פריצות דרך אחרונות בטיפול במלנומה: מה שחולים צריכים לדעת

תוכן עניינים

• מבוא: עשור של שינוי
• שלבוי מלנומה: דיוק משופר
• מאפיינים מולקולריים של מלנומה
• טיפול כירורגי: גישות פולשניות פחות
• אימונותרפיה בנקודות בקרה: מהפכה בטיפול
• טיפול ממוקד למוטציות BRAF
• טיפולים ממוקדים נוספים
• טיפול אדג'ובנטי לאחר ניתוח
• מסקנות וכיוונים עתידיים
• מידע מקור

מבוא: עשור של שינוי

שיעורי המלנומה ממשיכים לעלות ברחבי העולם, אך נוף הטיפול עבר שינוי משמעותי. במהלך 10 השנים האחרונות, התמותה ממלנומה מתקדמת ירדה באופן ניכר הודות לפריצות דרך מדעיות מרכזיות.

תובנות מחקר ממחקרי מלנומה הובילו להבנה עמוקה יותר של כיצד מערכת החיסון יכולה להילחם בסרטן, והפכו את האימונותרפיה לאחת הגישות העיקריות לטיפול בסרטן. כבר ב-2004, לא הוכח כי טיפולים מערכתיים למלנומה מספקים יתרון הישרדותי. כיום, לחולים יש לפחות ארבעה פרוטוקולי אימונותרפיה ושלושה פרוטוקולי טיפול ממוקד שמגבירים משמעותית את ההישרדות הכללית ואת ההישרדות ללא מחלה.

מאמר זה סוקר את ההתקדמות האחרונה בטיפול במלנומה, כולל שינויים בדרך שבה מלנומה מחולקת לשלבים, שיפורים בטיפול הכירורגי, והתפתחויות פורצות דרך בטיפול המערכתי למלנומה בסיכון גבוה ומתקדמת.

שלבוי מלנומה: דיוק משופר

המהדורה השמינית הנוכחית של מערכת השלבוי מלנומה של ה-American Joint Committee on Cancer (AJCC-8) מייצגת התקדמות משמעותית ברפואה מותאמת אישית. מערכת זו מבוססת על נתונים של יותר מ-46,000 חולים שטופלו בשיטות כירורגיות מודרניות, כולל ביופסיה של קשרית לימפה זקיף.

מערכת השלבוי שומרת על הקטגוריות המסורתיות של גידול-קשרית-גרורות (TNM) אך משלבות אינטראקציות בין קטגוריות אלה כדי לקבוע שלבים סופיים בצורה מדויקת יותר. הכללת מצב קשרית הזקיף שיפרה מאוד את המידע הפרוגנוסטי מכיוון שהיא מאפשרת לרופאים להבחין טוב יותר בין מחלה שלילית לקשרית לבין מחלה חיובית לקשרית.

מאפיינים של אתר המלנומה הראשוני, כולל עומק הפלישה, היקף הכיב (פריצת עור), וקצב המיטוזות (מהירות חלוקת התאים), יכולים לשמש להערכת הסיכון לגרורות בקשרית. מערכות שלבוי עתידיות מפותחות שלא ידרשו ניתוח מלא של קשרית הלימפה, מכיוון שהפרקטיקה הסטנדרטית הנוכחית נמנעת מהליך זה ברוב החולים בשל אופיו הפולשני.

מאפיינים מולקולריים של מלנומה

ניתוח מולקולרי הפך חשוב יותר ויותר בטיפול במלנומה, אם כי מערכת השלבוי הנוכחית AJCC-8 עדיין לא כוללת אפיון מולקולרי. הערכות רטרוספקטיביות של פרופיל ביטוי גנים הראו הבטחה בשיפור קביעות פרוגנוסטיות והערכת הסבירות למציאת קשרית זקיף חיובית.

