אבחון וטיפול בדלקת רקמת שומן היסטיוציטית ציטופאגית ובסערת ציטוקינים

קפיצה לפרק

• תסמינים של מצב נדיר
• התדרדרות לאי-ספיקה רב-מערכתית
• קריטריונים אבחוניים לסערת ציטוקינים
• גישת טיפול ראשונית
• Anakinra - התערבות משנת-מהלכים
• תוצאות החלמת המטופלת
• תמלול מלא

תסמינים של מצב נדיר

ד"ר רנדי קרון, MD, מתאר מטופלת בת 14 עם מצב נדיר ביותר בשם דלקת רקמת שומן היסטיוציטית ציטופאגית. מחלה זו כוללת דלקת חמורה של רקמת השומן בגוף. המטופלת סבלה מחום גבוה יומי מגיל שישה חודשים. דלקת כרונית וטיפול בסטרואידים פגעו קשות בגדילתה. בגיל 14, גודלה היה כשל ילדה ממוצעת בת שבע.

התדרדרות לאי-ספיקה רב-מערכתית

מצבה של המטופלת הידרדר במהירות לאחר טיפול ראשוני בגלוקוקורטיקואידים ובציקלוספורין. היא אושפזה ביחידה לטיפול נמרץ באי-ספיקה רב-מערכתית. ד"ר רנדי קרון, MD, מפרט את מצבה הקריטי. היא חוותה אי-ספיקת לב שדרשה שלוש תרופות אינוטרופיות, תסמונת מצוקה נשימתית חריפה, אי-ספיקת כליות ודלקת לבלב. כמו כן פיתחה קואגולופתיה ונפלה לתרדמת לאחר פרכוס.

קריטריונים אבחוניים לסערת ציטוקינים

ד"ר קרון מאשר שהמטופלת עמדה בקריטריונים לסערת ציטוקינים חמורה. ציטוקינים פרו-דלקתיים היו מוגברים משמעותית בדמה ובנוזל השדרה שלה. אונקולוגים יועצו והוחל בפרוטוקול באמצעות התרופה הכימותרפית אטופוזיד (VP-16). טיפול זה נועד להשמיד את מערכת החיסון כדי לשלוט בסערה, עם אפשרות להמשך השתלת מח עצם.

גישת טיפול ראשונית

למרות טיפול אגרסיבי באטופוזיד, ציקלוספורין וסטרואידים, מצבה של המטופלת המשיך להדרדר. רמות הפריטין ואנזימי הכבד שלה עלו בחדות. ד"ר רנדי קרון, MD, ועמיתו, ד"ר אד בהרנס, נקראו להתייעץ במקרה ביחידה לטיפול נמרץ. הם זיהו את הפרוגנוזה הקשה ואת הצורך בהתערבות טיפולית חדשנית כדי להציל את חייה.

Anakinra - התערבות משנת-מהלכים

בהשראת עבודת עמיתתם ד"ר וירג'יניה פסקואל, ד"ר קרון הציע שימוש באנקינרה. אנקינרה היא אנטגוניסט רצפטור אינטרלוקין-1 רקומביננטי. היא הראתה הצלחה בטיפול בילדים עם דלקת מפרקים אידיופטית juvenil מערכתית, שנמצאים גם הם בסיכון גבוה לסערת ציטוקינים. לאחר דיון עם המשפחה וצוות הטיפול, הם נתנו את התרופה כאמצעי אחרון.

תוצאות החלמת המטופלת

התגובה לאנקינרה הייתה מהירה ויוצאת דופן. ד"ר רנדי קרון, MD, מדווח שהמטופלת התעוררה מתרדמתה תוך יומיים. היא יצאה מהיחידה לטיפול נמרץ תוך שישה ימים ושוחררה מהבית חולים תוך שבועיים. מקרה זה הדגים את הפוטנציאל העמוק של חסימת ציטוקינים ממוקדת. באופן אישי, זה נתן השראה לד"ר קרון להעביר את מוקד המחקר שלו לחקר תסמונות סערת ציטוקינים.

תמלול מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: פרופ' קרון, האם יש סיפור קליני, ויגנטה קלינית שתוכל לדון בה שממחישה חלק מהנושאים שדיברנו עליהם היום?

ד"ר רנדי קרון, MD: כן, אולי נחזור למטופלת אחת שהזכרתי שראיתי בפילדלפיה עם עמיתי, ד"ר אד בהרנס. הוא היה אז מתמחה. הוא כבר היה רופא ילדים, אבל בדרך להפוך לראומטולוג ילדים מוסמך.

ראינו את הילדה הצעירה הזו במרפאה. אני מאמין שהייתה בת 14 באותה עת. והייתה לה מחלה כרונית, נדירה ביותר בשם דלקת רקמת שומן היסטיוציטית ציטופאגית. זה משהו שמעולם לא שמעתי עליו, ואני מקווה never to see again.

הילדה הצעירה האומללה הזו סבלה מחום מגיל שישה חודשים, כל יום בחייה, מאוד גבוה, 104, נורא. וכחלק מאותה דלקת רקמת שומן, שהיא דלקת של השומן שלה, מערכת החיסון שלה basically made it so she had no fat.

