כימותרפיה נאואדג'ובנטית לסרטן שחלות מתקדם: פרספקטיבות חדשות ואתגרים

תוכן עניינים

• מבוא: הבנת סרטן השחלות
• מדוע לשקול כימותרפיה נאואדג'ובנטית?
• תוצאות מחקרים קליניים מרכזיים
• שיקולים כירורגיים ותוצאות
• איכות חיים וסיבוכים
• גישות טיפול חדשות
• כאשר כימותרפיה נאואדג'ובנטית אינה מצליחה
• המלצות למטופלות
• מגבלות המחקר
• כיווני מחקר עתידיים
• מידע מקור

מבוא: הבנת סרטן השחלות

סרטן השחלות נותר הגידול הגינקולוגי הקטלני ביותר במדינות מפותחות, למרות היותו נדיר יותר מסרטן צוואר הרחם או סרטן רירית הרחם. סקירה מקיפה זו מתמקדת בסרטן שחלות אפיתליאלי מתקדם, הכולל גידולים שמקורם בשחלות, בחצוצרות או בצפק (ריפוד חלל הבטן).

כ-90% ממקרי סרטן השחלות הם ממקור אפיתליאלי, כאשר רובם בעלי היסטולוגיה סרוטית. המציאות המדאיגה היא שיותר מ-75% מהמטופלות מאובחנות בשלבים מתקדמים (IIIC או IV), מה שמוביל לתוצאות גרועות. ההישרדות קשורה ישירות לשלב האבחון, מה שהופך אסטרטגיות טיפול יעילות לחשובות ביותר.

הטיפול הסטנדרטי היה ניתוח ראשוני להקטנת נפח הגידול (PDS) ולאחריו כימותרפיה מבוססת פלטינה. מטרת הניתוח היא להסיר את כל רקמת הגידול הנראית לעין, שכן השגת הקטנה אופטימלית של נפח הגידול עם מחלה שיורית של פחות מ-1 ס"מ קשורה בשיפור משמעותי בהישרדות הכללית. עם זאת, ניתוח בטן גדול מציב אתגרים משמעותיים עבור מטופלות רבות.

מדוע לשקול כימותרפיה נאואדג'ובנטית?

כימותרפיה נאואדג'ובנטית (NACT) כוללת מתן כימותרפיה לפני ניתוח ולא אחריו. גישה זו יושמה בעיקר לטיפול במחלה מתקדמת כאשר ניתוח גדול מיידי עלול להיות מסוכן מדי או לא סביר להסרת כל הגידול הנראה לעין.

היתרונות התאורטיים של כימותרפיה נאואדג'ובנטית כוללים הקטנת גידולים לפני ניתוח, מה שעשוי להפוך הסרה מלאה ליותר ברת השגה. זה עשוי גם לעזור בזיהוי מטופלות שהסרטן שלהן מגיב היטב לכימותרפיה לעומת אלו שלא, ומספק מידע טיפולי יקר. בנוסף, על ידי הקטנת גודל הגידול, כימותרפיה נאואדג'ובנטית עשויה לאפשר ניתוח פחות נרחב עם פחות סיבוכים.

מחקר מצביע על כך שכימותרפיה נאואדג'ובנטית מגבירה חדירה חיסונית וביטוי ליגנד מוות מתוכנת 1 (PDL-1), מעוררת הפעלה חיסונית מקומית, ועשויה להגביר את האימונוגניות של גידולי שחלה סרוטיים בדרגה גבוהה המוגבלים חיסונית. השפעות אימונולוגיות אלו מייצגות תחומים מבטיחים לשילובי טיפול עתידיים.

תוצאות מחקרים קליניים מרכזיים

מספר מחקרים קליניים גדולים השוו בין כימותרפיה נאואדג'ובנטית ולאחריה ניתוח להקטנת נפח גידול במרווח (IDS) לעומת ניתוח ראשוני להקטנת נפח הגידול (PDS) ולאחריו כימותרפיה:

מחקר EORTC 55971 (632 מטופלות): מחקר פורץ דרך זה לא מצא הבדל בהישרדות בין שתי הגישות. ההישרדות החציונית הכללית הייתה 29 חודשים בקבוצת הניתוח הראשוני לעומת 30 חודשים בקבוצת הכימותרפיה הנאואדג'ובנטית. הישרדות ללא התקדמות הייתה זהה ועמדה על 12 חודשים בשתי הקבוצות. המחקר אישר שהיקף המחלה השיורית לאחר הניתוח הוא הגורם הפרוגנוסטי החשוב ביותר, ללא קשר למועד הניתוח.