חתימות פרופיל ביטוי גנים עשויות לעזור לרופאים לבחור חולים לביופסיה של קשרית זקיף או לטיפול מערכתי אדג'ובנטי, אם כי נדרשות הערכות פרוספקטיביות נוספות כדי לאמת גישה זו. הערכה מולקולרית גם מגלה שלמלנומה יש אחד מהעומסים המוטציוניים הגבוהים ביותר מבין הגידולים המוצקים.

עומס מוטציוני גבוה זה משערים שמשמש כמקור לנאואנטיגנים לתגובות חיסון של המארח ועשוי לנבא תגובה לאימונותרפיה. בעוד שרוב המוטציות במלנומה הן מוטציות "נוסע" שאינן מניעות צמיחת סרטן, מספר מוטציות "נהג" ניתנות לטיפול בתרופות והפכו את הטיפול.

כ-50% מהמלנומות בעלות מוטציות BRAF, הגורמות להפעלה מתמדת של מסלולי איתות תא. גילוי זה הפך את BRAF ליעד העיקרי של טיפולים ממוקדים שאושרו כיום. תת-סוגים גנומיים אחרים כוללים RAS מוטנטי (כ-28% מהמקרים), NF1 מוטנטי (כ-14%), ושלישיית פרא (ללא מוטציות בשלושת הגנים הללו).

בדיקת BRAF צריכה להתבצע בחולים עם מלנומה שלב III או IV בעת האבחנה כדי לקבוע אם הם עשויים להפיק תועלת מטיפולים ממוקדים.

טיפול כירורגי: גישות פולשניות פחות

יותר מ-90% מהחולים עם מלנומה סובלים ממחלה מקומית או אזורית, והטיפול העיקרי עבור חולים אלה נותר כירורגי. גישות כירורגיות סטנדרטיות נוכחיות פולשניות פחות באופן ניכר ומקושרות לתחלואה נמוכה יותר מגישות קודמות, אך הן שומרות על דיוק ויעילות שווים או עדיפים.

גישות היסטוריות לטיפול כירורגי היו רדיקליות, וכללו כריתה של שוליים של 5 סנטימטרים באתר הגידול הראשוני והסרה אלקטיבית מניעתית של קשרי לימפה אזוריים. שאלות לגבי הנחיצות של ניתוח כה נרחב הובילו למחקרים קליניים אקראיים פרוספקטיביים שבחנו הליכים פחות רדיקליים.

שוליים בטוחים לכריתת גידול ראשוני הצטמצמו בהדרגה על בסיס עדויות ממחקרים קליניים:

• למלנומות דקות (<2 מ"מ): שוליים הופחתו מ-2 ס"מ ל-1 ס"מ
• למלנומות בעובי בינוני (1 עד 4 מ"מ): שוליים של 2 ס"מ הוגדרו כבטוחים
• למלנומות עבות יותר (>2 מ"מ): שוליים של 2 ס"מ הוכחו כבטוחים

מחקר השוליים למלנומה II (MelMarT-II) המתמשך משווה שוליים של 1 ס"מ עם שוליים של 2 ס"מ למלנומות שלב T2b ומעלה כדי לקבוע האם צמצום נוסף של שולי הכריתה בטוח.

ניתוח קשרית לימפה אלקטיבי (הסרת קשרי לימפה אזוריים בחולים ללא גרורות אזוריות הניתנות לגילוי קליני) הוחלף בביופסיה של קשרית לימפה זקיף. גישה זו כוללת הסרה רק של קשרים המקבלים ניקוז לימפטי ישיר, הנמנעת מכריתה מלאה ברוב החולים.

שינוי זה מפחית תחלואה, כולל לימפאדמה (בצקת עקב אגירת נוזלים), ומשפר את דיוק השלבוי. בתחילה, כל החולים שנמצאו עם גרורות בביופסיה של קשרית זקיף עברו השלמת כריתת קשרית לימפה, אך שני מחקרים גדולים הראו את הבטיחות של מעקב קשרית במקום.

