ניווט בסרטן שד חיובי לקולטן אסטרוגן: התקדמויות חדשות בניהול ארוך טווח

תוכן העניינים

• מבוא: הבנת סוג סרטן השד שלך
• האתגר של הישנויות מאוחרות: מדוע הסרטן יכול לחזור שנים אחר כך
• טיפול אנדוקריני מורחב: שקילת יתרונות מול תופעות לוואי
• טיפולים נוספים להפחתת סיכון הישנות
• זיהוי חולות בסיכון להישנות מאוחרת
• שימוש במעכבי CDK4/6 בסרטן שד מתקדם
• מעכבי CDK4/6 בסרטן שד מוקדם
• טיפולי SERD חדשים: התקדמויות בטיפול ממוקד בקולטני אסטרוגן
• משמעות הדבר עבור חולות: השלכות מעשיות
• הבנת מגבלות המחקר הנוכחי
• כיוונים עתידיים בטיפול בסרטן השד
• מידע מקור

מבוא: הבנת סוג סרטן השד שלך

סרטן שד חיובי לקולטן אסטרוגן (ER-positive) מייצג את הצורה הנפוצה ביותר של סרטן השד, הפוגעת בכ-שני שליש מכלל החולות המאובחנות במחלה זו. סוג סרטן זה, הידוע גם כסרטן שד לומינלי, מתאפיין בתאי סרטן בעלי קולטנים לאסטרוגן, כלומר אסטרוגן יכול לדלק את צמיחתם.

בעוד שקיימים טיפולים יעילים המפחיתים משמעותית את הסיכון להישנות מוקדמת, האתגר הגדול ביותר בניהול מחלה זו נותר הישנות מאוחרת - סרטן שחוזר שנים רבות לאחר האבחנה והטיפול הראשוניים. סקירה מקיפה זו בוחנת את ההתקדמויות האחרונות בהבנה ובטיפול בסיכון מתמשך זה, כולל תרופות ואסטרטגיות טיפול חדשות המשנות את הגישה הרפואית לטיפול ארוך טווח בחולות סרטן שד ER-positive.

האתגר של הישנויות מאוחרות: מדוע הסרטן יכול לחזור שנים אחר כך

ההיבט המדאיג ביותר של סרטן שד חיובי לקולטן אסטרוגן הוא דפוס ההישנות המאוחר שלו. יותר ממחצית מכלל הישנויות המחלה מתרחשות לאחר 5 שנים מהאבחנה הראשונית, ויוצרות פשרה לכל החיים בין הסיכון המוגבל יחסית להישנות מוקדמת לבין הסיכון המתמשך ארוך הטווח.

כיום, כל הישנות המתרחשת לאחר 5 שנים מסווגת כ"מאוחרת", אם כי מרבית הניסויים הקליניים עוקבים אחר תוצאות רק למשך 10 שנים, עם נתונים מוגבלים מאוד מעבר ל-30-20 שנים לאחר האבחנה. מעניין שגורמים זהים המנבאים הישנות מוקדמת - גודל הגידול ומצב קשרי הלימפה - ממשיכים לנבא סיכון להישנות מאוחרת שנים לאחר הטיפול.

חוקרים מאמינים שתאי סרטן השד יכולים לעבור תהליך הנקרא מעבר אפיתל-מזנכימה, המאפשר להם לברוח מהגידול המקורי ולחדור לזרם הדם עוד לפני האבחנה. חלק מתאים אלה יכולים לאחר מכן לעבור את התהליך ההפוך (מעבר מזנכימה-אפיתל) ולהתיישב במח העצם, במיוחד בנישה האנדוסטיאלית, שם הם עשויים להישאר רדומים שנים.

האיזון העדין של גורמים בסביבת המיקרו הזו של מח העצם קובע ככל הנראה האם תאים רדומים אלה ימותו בסופו של דבר או יופעלו מחדש ויגרמו להישנות סרטן. התעלומה שנותרה בלתי פתורה לחלוטין היא כיצד תאים אלה "זוכרים" את מוצאם מגידול גדול או חיובי לקשרי לימפה, שכן גורמי סיכון קלאסיים אלה ממשיכים לנבא סיכון להישנות מאוחרת שנים לאחר מכן.

