הקפאת רקמת שחלה: אפשרות לשימור פוריות בחולות סרטן צעירות

תוכן העניינים

• מבוא: חשיבות הנושא עבור חולים צעירים
• כיצד טיפול בסרטן משפיע על הפוריות
• מהי הקפאת רקמת שחלה?
• מי מתאימה להקפאת רקמת שחלה?
• קריטריונים ספציפיים לבחירת מטופלות
• שיטות הקפאה: הקפאה איטית לעומת ויטריפיקציה
• שיטות השתלה: השתלה אורתוטופית לעומת הטרוטופית
• סיכונים ושיקולי בטיחות חשובים
• סיכום ומסקנות עיקריות
• מקורות מידע

מבוא: חשיבות הנושא עבור חולים צעירים

סרטן בילדות ובגיל ההתבגרות נותר דאגה בריאותית משמעותית, הפוגעת בחלק ניכר מקבוצת גיל זו. בעוד שטיפולים מודרניים שיפרו דרמטית את שיעורי ההישרדות - עד 90% עבור סוגי סרטן מסוימים - התקדמות זו מגיעה במחיר: השפעות מזיקות על הבריאות הרבייתית.

מעריכים כי 1 מתוך 530 מבוגרים בגילאי 39-20 שרדו סרטן בילדות. עם עליית שיעורי ההישרדות, במיוחד בצפון אמריקה ומערב אירופה, אוכלוסיית שורדי סרטן הילדות גדלה משמעותית. זה הופך את שימור הפוריות לשיקול חשוב יותר עבור חולים צעירים ומשפחותיהם.

טיפולים בסרטן, כולל כימותרפיה והקרנות, בעלי השפעות גונדוטוקסיות שעלולות להוביל לאי-ספיקה שחלתית ואי-פוריות. הירידה הנובעת בייצור ההורמונים עלולה גם להגביר סיכונים ליתר לחץ דם, מחלות לב וכלי דם, אוסטאופורוזיס ותסמיני גיל המעבר, המשפיעים משמעותית על איכות החיים.

כיצד טיפול בסרטן משפיע על הפוריות

השחלות פגיעות במיוחד לתרופות כימותרפיות ציטוטוקסיות, הפועלות בהדרגה ובאופן בלתי הפיך. תרופות אלו גורמות לאפופטוזיס (מוות תאי מתוכנת) של זקיקים ראשוניים תוך ירידה ברמות הורמון האנטי-מולריאני. תהליך זה מפעיל זקיקים שלמים שנותרו, ומוביל בסופו של דבר לדלדול מאגר הזקיקים השחלתי.

ההשפעות הסופיות על היכולת הרבייתית תלויות במספר גורמים:

• מינון התרופה ומשך הכימותרפיה
• סוג התרופה הספציפי
• גיל המטופלת במהלך הטיפול

תרופות כימותרפיות מסווגות לשלוש קטגוריות סיכון על פי רעילותן השחלתית:

תרופות בסיכון גבוה: ציקלופוספמיד, איפוספמיד, כלורמבוציל, מלפאלן, בוסולפן, חרדל חנקני, פרוקרבזין, ניטרוזואוריאות

תרופות בסיכון בינוני: ציספלטין, קרבופלטין, אדריאמיצין, דוקסורוביצין, אקטינומיצין D

תרופות בסיכון נמוך: מתוטרקסט, 5-פלואורואורציל, וינקריסטין, וינבלסטין, בליאומיצין, מרקפטופורין

לטיפול בהקרנות השפעות הרסניות במיוחד על זקיקים ראשוניים, המובילות לאי-ספיקה שחלתית מוקדמת, ירידה בייצור הורמונים ומומים רחמיים. כאשר האגן או הבטן נמצאים בתוך שדה ההקרנה, נזק זקיקי עשוי להופיע כאשר מינון ההקרנה מגיע ל-≥10Gy בבנות לאחר גיל ההתבגרות ו-≥15Gy בבנות לפני גיל ההתבגרות.

לפי הנחיות קבוצת האונקולוגיה לילדים, מינונים מצטברים גבוהים יותר של חומרים אלקילנטיים או שילובים של אלקילטורים, במיוחד בשילוב עם הקרנות לבטן/אגן או מוח/גולגולת, מגבירים משמעותית את הסיכון לחסרים הורמונליים שחלתיים ואי-פוריות.

מהי הקפאת רקמת שחלה?

הקפאת רקמת שחלה (OTC - Ovarian Tissue Cryopreservation) כוללת הסרה כירורגית של רצועות רקמת שחלה או קליפת השחלה כולה לפני תחילת טיפולי הסרטן. שיטה זו מציעה מספר יתרונות בולטים, במיוחד עבור מטופלות לפני גיל ההתבגרות.