הפרקטיקה הנוכחית כוללת כריתה רחבה עם שוליים של 1 או 2 ס"מ בהתאם לעובי הגידול, עם מיפוי לימפטי וביופסיה של קשרית זקיף. רוב החולים עם גרורות בקשרית זקיף יכולים לבחור מעקב קשרית עם אולטרסאונד סדיר במקום השלמת כריתת קשרית.

שינוי זה בפרקטיקה לא הגביר את הסיכון להישנות מקומית או אזורית בלתי נשלטת והפחית משמעותית את מספר החולים העוברים ניתוח נרחב. שיפורים עתידיים עשויים לכלול מודלים חיזוי טובים יותר המשלבים משתנים קליניים וסמנים מולקולריים כדי לבחור חולים הזקוקים לביופסיה של קשרית זקיף.

אימונותרפיה בנקודות בקרה: מהפכה בטיפול

ההתקדמויות משנות הפרדיגמה באימונותרפיה לסרטן כוללות קולטנים מעכבים או נקודות בקרה, כולל cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) וחלבון programmed death 1 (PD-1). החוקרים שפרצו דרך בעבודה זו, ד"ר אליסון וד"ר הונג'ו, זכו בפרס נובל על הישגיהם.

תרגום התובנות המדעיות הבסיסיות שלהם שינה את סטנדרט הטיפול במלנומה ובגידולים מוצקים רבים. CTLA-4 פועל כמפחית פעילות של הפעלת תאי T ברקמות לימפה, בעוד שמסלול PD-1 מקדם סבילות של תאי T ומהווה סמן לתשישות תאי T ברקמות דלקתיות כרוניות, כולל גידולים.

התוצאה עבור חולים עם מלנומה מתקדמת השתנתה עם טיפול משולב בנוגדני נקודות בקרה. איפילימומב משולב עם ניבולומב קושר עם שיעור תגובה של 53% והוא כעת סטנדרט הטיפול האימונותרפי ברוב החולים עם מלנומה מתקדמת.

בתוך שלוש שנים בלבד, הטיפול במלנומה מתקדמת השתנה באופן דרמטי:

• ממונותרפיה באיפילימומב עם שיעור תגובה של 10% ויתרון הישרדותי הדרגתי
• לטיפול משולב בנקודות בקרה עם שיעור תגובה של יותר מ-50% ויתרון הישרדותי משמעותי
• כ-10% מהחולים אינם זקוקים לטיפול נוסף במלנומה לאחר הטיפול

אימונותרפיה בנקודות בקרה יכולה לגרום לנסיגה של מלנומה בכל איבר, כולל המוח. השילוב של איפילימומב וניבולומב גרם לתגובה תוך-גולגולתית (נסיגה מלאה או חלקית או גרורות מוחיות יציבות למשך לפחות 6 חודשים) ב-57% מהחולים עם גרורות מוחיות בגודל של עד 3 ס"מ.

התגובה האובייקטיבית באתרים ויסצרליים אחרים הייתה 56%. תופעות לוואי מתווכות חיסון מוגברות עם שילובי נקודות בקרה, אך ניתן לטפל בהן באמצעות דחיות מינון, סטרואידים (גלוקוקורטיקואידים) ונוגדנים נגד גורם נמק גידולים.

למרות שחסימת נקודות בקרה משפרת הישרדות ברוב החולים, רק מיעוט חווה הפוגה מלאה או ריפוי. מנגנוני עמידות יכולים להתפתח דרך מוטציות במסלול איתות ציטוקינים JAK1/2 או ירידה בביטוי beta-2 microglobulin, המפחיתים זיהוי חיסוני של תאי סרטן.

ההצלחה המדהימה של טיפול משולב בנקודות בקרה שינתה את הטיפול במלנומה, אך שאלות נותרות לגבי הרצף הטוב ביותר של אימונותרפיה וטיפול ממוקד בחולים עם מלנומה מוטצית BRAF.

טיפול ממוקד למוטציות BRAF

ב-2011, וֶמוּרָפֵנִיב הפך לטיפול הממוקד הראשון ב-BRAF שאושר על ידי ה-FDA לטיפול במלנומה על בסיס שיעור תגובה של 48% וירידה של 63% בסיכון למוות בהשוואה לכימותרפיה עם דקרבזין.