מחקר CHORUS (550 מטופלות): מחקר זה גייס במיוחד מטופלות מבוגרות (גיל חציוני 65 שנים) עם מצב תפקודי גרוע יותר. הוא הראה הישרדות חציונית כללית של 23.7 חודשים בקבוצת הניתוח במרווח לעומת 25.8 חודשים בקבוצת הכימותרפיה הנאואדג'ובנטית, והדגים אי-נחיתות של גישת הכימותרפיה הנאואדג'ובנטית. חשוב לציין, שכימותרפיה נאואדג'ובנטית ולאחריה ניתוח במרווח הובילה לפחות סיבוכים לאחר ניתוח בדרגת חומרה 3 ו-4.

ניתוח משולב של EORTC ו-CHORUS (1,220 מטופלות): ניתוח מקיף זה סיפק הנחיה קריטית לבחירת טיפול. הוא הראה שניתוח ראשוני להקטנת נפח הגידול נותר הסטנדרט המוביל עבור נשים עם מחלה בשלב FIGO IIIB או נמוך יותר. עם זאת, כימותרפיה נאואדג'ובנטית צריכה להיות הגישה הסטנדרטית עבור רוב המטופלות עם סרטן שחלות שלב IV. עבור מטופלות בשלב IIIC, ההחלטות צריכות להיות מותאמות אישית על פי מאפייני מחלה ספציפיים.

מחקר JCOG0602 (301 מטופלות): מחקר יפני זה הדגים שכימותרפיה נאואדג'ובנטית הייתה קשורה בפחות פולשנות כירורגית, מה שהוביל לפחות אירועים חריגים לאחר ניתוח ועירויי דם. ההישרדות החציונית הכללית הייתה 49.0 חודשים בקבוצת הניתוח הראשוני לעומת 44.3 חודשים בקבוצת הכימותרפיה הנאואדג'ובנטית, בעוד שהישרדות ללא התקדמות הייתה 15.1 לעומת 16.4 חודשים בהתאמה.

מחקר SCORPION (171 מטופלות): מחקר איטלקי זה הראה שיעורים גבוהים משמעותית של כריתה מלאה שהושגה לאחר כימותרפיה נאואדג'ובנטית (67.0% לעומת 47.6% עם ניתוח ראשוני). פרופיל הרעילות גם differed substantially, עם פחות סיבוכים לאחר ניתוח באופן משמעותי בזרוע הכימותרפיה הנאואדג'ובנטית (9.5% לעומת 46.4%). לא היה הבדל בהישרדות החציונית ללא התקדמות (15 לעומת 14 חודשים) או בהישרדות הכללית (41 לעומת 43 חודשים).

שיקולים כירורגיים ותוצאות

היכולת להשיג הסרה מלאה של הגידול (ללא מחלה שיורית נראית לעין) נותרת הגורם החשוב ביותר הקובע תוצאות הישרדות, ללא קשר לשאלה אם הניתוח מגיע לפני או אחרי כימותרפיה. מחקרים מראים בעקביות שלמטופלות ללא מחלה גסה שיורית לאחר ניתוח יש תוצאות טובות יותר משמעותית.

מומחיות כירורגית מיוחדת היא קריטית לתוצאות אופטימליות. ניתוח לסרטן שחלות צריך להתבצע על ידי גינקולוגים אונקולוגים מומחים במרכזים בעלי נפח גבוה. התוצאות המגוונות שנצפו בין מדינות ומוסדות שונים במחקרים קליניים מדגישות את ההשפעה של איכות כירורגית על תוצאות המטופלות.

מספר מחזורי הכימותרפיה הנאואדג'ובנטית לפני ניתוח נראה חשוב, אם כי התזמון האופטימלי עדיין לא סטנדרטי. חלק מהמחקרים מציעים שיותר מארבעה מחזורים של כימותרפיה נאואדג'ובנטית עלולים להשפיע לרעה על תוצאות המטופלות, אם כי הראיות נותרות מעורבות. שני מחקרי פאזה III מתמשכים (GOGER-01 ו-CHRONO) חוקרים ספציפית האם 3 או 6 מחזורים של כימותרפיה נאואדג'ובנטית מניבים תוצאות טובות יותר.

איכות חיים וסיבוכים

שיקולי איכות חיים מייצגים יתרון משמעותי לגישת הכימותרפיה הנאואדג'ובנטית. מחקר SCORPION מצא שיפורים סטטיסטיים בשש סולמות איכות חיים שונים עבור מטופלות המקבלות כימותרפיה נאואדג'ובנטית בהשוואה לאלו העוברות ניתוח ראשוני. זה מצביע על כך שעיכוב ניתוח גדול עד לאחר כימותרפיה עשוי לעזור למטופלות לשמור על תפקוד יומיומי ורווחה טובים יותר במהלך הטיפול.

