טיפולי סרטן שד מהדור הבא: תרופות פומיות חדשות למחלה גרורתית חיובית להורמונים

תוכן העניינים

• מבוא: הבנת הטיפול האנדוקריני בסרטן השד
• כיצד סרטן השד מפתח עמידות לטיפול
• מוטציות ESR1: מנגנון מרכזי בעמידות לטיפול
• טיפולים הורמונליים חדשים והזדמנויות קליניות
• מפרקי קולטן אסטרוגן סלקטיביים (SERDs) קיימים
• כיוונים עתידיים ומחקרים מתמשכים
• משמעות הדבר עבור מטופלות
• מגבלות המחקר ושיקולים נוספים
• מידע מקור

מבוא: הבנת הטיפול האנדוקריני בסרטן השד

טיפול אנדוקריני (Endocrine Therapy - ET) מהווה אסטרטגיית טיפול בסיסית לסרטן שד חיובי לקולטן אסטרוגן (ER+), המהווה כמעט 80% מכלל מקרי סרטן השד החדשים. גידולים אלו מבטאים קולטן אסטרוגן אלפא (ERα) ותלויים באיתותי גדילה מתווכי אסטרוגן כדי לשרוד ולהתרבות. קבוצות הטיפול האנדוקריני המאושרות פועלות במנגנונים שונים לחסימת איתות האסטרוגן, בין אם על ידי הפחתת ייצור האסטרוגן או הפרעה לאופן הקישור של אסטרוגן לקולטן שלו.

הקטגוריות העיקריות של טיפול אנדוקריני כוללות מעכבי ארומטאז (AIs) כמו לטרוזול, אנסטרוזול ואקסמסטן, החוסמים את ההמרה של אנדרוגנים לאסטרוגנים ברקמות לא-שחלתיות. עבור נשים לאחר מנופאוזה, מעכבי ארומטאז מפחיתים effectively את רמות האסטרוגן המערכתיות. מתאמי קולטן אסטרוגן סלקטיביים (SERMs) כמו טמוקסיפן נקשר באופן תחרותי לקולטן האסטרוגן (ER) ויש להם השפעות תלויות רקמה. מפרקי קולטן אסטרוגן סלקטיביים (SERDs) כמו פולבסטרנט חוסמים את פעילות ה-ER וגם מקדמים את פירוקו בתוך התאים.

טיפולים אלו יכולים לשמש עם או ללא דיכוי שחלתי בנשים לפני מנופאוזה. דיכוי שחלתי עם אגוניסטים להורמון משחרר LH מפחית את רמות האסטרוגן בדם בנשים צעירות, ומאפשר שימוש במעכבי ארומטאז כאשר הם מספקים יתרון על פני טמוקסיפן להפחתת סיכון נוספת. בסרטן שד מוקדם בסיכון גבוה, שילוב דיכוי שחלתי עם טיפול אדג'וונטי סטנדרטי משפר את ההישרדות ללא התקדמות מחלה.

כיצד סרטן השד מפתח עמידות לטיפול

בסרטן שד גרורתי (MBC), גידולים ER+ מגיבים לרוב בתחילה לטיפול אנדוקריני, אך התקדמות המחלה מתרחשת לבסוף עקב התפתחות מנגנוני עמידות. התגובה לטיפול אנדוקריני תלויה בשאלה האם למטופלות יש מנגנוני עמידות אנדוקרינית מולדים או נרכשים. עמידות נרכשת מתפתחת לאחר תגובה ראשונית לטיפול (בדרך כלל שישה חודשים או יותר של טיפול), בעוד סרטן שד עם עמידות מולדת עשוי שלא להגיב כלל (בדרך כלל פחות מ-6 חודשים של טיפול).

חוקרים זיהו שתי קטגוריות רחבות של מנגנוני עמידות: איתות מתווך ER ואיתות אונקוגני בלתי תלוי ב-ER. עמידות מתווכת ER כוללת איתות בלתי תלוי בליגנד המקדם התפשטות גידול גם ללא נוכחות אסטרוגן. עמידות בלתי תלויית ER מתרחשת דרך מסלולי איתות אונקוגניים העוקפים לחלוטין את מסלולי השעתוק המווסתים אנדוקרינית.