למרות שהתגובה הראשונית לוֶמוּרָפֵנִיב הייתה מהירה ובעלת משמעות קלינית, הישרדות ללא התקדמות הייתה רק 5.3 חודשים בשל התפתחות מהירה של עמידות. עיכוב משולב של BRAF ו-MEK מתייחס למנגנון עמידות זה והוא כעת סטנדרט הטיפול הממוקד בחולים עם מלנומה.

שילובי טיפול מראים תוצאות משופרות משמעותית:

• דַבְּרָפֵנִיב וטְרָמֵטִינִיב
• וֶמוּרָפֵנִיב וקוֹבִּימֵטִינִיב
• אֶנְקוֹרָפֵנִיב ובִּינִימֵטִינִיב

שילובים אלה מקושרים עם הישרדות ממושכת יותר ללא התקדמות והישרדות כללית בהשוואה למונותרפיה במעכב BRAF, עם שיעורי תגובה העולים על 60% ושיעורי תגובה מלאה של 18%-10.

מחקר עדכני מראה ששילוב אָטֵזוֹלִיזוּמָב (אימונותרפיה נגד PD-L1) עם וֶמוּרָפֵנִיב וקוֹבִּימֵטִינִיב משפר הישרדות ללא התקדמות בהשוואה לטיפול ממוקד משולב בלבד. טיפול ממוקד BRAF פלוס MEK יכול להשיג שליטה במחלה שנמשכת שנים, אם כי עמידות נרכשת נותרת מגבלה.

בפרקטיקה קהילתית, טיפול ממוקד מוצע בדרך כלל כטיפול קו ראשון לחולים סימפטומטיים עם עומס גידול גבוה, מכיוון שהתגובה עשויה להיות מהירה יותר מאשר עם אימונותרפיה. רוב החולים עם מלנומה מתקדמת מוטצית BRAF מקבלים בסופו של דבר גם טיפול ממוקד וגם אימונותרפיה.

טיפולים ממוקדים נוספים

מוטציות של גן KIT נמצאות בדרך כלל בתת-סוגים ספציפיים של מלנומה:

• מלנומות ריריות: תדירות של 39%
• מלנומות אקרליות (בכפות ידיים, כפות רגליים, מיטות ציפורניים): תדירות של 36%
• עור פגוע כרונית משמש: תדירות של 28%

מוטציות אלה מפעילות מסלולי איתות תוך-ת�יים. מעכבי טירוזין קינאז כמו אִימָטִינִיב בעלי פעילות במלנומות מוטציות KIT, עם שיעור תגובה של 53% והישרדות ללא התקדמות של 3.9 חודשים. עם זאת, אִימָטִינִיב לא יעיל נגד מלנומות עם הגברה של KIT.

לטיפול אימונותרפי במחסום PD-1 (Anti-PD-1) יש פעילות במלנומה של הריריות עם שיעור תגובה של 20%. כאשר משולב עם אימונותרפיה נגד CTLA-4 (Anti-CTLA-4), שיעור התגובה עולה ל-37%, עם הישרדות חציונית ללא התקדמות של 6 חודשים.

מוטציות מניע נוספות עשויות להוביל לפיתוח תרופות ממוקדות לתת-קבוצות ספציפיות של חולי מלנומה בעתיד, ולהרחיב את אפשרויות הטיפול עבור אלו עם פרופיל מוטציות פחות שכיח.

טיפול אדג'ובנטי לאחר ניתוח

טיפול אדג'ובנטי מתייחס לטיפול נוסף הניתן לאחר ניתוח ראשוני כדי להפחית את הסיכון לחזרת הסרטן. מספר אפשרויות הראו תועלת משמעותית עבור חולים עם מלנומה בסיכון גבוה.