טיפול אנדוקריני מורחב: שקילת יתרונות מול תופעות לוואי

מאחר שהסיכון להישנות נמשך מעבר ל-5 שנים, חוקרים בחנו הארכת משכי הטיפול האנדוקריני. הרעיון המרתק הוא שאם הסיכון נמשך, הטיפול צריך להימשך בהתאם. עם זאת, גישה זו בעלת מגבלות משמעותיות בשל תופעות לוואי מצטברות העלולות לעלות על היתרונות ואובדן היעילות הטיפולית לאורך זמן.

תרופות דרך הפה הנקראות modulators סלקטיביים של קולטן אסטרוגן (SERMs), כגון טמוקסיפן, ומעכבי ארומטאז (AIs) מהווים את עמוד התווך של הטיפול האנדוקריני האדג'ובנטי. מספר מחקרים בחנו הארכת טיפול מעבר ל-5 שנים הסטנדרטיות:

• ניסויי ATLAS ו-aTTom: 10 שנים של טמוקסיפן הפחיתו סיכון הישנות אך לא השפיעו חד-משמעית על תמותה כללית, תוך הגדלת סיכונים לסרטן רירית הרחם ותסחיף ריאתי
• נשים לאחר מנופאוזה: הוספת AIs לאחר 5 שנים של טמוקסיפן הראתה שיפורים משמעותיים בשלושה ניסויים קליניים גדולים
• ניסויי הארכה: כאשר AIs כבר משמשים ב-5 השנים הראשונות, התוצאות הופכות שנויות יותר במחלוקת

על בסיס עדויות נוכחיות, כ-7 שנים של טיפול אנדוקריני אדג'ובנטי נראות מניבות את היחס האופטימלי של תועלת-נזק עבור רוב החולות עם סרטן שד לומינלי מוקדם. תופעות הלוואי המצטברות, כולל פגיעות בבריאות העצם השכיחות עם טיפולים אנדוקריניים, חייבות להיות מאוזנות בקפידה מול הפחתת סיכון הישנות פוטנציאלית.

טיפולים נוספים להפחתת סיכון הישנות

גישה נוספת להפחתת סיכון הישנות ארוך טווח כוללת הוספת תרופות נוספות לטיפול האנדוקריני הסטנדרטי. טיפולים ממוקדי עצם הראו הבטחה particular בתחום זה:

ביספוספונטים אדג'ובנטיים הדגימו יכולת להפחית הישנויות ותמותה מסרטן השד, אך רק בנשים לאחר מנופאוזה. תרופות אלה לא רק משפרות את בריאות העצם (המופרת לעתים קרובות על ידי טיפולים אנדוקריניים) אלא גם נראות משנות את סביבת המיקרו של העצם בדרכים המעכרות הפעלה מחדש של תאי סרטן רדומים.

לאחרונה, מחקר הראה שאפילו טיפול אדג'ובנטי יחסית קצר טווח עם denosumab (נוגדן anti-RANK ligand) מפחית הישנות סרטן השד שנים רבות לאחר הפסקת הטיפול. זה מצביע על כך שהתערבויות קצרות במהלך טיפול פעיל עשויות להיות בעלות השפעות מגנות מתמשכות against הישנות מאוחרת.

מעכבי CDK4/6 מייצגים קבוצת תרופות נוספת שניתן להוסיף לטיפולים אנדוקריניים סטנדרטיים. תרופות אלה שינו את הפרקטיקה בסרטן שד גרורתי ונחשבות כיום לטיפול סטנדרטי בשילוב עם טיפול אנדוקריני לטיפול קו ראשון או שני בסרטן שד מתקדם חיובי לקולטן הורמון.

טיפולים ממוקדים אחרים המדכאים מסלולי mTOR, PI3CA ו-AKT הראו effectiveness בחלק מתת-קבוצות החולות עם סרטן שד גרורתי. עם זאת, השימוש שלהם בהגדרות אדג'ובנטיות נותר uncertain בשל פרופילי תופעות לוואי משמעותיים.