בניגוד לשיטות שימור פוריות אחרות, OTC אינה דורשת גירוי שחלתי, ומאפשרת מתן מיידי של טיפול אנטי-סרטני. זה מונע סיכונים פוטנציאליים של גירוי סרטנים רגישים לאסטרוגן ומייצג את האפשרות היחידה המעשית עבור בנות לפני גיל ההתבגרות עם סרטן.

ההליך משמר זקיקים ראשוניים בקליפת השחלה, המציגים עמידות טובה יותר לפגיעת קור compared to ביציות בוגרות. שיטה זו גם לוכדת מספר גדול יותר של זקיקים ראשוניים, מגבירה אפשרויות פוריות לאורך חיי השתל ומפחיתה את הצורך בניסיונות הפריה חוץ-גופית מרובים.

ציר הזמן ההיסטורי של OTC ראוי לציון. הרעיון תואר לראשונה בחולדות ב-1954, אך ההשתלה השחלתית האנושית הראשונה עם רקמה שהוקפאה קודם לכן בוצעה רק ב-1999 על ידי ד"ר קוטלוק אוקטאי. הלידה האנושית החיה הראשונה מרקמת שחלה שהוקפאה בשיטת הקפאה איטית דווחה ב-2004 על ידי Donnez et al.

נכון ל-2018, בוצעו 360 השתלות עצמיות עם הריונות מוצלחים שהגיעו ל-30%. יותר מ-130 לידות חיות לאחר הקפאת רקמת שחלה והשתלה עצמית דווחו, עם מספרים העולים על 200 עד 2020. ספרות עדכנית מראה שיעורי הריון ולידה חיה שהגיעו ל-50% ו-41% соответственно בסדרה של 60 נשים בשלושה מרכזים קליניים.

מי מתאימה להקפאת רקמת שחלה?

OTC היא למעשה אפשרות שימור הפוריות היחידה עבור בנות לפני גיל ההתבגרות ומתבגרות העתידות לעבור טיפול סרטן גונדוטוקסי. ההתוויות התרחבו משמעותית מאז המקרים הראשונים שדווחו ב-2007 שכללו רק בנות עם סרטן.

ההתוויות הנפוצות ביותר כוללות:

• טיפול בחומרים אלקילנטיים
• הכנה להשתלת תאי גזע hematopoetic אוטולוגית ואלוגנאית
• הקרנות ממוקדות שחלה
• כריתת שחלות
• ממאירויות המטולוגיות (לוקמיה, תסמונות מיאלודיספלסטיות)
• לימפומות
• גידולי עצם
• נאופלזמות נוירולוגיות (נוירובלסטומה, סרטן מערכת העצבים המרכזית)
• סרקומות
• תסמונת טרנר
• המוגלובינופתיות שפירות

השכיחות היחסית של ממאירויות כהתוואה להקפאה נעה between 67% ל-95%. עבור מחלות לא ממאירות, תסמונת טרנר והמוגלובינופתיות שפירות הן ההתוויות הנפוצות ביותר.

למרות שעדיין לא מכוסה בהנחיות כלליות, OTC עשויה להועיל לבנות צעירות עם מחלות מטבוליות הגורמות לדגנרציה שחלתית, כמו גלקטוזמיה. מטופלות אלו שומרות על זקיקים בריאים בגיל צעיר אך דורשות הערכה נוספת של שיעורי הפוריות מרקמה שהוקפאה, מה שהופך גישה זו לניסיונית עבור קבוצת מטופלות זו.

קריטריונים ספציפיים לבחירת מטופלות

בעוד ש-OTC מציעה יתרונות משמעותיים, יש לשקול קריטריוני התאמה ספציפיים לפני המלצה על הליך זה. הסיכון לאי-ספיקה שחלתית מוקדמת צריך לעלות על 50%, מוערך על בסיס כמות ואיכות רקמת השחלה הנותרת plus סוג הטיפול האנטי-סרטני המתוכנן.

למרות שהספרות מציעה גיל 15 כגבול גיל מתאים ל-OTC לפני טיפול אנטי-סרטני, some studies show that חשיפה לטיפול before הקפאה אינה בהכרח פוגעת בתוצאות הסופיות, even in cases like לוקמיה חריפה where טיפול מיידי necessary.

הקרנות אגן דורשות consideration special. מערכת הרבייה רגישה מאוד להקרנה ישירה >25Gy during childhood, often leading to אי-פוריות. לידות חיות after הקרנות אגן highly unlikely due to השפעות הקרנה מקומית and דחייה potential של רקמה מושתלת from התפתחות רקמה fibrotic induced-הקרנה.

