזקים מוחיים חדשים. עם זאת, סיכון ה-leukoencephalitis multifocal progressive דורש בחירת חולים זהירה וניטור מתמשך.

פיתוח פרוטוקולי מינון מרווח מורחב (כל 8-6 שבועות במקום 4 שבועות) מייצג התקדמות חשובה השומרת על יעילות קלינית תוך הפחתה פוטנציאלית של סיכון PML. ניטור סדיר של רמות תרופה, רווית קולטן וביטוי CD49d מסייע לרופאים לייעל טיפול עבור כל חולה individually.

עבור חולים השוקלים טיפול בנאטליזומאב, הבנת היתרונות המשמעותיים והסיכונים החמורים היא חיונית. עבודה צמודה עם נוירולוגים ליישום ניטור מתאים ולשקול מינון מרווח מורחב לאחר תקופת הטיפול הראשונית יכולה לסייע למקסם בטיחות תוך שמירה על שליטה מעולה במחלה שמספק נאטליזומאב.

מקור המידע

כותרת המאמר המקורי: "Natalizumab in Multiple Sclerosis Treatment: From Biological Effects to Immune Monitoring"

מחברים: Kathy Khoy, Delphine Mariotte, Gilles Defer, Gautier Petit, Olivier Toutirais, Brigitte Le Mauff

פרסום: Frontiers in Immunology, 24 בספטמבר 2020

DOI: 10.3389/fimmu.2020.549842

מאמר ידידותי זה לחולים מבוסס על מחקר peer-reviewed ושומר על כל הנתונים, הסטטיסטיקות והממצאים המקוריים מהפרסום המדעי.