שיעורי סיבוכים לאחר ניתוח מעדיפים בעקביות את גישת הכימותרפיה הנאואדג'ובנטית במחקרים מרובים:

• EORTC 55971: מוות לאחר ניתוח 2.5% בניתוח ראשוני לעומת 0.7% בכימותרפיה נאואדג'ובנטית-ניתוח במרווח; דימום 7.4% לעומת 4.1%; זיהום 8.1% לעומת 1.7%
• CHORUS: אירועים חריגים בדרגה 3 או 4 24% בניתוח ראשוני לעומת 14% בכימותרפיה נאואדג'ובנטית-ניתוח במרווח; מוות peri-operative 6% לעומת <1%
• JCOG0602: אירועים חריגים בדרגה 3 או 4 לאחר ניתוח 15% בניתוח ראשוני לעומת 4.6% בכימותרפיה נאואדג'ובנטית-ניתוח במרווח
• SCORPION: סיבוכים גדולים 46.4% בניתוח ראשוני לעומת 9.5% בכימותרפיה נאואדג'ובנטית-ניתוח במרווח

מטה-אנליזה של שבעה עשר מחקרים שכללו 3,759 מטופלות אישרה שכימותרפיה נאואדג'ובנטית הייתה קשורה בתחלואה peri-operative נמוכה יותר משמעותית ותמותה לאחר ניתוח בתוך 30 יום בהשוואה לניתוח ראשוני.

גישות טיפול חדשות

חוקרים חוקרים מספר גישות חדשניות לשיפור יעילות הכימותרפיה הנאואדג'ובנטית:

כימותרפיה תוך-צפקית היפרטרמית (HIPEC): גישה זו כוללת מתן כימותרפיה מחוממת ישירות לחלל הבטן במהלך הניתוח. מחקר OVHIPEC הראה תוצאות מבטיחות, עם מטופלות המקבלות HIPEC במהלך ניתוח להקטנת נפח גידול במרווח שהשיגו הישרדות חציונית כללית של 45.7 חודשים בהשוואה ל-33.9 חודשים לניתוח בלבד. עם זאת, שאלות לגבי בחירת מטופלות ומומחיות מרכז означаות שיש לפרש תוצאות אלו בזהירות.

שילוב עם טיפולים ממוקדים: מחקר מתבצע על שילוב כימותרפיה נאואדג'ובנטית עם bevacizumab (תרופה המדכאת היווצרות כלי דם), מעכבי PARP (המכוונים למסלולי תיקון DNA בתאי סרטן), או אימונותרפיה. שילובים אלו טעונים הערכה מלאה אך מייצגים כיוונים עתידיים מבטיחים.

פיתוח סמנים ביולוגיים: קיים צורך קריטי בסמנים ביולוגיים שיכולים לעזור להתאים טיפול אישי. היחס בין ACA-125 ל-CEA (גבוה מ-25) הוכח כשימושי לשלילת גידולים גסטרואינטסטינליים ראשוניים עם גרורות לצפק או לשחלות, מה שחשוב לפני בחירת כימותרפיה נאואדג'ובנטית.

כאשר כימותרפיה נאואדג'ובנטית אינה מצליחה

למרות שיעורי תגובה גבוהים בדרך כלל, חלק מהמטופלות עם סרטן שחלות מתקדם מתקדמות במהלך או לאחר כימותרפיה נאואדג'ובנטית. זה מייצג אתגר קליני משמעותי עם מספר מנגנונים פוטנציאליים:

1. קושי בזיהוי תאי סרטן שיוריים במהלך ניתוח להקטנת נפח גידול במרווח
2. הגברת תאי גזע סרטניים העמידים יותר לטיפול
3. השראה של מוטציות גנים המקדמות עמידות לפלטינה

עבור מטופלות שלא מגיבות לכימותרפיה נאואדג'ובנטית, ניתוח להקטנת נפח גידול במרווח אינו אופציה בת ביצוע. מטופלות אלו, עם פרוגנוזה לא טובה במיוחד, מטופלות בדרך כלל כעמידות לפלטינה ודורשות אסטרטגיות טיפול חלופיות.