חסימת PD-1 עם ניבולומאב או פמברוליזומב הפכה לטיפול אדג'ובנטי סטנדרטי עבור מלנומה שלב III לאחר כריתה. המחקר CheckMate 238 הראה הישרדות ארוכה יותר ללא חזרה עם ניבולומאב בהשוואה לאיפילימומב.

באופן דומה, המחקר KEYNOTE-054 הראה שפמברוליזומב האריך משמעותית את ההישרדות ללא חזרה בהשוואה לפלצבו בחולים עם מלנומה שלב III לאחר כריתה. לאחר 3.5 שנים, שיעור ההישרדות ללא חזרה היה 59.8% בקבוצת הפמברוליזומב לעומת 41.4% בקבוצת הפלצבו.

עבור חולים עם מלנומה בעלת מוטציית BRAF, המחקר COMBI-AD העריך טיפול אדג'ובנטי עם דברפניב בתוספת טרמטיניב בחולים עם מלנומה שלב III לאחר כריתה. המחקר הראה סיכון נמוך ב-53% לחזרה וסיכון נמוך ב-43% לתמותה עם הטיפול המשולב בהשוואה לפלצבו.

מעקב של חמש שנים הראה ש-52% מהחולים נותרו ללא חזרה בקבוצת הטיפול המשולב, בהשוואה ל-36% בקבוצת הפלצבו. עיכוב משולב של BRAF ו-MEK הוא כעת אפשרות טיפול אדג'ובנטי סטנדרטי עבור מלנומות שלב III עם מוטציית BRAF.

לשני הטיפולים, חסימת PD-1 והעיכוב המשולב של BRAF ו-MEK, יש יתרונות ברורים במלנומות שלב IIIB, IIIC ושלב IV לאחר כריתה. בעוד שלא קיימים השוואות ישירות בין שני הגישות הללו, שתיהן מייצגות התקדמות משמעותית במניעת חזרת המלנומה.

מסקנות וכיוונים עתידיים

נוף הטיפול במלנומה עבר מהפכה בעשור האחרון, מתקופה שבה לא היו טיפולים מערכתיים שהעניקו יתרון בהישרדות לזמן שבו קיימות מספר אפשרויות יעילות. השילוב של אימונותרפיה וטיפול ממוקד שינה את התוצאות עבור חולים עם מחלה מתקדמת.

גישות כירורגיות הפכו לפחות פולשניות תוך שמירה על יעילות, ומערכות הדירוג השתפרו בדיוקן. פיתוח האימונותרפיה במחסומים והטיפולים הממוקדים ב-BRAF סיפקו תקווה חדשה לחולים שבעבר היו להם אפשרויות מוגבלות.

למרות התקדמות זו, אתגרים נותרו. הסיכוי לריפוי מלנומה מתקדמת, אף שהשתפר, נותר נמוך עבור רבים מהחולים. חוקרים ממשיכים לעבוד על הבנת מנגנוני עמידות ופיתוח אסטרטגיות להתגבר עליהם.

כיוונים עתידיים כוללים אופטימיזציה של רצפי טיפול, פיתוח סמנים ביולוגיים טובים יותר לחיזוי תגובה לתרופות ותופעות לוואי, והרחבת טיפולים יעילים לתת-סוגים של מלנומה שהוכחו כ פחות מגיבים לטיפולים הנוכחיים, כגון מלנומה של הריריות ומלנומה עינית.

ההתקדמות בטיפול במלנומה משמשת כמודל לפיתוח טיפול בסרטן overall, ומדגימה כיצד תובנות ממדע בסיסי יכולות לתרגם לפרקטיקה קלינית כדי לשפר באופן דרמטי את תוצאות החולים.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: התקדמויות אחרונות בטיפול במלנומה

מחברים: ברנדן ד. קורטי, M.D., ומארק ב. פארס, M.D.

פרסום: The New England Journal of Medicine, 10 ביוני 2021

DOI: 10.1056/NEJMra2034861

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים מ-The New England Journal of Medicine ושומר על כל הממצאים המשמעותיים, נקודות הנתונים וההשלכות הקליניות מהפרסום המדעי המקורי.