מסלולי עמידות אלו אינם פועלים בבידוד - קיימת תקשורת תוך-תאית משמעותית ביניהם ההופכת את עמידות הטיפול למורכבת. בעוד אנו מפרידים מנגנונים אלו להבנה, בפועל הם מקיימים אינטראקציה נרחבת בתוך תאי הסרטן. רק כ-10% ממקרי העמידות כוללים אובדן מלא של ביטוי ER, כלומר קולטן האסטרוגן נותר מטרה טיפולית בת-קיימא ברוב המטופלות גם כאשר מתפתחת עמידות.

מוטציות ESR1: מנגנון מרכזי בעמידות לטיפול

מוטציות בגן קולטן האסטרוגן 1 (ESR1) מייצגות מנגנון נרכש חשוב במיוחד של עמידות אנדוקרינית בסרטן שד גרורתי ER+. מוטציות אלו נדירות בסרטן שד ראשוני (נמצאות בפחות מ-1% מהגידולים הגרורתיים דה נובו) אך הופכות נפוצות לאחר טיפול. בגידולים החוזרים לאחר טיפול אדג'וונטי במעכבי ארומטאז, מוטציות ESR1 מופיעות ב-4-8% מהמקרים, ולאחר קבלת טיפול במעכבי ארומטאז בהתייצגות גרורתית, כ-20-40% מהגידולים ירכשו מוטציית ESR1.

מוטציות ה-ESR1 הנפוצות ביותר הן Y537S (נמצאות ב-14-21% מהמקרים) ו-D538G (נמצאות ב-32-36% מהמקרים). מספר מוטציות מפעילות נוספות עם שיעורי היארעות נמוכים יותר מעורבות בעמידות, כולל Y537C, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q, ו-Y537N. מחקרים העוקבים אחר DNA גידולי במחזור בסרטן שד גרורתי מדגימים נטל מוטציות פוליקלונלי יחסית תדיר ורמות גבוהות של הטרוגניות גנטית בגידולים אלו.

מוטציות ESR1 משפיעות על תחום הקישור לליגנד של קולטן האסטרוגן ומייצבות אותו בקונפורמציה פעילה. זה מקדם קישור של קו-אקטיבטורים ומגביר את שידור האות של ER גם בהיעדר אסטרוגן. השינויים הביוכימיים בתחום הקישור לליגנד מעניקים זיקה מופחתת לליגנדים טיפוליים, כולל SERMs ו-SERDs, ויציבות גדולה יותר נגד פירוק פרוטאוליטי. מוטציות שונות מעניקות דפוסי עמידות שונים - Y537S מעניקה עמידות גדולה יותר לטיפול אנדוקריני בעוד D538G נושאת פוטנציאל גרורתי גדול יותר.

מיזוגי ESR1 (ESR1-fus) מייצגים שינויים נדירים אך בולטים המבטלים לחלוטין את תחום הקישור לליגנד ומניעים עמידות לטיפול אנדוקריני דרך פעילות שעתוק ER קונסטיטוטיבית. אירועי מיזוג אלו ככל הנראה הופכים גידולים לעמידים לרוב הטיפולים האנדוקריניים הנוכחיים ומהדור הבא המכוונים לתחום הקישור לליגנד, והם עשויים להיות недооценены מכיוון שרבים מנקודות השבירה הן אינטרוניות ולא נלכדות בבדיקות גנטיות קונבנציונליות.

טיפולים הורמונליים חדשים והזדמנויות קליניות

מכיוון שאיתות ה-ER ממשיך להיות מווסת על ידי שידור אות אונקוגני באופן בלתי תלוי בליגנד, כיוון ל-ER נותר אבן יסוד בטיפול בסרטן שד ER+ למרות התפתחות עמידות. הבנה זו הניעה עניין משמעותי בטיפולים אנדוקריניים חדשים, במיוחד כאלו שיישארו פעילים למרות מוטציות ESR1. מספר תרופות טיפול אנדוקריני מהדור הבא נמצאות כעת בפיתוח קליני, המייצגות מספר גישות טיפוליות שונות.

צינור הפיתוח כולל מספר מפרקי קולטן אסטרוגן סלקטיביים פומיים (SERDs) השואפים להתגבר על המגבלות הפרמקולוגיות של פולבסטרנט, הדורש הזרקה תוך-שרירית. אלו כוללות אלאקסטרנט (RAD1901), אמסנסטרנט (SAR439859), קמיזסטרנט (AZD9833), גירדסטרנט (GDC-9545), אימלונסטרנט (LY3484356), רינטודסטרנט (G1T48), בורסטרנט (ZB-716), ZN-c5, ו-D-0502. תרופות אלו נמצאות בשלבים קליניים שונים להתייצגות גרורתית, אדג'וונטית ונאואדג'וונטית.