זיהוי חולות בסיכון להישנות מאוחרת

האתגר העיקרי בהתמודדות עם הישנות מאוחרת של סרטן השד הוא זיהוי אילו חולות נמצאות actually בסיכון. אף אחת מההתערבויות הנוספות אינה נטולת תופעות לוואי, ולא סביר שכל החולות ללא הישנות ב-10 שנים יעברו טיפול נוסף עבור מה שעשוי להיות רק סיכון שנתי של 1% להישנות בשלב זה.

פותחו בדיקות multigene להערכת סיכון הישנות, primarily לסייע בהחלטה האם חולות זקוקות לכימותרפיה. מספר בדיקות אלה יושמו להגדרה של הישנות מאוחרת, אם כי עבור רובן, זה constitutes אקסטרפולציה מנתונים המתמקדים ב-5 השנים הראשונות לאחר האבחנה.

כיום, רק Breast Cancer Index הדגים utility מסוים בחיזוי תועלת ממשכי טיפול מורחבים. לאחרונה, הטכנולוגיה התפתחה לגילוי DNA גידול circulat

מעכבי קולטן לאסטרוגן בעלי פעילות סלקטיבית (SERDs) פומיים חדשים אלה הדגימו פעילות במצבים מתקדמים ונעים במהירות למחקרים בסרטן שד מוקדם. תרופות כמו גירדסטרנט, אימלונסטרנט, אלאקסטרנט וקמיזסטרנט נראות יעילות במיוחד נגד סרטן עם מוטציות ESR1 שבדרך כלל עמידות לטיפול אנדוקריני סטנדרטי.

עדויות מסוימות מצביעות על כך שהחומרים החדשים הללו עשויים אפילו למנוע התפתחות של מוטציות ESR1, מה שהופך אותם למועמדים מבטיחים לסטנדרטים טיפוליים עתידיים. מספר רב של ניסויים קליניים גדולים מעריכים כעת תרופות אלה במצבים של סרטן שד מוקדם, מה שעשוי לשנות משמעותית את הפרדיגמות הטיפוליות בשנים הקרובות.

הפיתוח של חלופות פומיות יעילות למעכבי קולטן לאסטרוגן בעלי פעילות סלקטיבית (SERDs) הניתנים בהזרקה כמו פולבסטרנט מייצג התקדמות משמעותית בנוחות המטופלים ובאיכות החיים, תוך שהוא מציע פוטנציאל לשיפור היעילות נגד צורות עמידות של סרטן שד חיובי לקולטן לאסטרוגן.

משמעות הדבר עבור מטופלים: השלכות מעשיות

עבור מטופלות הנמצאות כעת בתהליך קבלת החלטות טיפוליות עבור סרטן שד חיובי לקולטן לאסטרוגן, מספר יישומים מעשיים מרכזיים עולים ממחקר זה:

1. עיכוב CDK4/6 אדג'ובנטי עם אבימציקליב מפחית משמעותית את הסיכון להישנות והינו טיפול סטנדרטי עבור מטופלות בסרטן שד מוקדם בסיכון גבוה
2. אלאקסטרנט מספק אפשרות טיפול חדשה עבור מטופלות עם סרטן שד מתקדם ומוטציות ESR1 שאותרו ב-DNA גידול במחזור הדם
3. מעכבי קולטן לאסטרוגן בעלי פעילות סלקטיבית (SERDs) פומיים נבדקים במספר ניסויים קליניים ועשויים להפוך לעמודי תווך עתידיים של טיפול אנדוקריני
4. הישנות מאוחרת נותרת אתגר מרכזי, עם יותר ממחצית המקרים של הישנות המתרחשים 5 שנים או יותר לאחר האבחנה, הדורשים ערנות מתמשכת

מטופלות צריכות לדון בסיכון האישי שלהן להישנות עם האונקולוגים שלהן, תוך התחשבות במאפייני הגידול, תוצאות בדיקות גנטיות וסבילות לטיפול ממושך. ההחלטה לבחור בטיפול אנדוקריני מורחב או טיפולים נוספים צריכה לאזן בין הפחתת סיכון פוטנציאלית להישנות לבין השפעות על איכות החיים ותופעות הלוואי של הטיפול.

