טיפולים ממוקדים חדשים לגידולי מוח בדרגה נמוכה בילדים: מדריך מקיף

תוכן עניינים

• מבוא: הבנת גליומות בדרגה נמוכה בילדים
• תגליות גנטיות מרכזיות המובילות לטיפולים חדשים
• פריצות דרך בטיפול ממוקד
• נתוני תגובה מפורטים לטיפול
• הבנת תופעות לוואי אפשריות
• אתגרים ושיקולים בטיפול
• אפשרויות טיפול חלופיות
• טכנולוגיות וגישות מתפתחות
• סיכום: עתיד הטיפול בגידולי מוח בילדים
• מידע מקור

מבוא: הבנת גליומות בדרגה נמוכה בילדים

גליומות בדרגה נמוכה בילדים הן הגידולים הנפוצים ביותר במערכת העצבים המרכזית בילדים ומבוגרים צעירים, המהוות עד שליש מכלל גידולי המוח בקבוצות גיל אלו. גידולים אלו גדלים בדרך כלל באיטיות אך עלולים לגרום לתסמינים חמורים בהתאם למיקומם, כולל עלייה בלחץ התוך-גולגולתי בעד 25% מהחולים והתקפים בחלק משמעותי נוסף.

בעוד שרבים מהגידולים ניתנים להסרה כירורגית עם שיעורי ריפוי גבוהים, מחקרים מראים שעד 50% מהחולים עשויים להשאיר שארית גידול לאחר הניתוח, וכ-30% יזדקקו לטיפול נוסף לא כירורגי. גישות מסורתיות כללו כימותרפיה קונבנציונלית והקרנות, אך טיפולים אלו כרוכים בתופעות לוואי משמעותיות ותוצאות ארוכות טווח, במיוחד עבור ילדים בהתפתחות.

שיטת הסיווג העדכנית של ארגון הבריאות העולמי מחלקת כעת גידולים אלו על פי מאפיינים היסטולוגיים ומולקולריים, כאשר רובם מונעים על ידי שינויים במסלול האיתות MAPK. הבנה משופרת זו פתחה דלתות לטיפולים ממוקדים המטפלים ספציפית בחריגות הגנטיות המניעות את צמיחת הגידול.

תגליות גנטיות מרכזיות המובילות לטיפולים חדשים

מחקרים פורצי דרך בעשרים השנים האחרונות זיהו שרוב הגליומות בדרגה נמוכה בילדים מונעות על ידי חריגויות במסלול MAPK (mitogen-activated protein kinase). השינויים הנפוצים ביותר כוללים מוטציות נקודתיות BRAF V600E (הנמצאות ב-20%-15% מהמקרים) ואירועי מיזוג BRAF, במיוחד עם הגן KIAA1549.

חוקרים זיהו שלוש קבוצות של מוטציות RAF המניעות גידולים אלו. מוטציות מקבוצה I הן מוטציות נקודתיות מפעילות הגורמות להפעלה מתמשכת של BRAF. מוטציות מקבוצה II כוללות מיזוגי RAF הפועלים באופן בלתי תלוי באיתות RAS. מוטציות מקבוצה III מגבירות הפעלת RAF דרך קישור לא הולם לחלבוני RAS. הבנת הבחנות אלו קריטית מכיוון שהן קובעות אילו טיפולים ממוקדים יהיו יעילים.

מעבר לשינויים ב-BRAF, מדענים גילו נהגים גנטיים רבים נוספים המציעים מטרות טיפוליות נוספות:

• מיזוגי FGFR (קולטן גורם גדילה פיברובלסטי)
• שינויים ב-MYB/MYBL1 (משפחת גורמי שעתוק מיאלובלסטוזיס)
• מיזוגי MN1 (מדכא גידול meningioma 1)
• מיזוגי NTRK (קינאז קולטן נוירוטרופי)
• מוטציות KRAS (הומולוג אונקוגן RAS קריסטן)
• מוטציות ROS1 (קולטן טירוזין קינאז ROS פרוטו-אונקוגן 1)
• שינויים ב-PRKCA (חלבון קינאז C אלפא)
• הגברה של PDGFR (קולטן גורם גדילה נגזר טסיות)

תגליות אלו שינו באופן יסודי את הגישה הרפואית לטיפול, מעבר מכימותרפיה אחידה לרפואה מותאמת אישית המבוססת על הפרופיל הגנטי הספציפי של כל גידול.