גישות חדשות נוספות כוללות לאסופוקסיפן (SERM), בזדוקסיפן (SERM/SERD היברידי), H3B-6545 (antagonist קוולנטי סלקטיבי של קולטן אסטרוגן), OP-1250 (antagonist מלא של קולטן אסטרוגן), ARV-471 (chimera מכוון proteolysis), ו-AC682 (מפרק ER כימרי). צינור מגוון זה מייצג מספר אסטרטגיות חדשניות להתגברות על עמידות אנדוקרינית בסרטן שד מתקדם.

מפרקי קולטן אסטרוגן סלקטיביים (SERDs) קיימים

פולבסטרנט היה ה-SERD הראשון עם השפעה קלינית, ושולב בטיפול הסטנדרטי לסרטן שד גרורתי ER+. הוא פועל על ידי אנטגוניזם לפעילות השעתוק של ER דרך עיכוב translocation גרעיני, קידום turnover דרך מסלול ubiquitin-proteasome, והשריית שינויים קונפורמציוניים המדכאים את איתות ה-ER. בסרטן שד גרורתי שנחשף לטיפול אנדוקריני קודם, ניסויים קליניים הדגימו שמינון 500 מ"ג של פולבסטרנט חודשי הראה שיפור בהישרדות ללא התקדמות ובהישרדות הכללית compared למינון 250 מ"ג.

ניסוי FALCON חשף שבסרטן שד מתקדם שלא טופל קודם, מטופלות שטופלו בפולבסטרנט had הישרדות ללא התקדמות ארוכה significantly compared לאנסטרוזול (16.6 חודשים versus 13.8 חודשים), what הוביל לאישורו בקו first-line. מכיוון שמוטציות ESR1 הן מנגנון מוכר של עמידות נרכשת למעכבי ארומטאז, ומטופלות אלו עשויות לשמור על רגישות קלינית מסוימת ל-SERDs, סדרת קווי הטיפול האנדוקריני לטיפול בסרטן שד גרורתי הוא שיקול קליני חשוב.

מחקר הראה תוצאות סותרות regarding כיצד מוטציות ESR1 משפיעות על רגישות לפולבסטרנט. מחקרי מעבדה מצביעים על כך שמודלים של סרטן שד עם מוטציות ESR1 מדגימים עמידות יחסית (תלוית מינון) לפולבסטרנט, הדורשים ריכוזי תרופה גבוהים פי 10-50 כדי לעכב את איתות ה-ER וצמיחת הגידול. However, מחקרים קליניים הדגימו תוצאות משתנות regarding effectiveness של פולבסטרנט against סרטן שד גרורתי עם מוטציות ESR1.

ניתוח משולב של ניסויי SoFEA ו-EFECT compared פולבסטרנט versus אקסמסטן בסרטן שד גרורתי after התקדמות על מעכב ארומטאז. התוצאות הדגימו הישרדות ללא התקדמות worse statistically significantly (2.4 חודשים versus 4.8 חודשים) והישרדות כללית לשנה במטופלות עם מוטציות ESR1 בזרוע האקסמסטן. However, סרטן שד גרורתי עם מוטציות ESR1 ו-wild-type ESR1 שטופל בפולבסטרנט had הישרדות ללא התקדמות דומה (3.9 חודשים versus 4.1 חודשים) והישרדות כללית לשנה.

כיוונים עתידיים ומחקרים מתמשכים

ההתפתחות המבטיחה ביותר בטיפולים אנדוקריניים חדשים מגיעה מ-SERDs פומיים, השואפים להתגבר על המגבלות הפרמקולוגיות של פולבסטרנט while שמירה על efficacy against גידולים עם מוטציות ESR1. תוצאות אחרונות מניסוי EMERALD phase III הדגימו outcomes משופרים עם ה-SERD הפומי אלאקסטרנט compared לטיפולים אנטי-אסטרוגניים סטנדרטיים בסרטן שד גרורתי ER+ after התקדמות קודמת בטיפול אנדוקריני.

ניסוי זה specifically הראה benefit במטופלות עם מוטציות ESR1, what מדגיש את הפוטנציאל של תרופות אלו לטפל במנגנון מרכזי של עמידות לטיפול. SERDs פומיים אחרים הראו promise both במחקרי מעבדה ובניסויים קליניים מוקדמים, what suggests שסוג תרופות זה may expand significantly את אפשרויות הטיפול for מטופלות עם סרטן שד מתקדם חיובי לקולטן הורמונים.