הבנת המגבלות של המחקר הנוכחי

למרות שהושגו התקדמויות משמעותיות בהבנה ובטיפול בסרטן שד חיובי לקולטן לאסטרוגן, מגבלות חשובות נותרות בידע הנוכחי שלנו:

רוב מסדי הנתונים של ניסויים קליניים מגיעים רק עד 10 שנים, עם נתונים מוגבלים מאוד על תוצאות ארוכות טווח מעבר ל-20-30 שנים לאחר האבחנה. פער זה מקשה על הבנת ההיסטוריה הטבעית המלאה של סרטן שד חיובי לק�טרוגן והיעילות האולטימטיבית של הטיפולים שלנו.

התוצאות המעורבות מניסויים של טיפול אנדוקריני מורחב מדגישות שטיפול ארוך יותר אינו תמיד טוב יותר עבור כל מטופלת. משך הזמן האופטימלי חייב להיות מותאם אישית על בסיס סיכון להישנות, סבילות לטיפול והעדפות המטופלת.

בעוד סמנים ביולוגיים חדשים כמו DNA גידול במחזור הדם מראים הבטחה לזיהוי מטופלות בסיכון להישנות מאוחרת, שאלות רבות נותרות לגבי תדירות הבדיקה, פרשנותה, והכי חשוב, אילו התערבויות להציע למטופלות שנמצאות חיוביות.

אולי המגבלה הגדולה ביותר היא חוסר ההבנה הבסיסי שלנו לגבי תרדמת סרטן - כיצד לזהות, למדוד ולטפל בתאי סרטן רדומים שעלולים להפעיל מחדש שנים לאחר הטיפול הראשוני. רק כאשר נפענח תעלומות אלה נוכל באמת למנוע ולטפל effectively בהישנות מחלה מאוחרת.

כיוונים עתידיים בטיפול בסרטן השד

עתיד הטיפול בסרטן שד חיובי לקולטן לאסטרוגן טמון במספר כיוונים מבטיחים הנחקרים כעת:

חוקרים בודקים האם המשך עיכוב CDK4/6 לאחר התקדמות מחלה מספק תועלת. ניסוי MAINTAIN בשלב II מצא שיפור בהישרדות ללא התקדמות כאשר מחליפים גם את הטיפול האנדוקריני וגם את מעכב ה-CDK4/6 לאחר התקדמות, בעוד שמחקר PACE לא הראה תועלת בהמשך אותו מעכב CDK4/6.

ניסוי PADA-1 הדגים שהחלפה ממעכב ארומטאז לפולבסטרנט כאשר מוטציות ESR1 מופיעות ב-DNA גידול במחזור הדם (לפני התקדמות קלינית) שיפרה תוצאות. גישה זו של התאמת טיפול על בסיס התקדמות מולקולרית ולא קלינית נחקרת further בניסוי SERENA-6.

עבור מטופלות שחוות הישנות לאחר טיפול אדג'ובנטי באבימציקליב, קיימות עדויות מוגבלות להנחיית הטיפול. הפרקטיקה הקלינית הנוכחית often כוללת אתגור מחדש עם עיכוב CDK4/6 אם עבר מספיק זמן מאז הטיפול הקודם, aunque גישה זו חסרה תמיכה robust מניסויים קליניים.

המטרה האולטימטיבית נותרת שינוי מטרת הטיפול שלנו מתאי גידול מתחלקים לטיפול בתרדמה ובקיפאון. רק כאשר נוכל effectively לזהות, למנוע ולטפל בתאי סרטן רדומים נתחיל truly לדבר על ריפוי סרטן שד חיובי לקולטן לאסטרוגן.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: ניהול דרך ארוכה ומתפתלת: סרטן שד חיובי לקולטן לאסטרוגן

מחברים: Michael Gnant, MD; Nicholas C. Turner, MD, PhD; Cristina Hernando, MD

פרסום: 2023 ASCO Educational Book

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK_390922

מאמר ידידותי זה למטופלים מבוסס על מחקר peer-reviewed ומטרתו לתרגם מידע scientific מורכב לתוכן נגיש עבור מטופלות משכילות. always התייעצו עם צוות הבריאות שלכם לקבלת ייעוץ רפואי אישי המותאם למצבכם הספציפי.