כשפגשנו אותה בגיל 14, גודלה היה כגודל ממוצע של ילדה בת שבע. we surmised either from or a combination of just chronic inflammation will stifle your growth and/or glucocorticoids, or steroids to prevent the inflammation, which also will stop your growth.

אז היה לה life tough. And she presented to us with belly pain on an exam. היה לה כבד גדול. היא הייתה בדלקת. אז התחלנו אותה שוב על גלוקוקורטיקואידים. They are great in the short term.

התחלנו אותה על סטרואידים; היא ניסתה many things. עד שפגשה אותנו בפילדלפיה, היא even been to the NIH, in fact, and had tried one of these TNF inhibitors. There was actually concern that it may have caused problems in her brain or central nervous system.

So she was off of that. I think when she met us, she was really only on acupuncture, and maybe for about a year and a half at that point. אז התחלנו אותה על סטרואידים ועל תרופה called cyclosporine, which is somewhere again, in between individual targeted cytokines and steroids, but more on the steroid end. It really blocks a lot of the function of your lymphocyte populations, which make a whole list of cytokines.

So we started her on some broad immunosuppression and she got a little bit better. But unfortunately, within a month, she was back. Except this time she was back in the hospital as an inpatient and quickly made her way to the intensive care unit.

She seized and was comatose after that, and she was in multi-organ system failure. So her heart was failing; she was on three of these inotropic drugs to support her blood pressure and her heart function. She was in acute respiratory distress syndrome.

Her lungs were basically, when you looked at her images, whited out and filled with fluid and on what we call very high ventilatory settings to be able to even get oxygen into her lungs to pass on to her blood. Her kidneys were failing; she had pancreatitis, which is always a bad thing.

Her cell lines were down. So her immune system was really out of whack. She had what's called coagulopathy, or disseminated intravascular coagulation, DIC to the point that she was very prone to bleeding. And again, her central nervous system, she was very sick.

And we could measure some of these pro-inflammatory cytokines, both in her blood and her fluid around her brain or cerebral spinal fluid. For me, personally, she's probably the sickest kid I've ever seen, who eventually came out of the intensive care unit unscathed.

This was back in 2004. So they had called the pediatric oncologist because before we had started using cytokine blockers to treat these cytokine storms, which she met the criteria for the familial or generic form. Often those criteria are too restrictive for the ones that show up later, so you don't necessarily use them because you might miss the diagnosis.

But she was so sick that she easily met those criteria. And so the oncologists, to their credit, over the years have, through open-label studies, been tracking the benefit of this protocol that uses a drug called etoposide, VP-16, which is a chemotherapeutic agent that essentially wipes out your immune system.

Eventually, if you can get the cytokine storm under control, then you set them up to have a bone marrow transplant to kind of reboot their entire immune response. Anyway, she was started on etoposide; they continued the cyclosporine at a bit higher doses, and continued steroids.

And eventually they realized that we had seen her as an outpatient and they called us to come see her in the intensive care unit. But by this point, she was getting worse. And her markers of disease, including her ferritin going up and her liver enzymes getting very sick.

And just clinically she was requiring more support. She was getting worse. And it was around this time that Dr. Virginia Pascual, one of our colleagues in Dallas at the time—she's now in New York—had reported the use of this drug Anakinra, which is this recombinant human protein that blocks the ability of the two interleukins 1, alpha and beta to bind its receptor and signal through this receptor.

And she had reported that this was kind of a life saving, game-changing drug for 10 children who are really sick with the systemic form of juvenile idiopathic arthritis. And so we were aware of this. And at this time, we knew also that that subset of children were at very high risk of getting a cytokine storm, much like this 14 year old girl was experiencing.

And so we reasoned that if it helped these kids in general, that it may also help their cytokine storm. And we were comfortable with the fact that it was a pretty safe drug; it had been tested actually as a rheumatoid arthritis drug. So there were a lot of patient-years of data on this drug.

It turns out not to be a great drug for rheumatoid arthritis, but it was tested very well. And it was actually even tested back in the day for sepsis. And it turns out in retrospect, that if you ferret out or separate out the patients with sepsis—this is where you're growing bacteria in your blood that puts you in the intensive care unit—that those patients who had features of a cytokine storm, actually when you went back and looked at the data, in retrospect, benefited in terms of survival from this drug.

So anyway, we had reason to think that this may help her, but it had never been used, at least to our knowledge, to treat a cytokine storm before. So we spoke with the family. We spoke with the other caring team members who were caring for this child and said, "Can we give this a try?" Because I was convinced she was not going to live.

And within two days, she woke from her coma and within six days she was out of the intensive care unit. Within two weeks she was out of the hospital. And my colleague and I at one point moved down to Birmingham.

But he stayed and remained on faculty at the University of Pennsylvania Children's Hospital in Philadelphia. And he took care of her for a while till she graduated to adult rheumatology.

She didn't have a perfectly easy life after that, but she clearly benefited from Anakinra. And so that was really, for me, actually, personally—I was doing research on other things at the time, lupus and AIDS actually, from an immune standpoint.

But over time, I've transitioned my lab to study the cytokine storm, in part because of that patient. Just the ability to change what was dire situations with just this one drug being added to what she was already receiving.