פריצות דרך בטיפול ממוקד

ההתקדמות המשמעותית ביותר הייתה פיתוח מעכבי BRAF ו-MEK המכוונים ספציפית לחריגויות במסלול MAPK המניעות גידולים אלו. ניסויים קליניים הדגימו הצלחה מרשימה עם טיפול משולב באמצעות dabrafenib (מעכב BRAF) ו-trametinib (מעכב MEK).

במחקר פורץ דרך פאזה I/II (NCT02124772), חוקרים טיפלו ב-13 חולים עם trametinib בלבד וב-36 חולים עם השילוב של dabrafenib ו-trametinib. התוצאות הראו תוצאות שונות באופן דרמטי: הישרדות ללא התקדמות הייתה 16.4 חודשים בקבוצת ה-trametinib בלבד לעומת 36.9 חודשים בקבוצת הטיפול המשולב.

לאחר מכן נערך ניסוי פאזה II גדול עוד יותר (NCT02684058) שהשווה ישירות בין הטיפול המשולב לכימותרפיה קונבנציונלית. הניסוי חילק באקראי 110 חולים ביחס 2:1 לקבלת dabrafenib ו-trametinib או כימותרפיה סטנדרטית עם carboplatin ו-vincristine. התוצאות שינו את הפרקטיקה והקימו סטנדרט טיפולי חדש לחולים מתאימים.

לגידולים עם מיזוגי BRAF במקום מוטציות V600E, תרופות חדשות יותר כמו tovorafenib הראו תוצאות מרשימות. מעכב pan-RAF זה קיבל לאחרונה אישור FDA לגליומות בדרגה נמוכה בילדים עם הישנות/עמידות עם מיזוגי BRAF על בסיס ניסוי פאזה 2 שהראה שיעור תגובה כללי של 51%.

נתוני תגובה מפורטים לטיפול

תוצאות הניסויים הקליניים מספקות עדות משכנעת לעליונות הטיפולים הממוקדים על פני כימותרפיה קונבנציונלית. בניסוי הפאזה II שהשווה בין dabrafenib ו-trametinib לכימותרפיה, שיעור התגובה הכללי ב-18.9 חודשים היה 47% בקבוצת הטיפול הממוקד לעומת 11% בלבד בקבוצת הכימותרפיה.

אולי חשוב אף יותר, תגובות בקבוצת הטיפול הממוקד התרחשו בעיקר בתוך 4 חודשים מתחילת הטיפול, כלומר משפחות ראו תוצאות יחסית במהירות. הישרדות ללא התקדמות הייתה ארוכה משמעותית ב-20.1 חודשים בזרוע הטיפול הממוקד לעומת 7.4 חודשים בזרוע הכימותרפיה.

לחולים עם גידולים המשפיעים על מסלולי הראייה, תוצאות ראייה היו טובות באופן דרמטי עם טיפול ממוקד. חדות ראייה השתפרה ב-34% מהחולים שקיבלו dabrafenib ו-trametinib לעומת 11% בלבד מאלו שקיבלו כימותרפיה. זה מייצג שיפור קריטי באיכות החיים עבור ילדים שעלולים אחרת להתמודד עם אובדן ראייה קבוע.

תרופות ממוקדות אחרות הראו תוצאות מבטיחות במצבים ספציפיים:

• Selumetinib השיגה הישרדות ללא התקדמות של 84% ב-3 שנים בחולי נוירופיברומטוזיס מסוג 1 עם נוירופיברומות פלקסיפורמיות לא ניתנות לניתוח
• Trametinib כמונותרפיה הראתה יעילות בהארכת זמן עד להתקדמות בגליומות בדרגה נמוכה מתקדמות וגידולים גליונוירונליים
• Everolimus, המכוון למסלול mTOR, הראה הישרדות חציונית ללא התקדמות של 11.1 חודשים בגליומה בדרגה נמוכה עם הישנות או התקדמות

הבנת תופעות לוואי אפשריות

בעוד שלטיפולים ממוקדים יש בדרך כלל פרופיל תופעות לוואי נוח יותר מכימותרפיה קונבנציונלית, הם עדיין מציגים אתגרים ייחודיים שמשפחות צריכות להבין. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של מעכבי MEK כוללות שינויים במשקל - עם עד 57% מהחולים החווים עלייה במשקל ו-19% החווים ירידה במשקל.