גיל המטופלת בהשתלה crucial, with גיל being inversely associated with תוצאות מוצלחות. שלושים וחמש שנים generally considered as הגבול העליון for שיטות הקפאה due to ירידה בכמות הזקיקים הראשוניים as נשים מתבגרות.

קריטריוני התאמה נוספים include:

• הישרדות צפויה העולה על 5 שנים
• היעדר גרורות
• אין contraindications לניתוח

שיטות הקפאה: הקפאה איטית לעומת ויטריפיקציה

OTC כוללת הסרה כירורגית של רצועות רקמת שחלה או קליפת השחלה כולה. כמות הרקמה שהוסרה related to גודל השחלה and סיכון לאי-ספיקה שחלתית מוקדמת. While הסרת שתי השחלות is an option, ביופסיות שחלתיות often suffice for שימור פוריות.

Three main techniques are used for הקפאת רקמת שחלה:

ויטריפיקציה: דווחה לראשונה ב-1985, שיטה זו מקפיאה תאים בצורת זכוכית without התגבשות קרח using ריכוזים גבוהים of חומרים cryoprotectant and קצבי קירור מהירים reaching 5000°C/min. While effective, it requires ריכוזים cryoprotectant גבוהים more increasing סיכון רעילות cellular.

הקפאה אולטרה-מהירה: שיטה זו כוללת חשיפה ישירה of מיכלי דגימה to חנקן נוזלי using כמויות cryoprotectant נמוכות more than ויטריפיקציה. It's mainly used for הקפאת ביציות and עוברים rather than שימור רקמת שחלה.

שיטת הקפאה איטית: הוצגה ב-1966, שיטה זו uses מקפיאים programmables with קצבי קירור מבוקרים of 1.5°C/min and ריכוזים cryoprotectant נמוכים more compared to ויטריפיקציה. ההליך requires many hours but represents השיטה הנפוצה and המוצלחת ביותר for OTC.

הקפאה איטית remains השיטה המועדפת worldwide for שימור זקיקים שחלתיים מוצלח and לידות חיות after השתלה. As of נתונים נוכחיים, 131 הריונות and 75 לידות חיות reported after הקפאה איטית and השתלה, compared to only 4 לידות following שיטות ויטריפיקציה. הקפאה איטית also successfully משחזרת תפקוד אנדוקריני within 1-20 months after השתלה (mean time: 3-5 months).

שיטות השתלה: השתלה אורתוטופית לעומת הטרוטופית

השתלה מחדש של רקמת שחלה can be achieved through שתי שיטות עיקריות, each with יתרונות and considerations distinct.

השתלה אורתוטופית: זה כולל השתלת רקמת שחלה inside חלל הצפק into השחלה הנותרת, גומת השחלה, or הרצועה הצפקית הרחבה. היתרון המשמעותי is האפשרות of הריון ספונטני leading to לידות חיות. התאוששות תפקוד אנדוקריני occurs in over 95% of cases, beginning 2-9 months after grafting and maintaining functionality for up to 7 years.

שיעורי לידה חיה reach up to 41.6% with שיטה זו. However, as a הליך כירורגי, שיעורי סיבוכים range from 2 to 7.1 per 1000 cases. Currently, השתלה אורתוטופית remains השיטה המועדפת when לידה חיה is המטרה העיקרית.

השתלה הטרוטופית: שיטה זו משתילה רקמת שחלה in locations outside חלל הצפק, such as דופן הבטן התת-עורית, beneath הצפק, שריר הרקטוס, or האמה. Advantages include פשטות, חסכוניות, הליך פחות פולשני, and feasibility when הידבקויות אגן prevent השתלה אורתוטופית.

המגבלה העיקרית is that הריון ספונטני isn't possible, and though הפריה חוץ-גופית remains an option, ניסיון is very limited. השתלה הטרוטופית is preferred when התאוששות of תפקוד אנדוקריני טבעי is המטרה הטיפולית העיקרית.

שימור רקמת שחלה (OTC) באמצעות השתלה הטרוטופית תואר בהצלחה, עם התאוששות של תפקוד אנדוקריני והתבגרות מינית כאשר הרקמה נשמרה בהקפאה בגיל 10. בעוד שהניסיון עדיין מוגבל, שיעורי התפקוד השחלתי, הריונות מוצלחים ולידות חי נראים קרובים לשיעורים המתועדים במטופלות בוגרות.

סיכונים ושיקולי בטיחות חשובים

כמו כל הליך רפואי פולשני, שימור רקמת שחלה בהקפאה טומן בחובו סיכונים ספציפיים וסיבוכים פוטנציאליים שמטופלים ומשפחותיהם חייבים להבין.