המלצות למטופלות

על בסיס עדויות נוכחיות, כימותרפיה נאואדג'ובנטית ולאחריה ניתוח להקטנת נפח גידול במרווח מומלצת לקבוצות מטופלות ספציפיות:

• מטופלות עם סרטן שחלות שלב IV לפי FIGO - זו צריכה להיות הגישה הסטנדרטית עבור רוב המטופלות עם מחלת שלב IV
• מטופלות עם שלב IIIC לפי FIGO כאשר לא ניתן להשיג הקטנה אופטימלית של נפח הגידול עם ניתוח מיידי
• מטופלות עם תחלואה נלווית משמעותית שהופכת ניתוח גדול מיידי למסוכן מדי
• מטופלות מבוגרות ואלו עם מצב תפקודי גרוע יותר שעשויות לסבול טוב יותר את הגישה המדורגת

ניתוח ראשוני להקטנת נפח הגידול נותר הגישה המועדפת עבור מטופלות עם מחלה בשלב מוקדם יותר (שלב IIIB לפי FIGO או נמוך יותר) ואלו שהן מועמדות כירורגיות טובות עם מחלה שנראית ניתנת לכריתה מלאה.

מגבלות המחקר

למחקרים הקיימים המשווים בין כימותרפיה נאואדג'ובנטית לניתוח ראשוני יש מספר מגבלות חשובות המשפיעות על האופן בו אנו מפרשים את תוצאותיהם. ניסויים רבים כללו מטופלות ממרכזים שונים שטופלו על ידי מנתחים עם רמות ניסיון מגוונות, מה שהוביל לשונות בתוצאות כירורגיות. לחלק מהמחקרים היו שיעורי ציטורדוקציה מלאה נמוכים בזרוע הניתוח הראשוני, מה שעלול להטות תוצאות נגד ניתוח מיידי.

המגבלה המשמעותית ביותר במחקרים מרובים היא ההטרוגניות המשמעותית בין המחקרים הכלולים, מה שהופך השוואות ישרות לאתגר. בנוסף, לחלק מהניסויים היו שיעורי גיוס נמוכים במרכזים נבחרים, מה שעלול להשפיע על הכללת הממצאים שלהם.

מחקרים רבים לא דרשו ניתוח אבחוני לפני הקצאה אקראית לטיפול, כלומר חלק מהמטופלות אולי היו עם סוגי סרטן שונים. מחקרי EORTC ו-CHORUS התייחסו לזה על ידי שימוש ביחס בין ACA-125 ל-CEA כדי לעזור בזיהוי סרטן גסטרואינטסטינלי המתחזה לסרטן שחלות.

כיווני מחקר עתידיים

מספר מחקרים מתמשכים יספקו תובנות נוספות לגבי NACT (טיפול ניאו-אדג'ובנטי) בסרטן השחלות:

מחקר TRUST: מחקר בינלאומי אקראי מבוקר רב-מרכזי הבודק הישרדות כוללת לאחר ניתוח ציטורדוקטיבי ראשוני לעומת NACT וניתוח דיבולקינג אינטרוולי לאחר מכן. מחקר זה כולל קריטריוני הבטחת איכות מחמירים למרכזים המשתתפים והשלים גיוס חולים בשנת 2019, עם תוצאות הצפויות בשנת 2024 לאחר 5 שנות מעקב.

מחקר SGOG SUNNY (SOC-2): מחקר קליני אקראי פאזה III במדינות אסיה שתוכנן במיוחד להתגבר על מגבלות מחקרים קודמים על ידי הבטחת סטנדרטים ניתוחיים גבוהים והכללת מרכזים מומחים בלבד לסרטן השחלות.

מחקרים GOGER-01 ו-CHRONO: מחקרים אקראיים מתמשכים פאזה III הבודקים ספציפית האם 3 או 6 מחזורים של NACT (טיפול ניאו-אדג'ובנטי) מניבים תוצאות טובות יותר, ומתייחסים לשאלה חשובה ללא מענה לגבי משך הטיפול האופטימלי.

מחקר עתידי צריך גם להתמקד בפיתוח סמנים ביולוגיים טובים יותר לחיזוי אילו חולות ייהנו ביותר מ-NACT לעומת ניתוח ראשוני, ואילו עשויות להרוויח משילובים חדשניים עם טיפולים ממוקדים או אימונותרפיה.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: טיפול ניאו-אדג'ובנטי בסרטן השחלות: פרספקטיבות חדשות, אתגרים חדשים

מחברים: Adamantia Nikolaidi, Elena Fountzilas, Florentia Fostira, Amanda Psyrri, Helen Gogas, Christos Papadimitriou

פרסום: Frontiers in Oncology, 26 ביולי 2022

DOI: 10.3389/fonc.2022.820128

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ומטרתו להנגיש מידע רפואי מורכב תוך שמירה על כל הממצאים והנתונים המדעיים מהפרסום המקורי.