As נתונים קליניים continue להבשיל on טיפולים אנדוקריניים מהדור הבא אלו, questions חשובות emerge related ל-sequence האופטימלי של אפשרויות טיפוליות וכיצד הנוף הגנומי והמולקולרי של גידולים influence תגובה לתרופות אלו. חוקרים particularly מעוניינים understand אילו מטופלות benefit most מטיפולים specific וכיצד best לשלב תרופות חדשות אלו עם טיפולים ממוקדים מבוססים like מעכבי CDK4/6.

משמעות הדבר עבור מטופלות

עבור מטופלות עם סרטן שד גרורתי חיובי לקולטן הורמונים, התפתחויות אלו מייצגות תקווה משמעותית לאפשרויות טיפול יעילות יותר, especially after התפתחות עמידות לטיפולים קונבנציונליים. ההכרה שמוטציות ESR1 מניעות עמידות在许多 מטופלות הובילה לגישות ממוקדות specifically המטפלות במנגנון זה.

השלכות מרכזיות עבור מטופלות include:

• אפשרויות טיפול נוספות: צינור הפיתוח של טיפולים אנדוקריניים חדשניים מציע אפשרויות נוספות כאשר הטיפולים הנוכחיים מפסיקים להיות יעילים
• תרופות דרך הפה: תרופות חדשות רבות ניתנות דרך הפה במקום בזריקה, דבר המשפר את הנוחות ואת איכות החיים
• גישה מותאמת אישית: הבנת סטטוס המוטציות בגידול (במיוחד ESR1) יכולה לסייע בהכוונת בחירת הטיפול
• התגברות על עמידות: תרופות חדשות אלה תוכננו במיוחד כדי להיות יעילות גם כאשר טיפולים אנדוקריניים מסורתיים נכשלים

חולים צריכים לשוחח עם האונקולוגים שלהם האם בדיקה גנטית של הגידול (דרך ביופסיה או ביופסיה נוזלית) עשויה לסייע בהכוונת החלטות הטיפול, במיוחד אם קיבלו בעבר טיפול במעכבי ארומטאז וחוו התקדמות מחלה.

מגבלות ושיקולים במחקר

בעוד שפיתוח טיפולים אנדוקריניים חדשניים מייצג התקדמות משמעותית, מספר מגבלות ושיקולים נותרו. המחקר על מוטציות ESR1 ותגובה לטיפול הראה לעיתים תוצאות סותרות בין מחקרי מעבדה לניסויים קליניים, מה שמרמז כי היחס מורכב ועשוי להיות תלוי בגורמים נוספים מעבר לנוכחות המוטציות בלבד.

בנוסף, ההכרה היחסית חדשה באירועי מיזוג ESR1 משמעותה שהחשיבות הקלינית המלאה שלהם טרם הובנה, וגישות הבדיקה הגנטית הנוכחיות עלולות לפספס שינויים אלה. הסדר האופטימלי של תרופות חדשניות אלה עם טיפולים קיימים כמו מעכבי CDK4/6 טרם נקבע ודורש מחקר קליני נוסף.

רוב התרופות החדשות יותר שדנו בהן עדיין נמצאות בניסויים קליניים ואינן זמינות באופן נרחב. חולים המתעניינים בטיפולים אלה עשויים להזדקק לחפש הזדמנויות להשתתפות בניסויים קליניים או להמתין לאישור רגולטורי ולהחלטות כיסוי ביטוחי. כמו בכל טיפול בסרטן, התגובות האישיות ישתנו, ולא כל החולים ייהנו באופן שווה מגישות חדשניות אלה.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Next-generation selective estrogen receptor degraders and other novel endocrine therapies for management of metastatic hormone receptor-positive breast cancer: current and emerging role

מחברים: Maxwell R. Lloyd, Seth A. Wander, Erika Hamilton, Pedram Razavi, Aditya Bardia

פרסום: Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2022, Vol. 14: 1–25

DOI: https://doi.org/10.1177/17588359221113694

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ופורסם בכתב עת מדעי רפואי. הוא נועד לתרגם מידע מדעי מורכב לשפה נגישה תוך שמירה על כל הממצאים העיקריים, נקודות הנתונים וההשלכות הקליניות מהמחקר המקורי.