הסיכון המשמעותי ביותר הוא השתלה מחדש פוטנציאלית של תאים ממאירים יחד עם רקמת השחלה. סיכון זה רלוונטי במיוחד מכיוון שרוב המטופלות עוברות את ההקפאה לפני תחילת הטיפול האנטי-סרטני. רמות הסיכון משתנות considerably לפי סוג הסרטן ומעורבות השחלה.

ממאירויות בסיכון נמוך (<0.2% סיכון): סרטן שד בשלב מוקדם (שלב I-III), קרצינומה של תאי קשקש בצוואר הרחם, לימפומת הודג'קין, וגידול וילמס.

ממאירויות בסיכון בינוני (0.2-11% סיכון): סרטן שד שלב IV, סרקומת יואינג, אדנוקרצינומה של צוואר הרחם, ולימפומה שאינה הודג'קין.

ממאירויות בסיכון גבוה (>11% סיכון): לוקמיה, נוירובלסטומה, ולימפומת בורקיט. מטופלות עם לוקמיה חריפה מהוות דאגה מיוחדת מכיוון שתאים ממאירים ניתנים לאיתור בדם, מה שמגביר את סיכון ההשתלה מחדש במהלך ההשתלה.

מטופלות הנחשבות בסיכון גבוה להשתלה מחדש של תאים ממאירים בדרך כלל לא צריכות לעבור OTC והשתלה לאחר מכן. לחלופין, רקמת שחלה עשויה להיכרת לאחר מספר מחזורי כימותרפיה כדי להפחית את נוכחות התאים הממאירים בשחלות.

למרות שתוארו ארבע לידות חי במטופלות עם רקמת שחלה שנאספה לאחר כימותרפיה ללוקמיה, קיים סיכון שכימותרפיה תפגע ברקמת השחלה ועלולה להשפיע לרעה על איכות ואריכות החיים של השתל. ניתוח היסטולוגי יסודי של רקמת השחלה לפני ההקפאה ולפני ההשתלה מחדש הוא חיוני כדי להימנע מהשתלת תאי סרטן.

שיטות הגילוי הנוכחיות כוללות ניתוחים היסטולוגיים, בדיקות אימונוהיסטוכימיות לסמנים ספציפיים למחלה, הכלאה in situ בפלואורסצנציה, ושיטות מולקולריות. עם זאת, אפילו עם מטופלות בתאוריה בהפוגה מלאה, הסיכון - אף שהוא נמוך - לא יכול להיות מוסר לחלוטין.

סיכום ועקרונות מפתח

שימור רקמת שחלה בהקפאה מייצג התקדמות משמעותית בשימור פוריות עבור מטופלות צעירות עם סרטן, במיוחד בנות לפני גיל ההתבגרות שלא יכולות לעבור שיטות הקפאת ביציות קונבנציונליות. ההליך מציע יתרונות ברורים כולל היעדר צורך בגירוי שחלתי, שימור של מספר רב של זקיקים ראשוניים, ושיקום פוטנציאלי של פוריות ותפקוד אנדוקריני.

עם למעלה מ-200 לידות חי מוצלחות המדווחות ברחבי העולם ושיעורי הריון שמגיעים ל-50% בחלק מהמחקרים, OTC הוכח כיעיל קלינית. האגודה האמריקאית לרפואת פריון הכירה בשיטה זו כבטוחה ומקובלת קלינית מאז 2019.

בחירת מטופלות נותרת קריטית, עם שיקולים הכוללים סוג סרטן, טיפולים מתוכננים, גיל, וגורמי סיכון ספציפיים. בעוד שהשתלה מחדש של תאים ממאירים מייצגת את הדאגה המשמעותית ביותר, סינון קפדני ושיטות גילוי מתקדמות ממשיכות לשפר את פרופילי הבטיחות.

כאשר שיעורי ההישרדות מסרטן ממשיכים להשתפר עבור מטופלות ילדות ומתבגרות, אפשרויות שימור פוריות כמו שימור רקמת שחלה בהקפאה ימלאו תפקיד הולך וגובר בטיפול סרטן מקיף ובאיכות חיים עבור שורדות.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Ovarian Tissue Cryopreservation in Children and Adolescents

מחברים: Angeliki Arapaki, Panagiotis Christopoulos, Emmanouil Kalampokas, Olga Triantafyllidou, Alkis Matsas, Nikolaos F. Vlahos

פרסום: Children 2022, 9(8), 1256

שיוך: Second Department of Obstetrics and Gynecology, "Aretaieion" Hospital, Faculty of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Greece

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ושומר על כל הממצאים המשמעותיים, נקודות הנתונים, וההמלצות הקליניות מהפרסום המדעי המקורי.