תופעות לוואי אחרות המדווחות frequently כוללות:

• פארוניכיה (דלקת ציפורניים) עקב פאניקוליטיס נויטרופילית לובולרית המושרית על ידי תרופה
• שלשול ואי נוחות במערכת העיכול
• עלייה ברמות CPK (קראטין פוספוקינאז)
• עור יבש ופריחות עור
• שינויים בצבע שיער (במיוחד עם tovorafenib)
• עייפות וירידה ברמות אנרגיה
• אנמיה ושינויים אחרים בספירת הדם

מעניין שרופאים ציינו ירידה בקצב הגדילה בחלק מהילדים המקבלים תרופות אלו, הדורשת ניטור קפדני והתאמות מינון אפשריות. חשוב לציין שבעוד שכ

מעבר להתקדמויות הפרמצבטיות, טכנולוגיות חדשות משפרות את האופן שבו אנו מאבחנים ומטפלים בגליומות נמוכות דרגה בילדים. ביופסיות נוזליות נחקרות כשיטה לא פולשנית הן לאבחון ראשוני והן למעקב אחר תגובה לטיפול. גישה זו מבטיחה במיוחד עבור גידולים עם שינויים גנטיים שכיחים כמו מיזוגי BRAF או מוטציות V600E.

טיפול תרמי לייזר אינטרסטיציאלי (LITT) מייצג גישה חדשנית נוספת לשליטה מקומית בגידול. טכניקה זו כוללת הצבה סטריאוטקטית של סיב אופטי המספק אנרגיית לייזר ממוקדת להשמדת רקמת הגידול. בעוד שהיא זמינת כיום רק במרכזים מוגבלים, גישה זו עשויה להיות מועילה במיוחד עבור גידולים קטנים לא ציסטיים וממוקמים עמוק שקשים לגישה כירורגית.

טכנולוגיית אולטרסאונד ממוקד נחקרת בשל הפוטנציאל שלה לפרוץ באופן זמני את מחסום הדם-מוח, תוך שיפור מתן תרופות לאזורים מוחיים ספציפיים. מחקרים ראשוניים מצביעים על כך שגישה זו עשויה גם להקל על קבלת דגימות ביופסיה נוזלית מסביבת הגידול.

התקדמויות טכנולוגיות אלה, בשילוב עם ההבנה המולקולרית של גידולים אלה, יוצרות הזדמנויות חסרות תקדים לגישות טיפול מותאמות אישית הממקסמות יעילות תוך מזעור תופעות לוואי.

סיכום: עתיד הטיפול בגידולי מוח בילדים

אנו עדים לשינוי פרדיגמה באופן שבו אנו ניגשים לגליומות נמוכות דרגה בילדים, עם מעבר מכימותרפיה לא ספציפית לרפואה מותאמת אישית המבוססת על הפרופיל הגנטי של כל גידול. הפיתוח של טיפולים ממוקדים כמו מעכבי BRAF ו-MEK שיפר דרמטית את התוצאות עבור ילדים עם שינויים גנטיים ספציפיים בגידוליהם.

בעוד ששאלות נותרות בנוגע למשך הטיפול האופטימלי, אסטרטגיות שילוב ותופעות ארוכות טווח, ההתקדמות עד כה היא יוצאת דופן. ניסויים קליניים נוכחיים בוחנים מעכבים מדור חדש יותר, גישות משולבות, וכיצד לשלב בצורה הטובה ביותר טיפולים חדשניים אלה עם שיטות טיפול מסורתיות.

אולי החשוב ביותר, התקדמויות אלה משפרות לא רק את סטטיסטיקות ההישרדות אלא גם את איכות החיים של ילדים עם גידולי מוח. שימור הראייה, התפקוד הקוגניטיבי וההתפתחות הנורמלית הופכים למטרות ריאליות rather than שאיפות מקוות.

ככל שהמחקר נמשך, אנו יכולים לצפות לגישות טיפול מעודנות עוד יותר, הבנה טובה יותר של מנגנוני עמידות, ובסופו של דבר ליותר ריפויים עם פחות השלכות ארוכות טווח. עידן הרפואה המותאמת אישית עבור גידולי מוח בילדים truly arrived, ומביא תקווה חדשה לילדים ומשפחות המתמודדים עם אבחנות אלה.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: טיפולים חדשים לגליומה נמוכת דרגה בילדים

מחברים: Dardan Demaliaj and Sharon L. Gardner

פרסום: Current Opinion in Neurology 2024, 37:702–707

DOI: 10.1097/WCO.0000000000001319

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ומטרתו להנגיש מידע רפואי מורכב למטופלים ומשפחות תוך שמירה על כל הנתונים והממצאים המדעיים מהפרסום המקורי.