שחזור פוריות בטוח לאחר סרטן: גישות חדשות באמצעות רקמת שחלה קפואה

תוכן העניינים

• מבוא: ההבטחה והאתגרים בהקפאת רקמת שחלה
• כיצד בוצע המחקר
• חמש אסטרטגיות ניסיוניות לבטיחות
• הבשלת ביציות במעבדה
• בניית שחלה מלאכותית
• אסטרטגיות טיהור להסרת תאי סרטן
• הבשלת ביציות באמצעות השתלה בין-מינית
• יצירת ביציות מתאי גזע
• משמעות הדבר עבור חולות סרטן
• מגבלות ואתגרים נוכחיים
• המלצות לחולות ולרופאים
• מקור המידע

מבוא: ההבטחה והאתגרים בהקפאת רקמת שחלה

שימור רקמת שחלה בהקפאה (הקפאה ואחסון של רקמת שחלה) הפך לטכניקת שימור פוריות מבוססת, בעלת ערך מיוחד עבור נערות צעירות לפני גיל ההתבגרות וחולות הזקוקות להתחלת טיפול בסרטן באופן מיידי. שיטה זו כוללת הסרה והקפאה של רקמת שחלה לפני כימותרפיה או הקרנות, העלולות לפגוע בפוריות. הטכניקה הוכחה כמוצלחת מאוד, עם למעלה מ-200 לידות מדווחות ברחבי העולם לאחר השתלת רקמת שחלה שהופשרה חזרה לחולות.

מחקרים מרכזיים מצביעים על שיעורי הצלחה מעודדים. סדרה מתועדת היטב מחמישה מרכזים אירופיים דיווחה על סיכוי של 26% ללידה אחת או יותר לאחר השתלה. מחקר רב-מרכזי נוסף מצא שיעור הצלחה גבוה עוד יותר של 41.6% ללידה אחת לפחות לאחר השתלת רקמת שחלה. תוצאות אלו הובילו ארגונים מקצועיים כמו האגודה האמריקאית לרפואת פריון והאגודה האירופית לרבייה אנושית ואמבריולוגיה לסווג את הטכניקה כטיפול חדשני ורגיל ולא ניסיוני.

עם זאת, חששות בטיחות משמעותיים נותרו. רקמת השחלה הקפואה, הנשמרת בדרך כלל לפני תחילת טיפול בסרטן או לאחר הפוגה, עלולה להכיל תאי סרטן גרורתיים. לאחר ההפשרה וההשתלה, תאי סרטן מיקרוסקופיים אלו עלולים להתפתח לגידולים ולהחזיר את המחלה. בעוד שסיכון זה נראה יחסית קטן עבור רוב הגידולים המוצקים, לרקמת שחלה מחולות עם ממאירויות המטולוגיות כמו לוקמיה יש סיכוי של עד 50% להכיל תאים ממאירים.

אפילו הסיכון הקל ביותר להחזרת הסרטן נותר מדאיג, מה שהוביל לפיתוח טכניקות חדשניות למניעת אפשרות מסוכנת זו. סקירה שיטתית זו בוחנת חמש אסטרטגיות ניסיוניות שונות העשויות לספק אפשרויות בטוחות יותר לשחזור פוריות עבור חולות סרטן בעתיד.

כיצד בוצע המחקר

סקירה שיטתית זו עקבה אחר סטנדרטים מדעיים קפדניים לפי הנחיות דיווח מועדות לסקירות שיטתיות ולמטה-אנליזות (PRISMA). פרוטוקול המחקר נרשם במרשם הסקירות השיטתיות הפרוספקטיבי הבינלאומי (PROSPERO, מספר רישום CRD42020197284) לפני תחילת המחקר.

חוקרים ביצעו חיפושים מקיפים בשלוש מאגרי מידע רפואיים מרכזיים—MEDLINE (באמצעות PubMed), EMBASE, וספריית Cochrane—ב-8 ביולי 2021. הם פיתחו אסטרטגיית חיפוש מפורטת בתיאום עם מומחה מידע מספריית אוניברסיטת Radboud Nijmegen, תוך שימוש בשילובים של מונחי כותרות נושאים רפואיים ומילות טקסט חופשי הקשורות להקפאת רקמת שחלה ושימור פוריות.

הצוות קבע קריטריוני הכללה מחמירים למחקרים. רק מחקרים מקוריים המכוונים לשחזור פוריות בטוח בחולות סרטן באמצעות רקמת שחלה קפואה עמדו בקריטריוני ההכללה. מחקרים היו צריכים לכלול ניסויים ברקמת שחלה אנושית, להתפרסם באנגלית בין 1 בינואר 2000 ל-8 ביולי 2021, ולהתמקד במניעת החזרת סרטן. שנת 2000 נבחרה כנקודת המוצא מכיוון שההשתלה האנושית הראשונה של רקמת שחלה קפואה-מופשרת דווחה בשנה זו.

שני מחברים סקרו באופן עצמאי את כל המחקרים שזוהו באמצעות יישום אינטרנט לסקירה שיטתית בשם Rayyan QCRI. הם סיננו כותרות, תקצירים ומילות מפתח להתייחסות, ואחריכך אחזרו טקסטים מלאים של מאמרים בעלי פוטנציאל להתאמה. כל מחלוקת יושבה באמצעות דיון או על ידי סוקר שלישי. הצוות גם בחן רשימות ביבליוגרפיות של פרסומים נבחרים כדי לזהות מחקרים נוספים שהחמיצו בחיפושים האלקטרוניים.

מתוך 12,722 רשומות ראשוניות שזוהו באמצעות חיפושים במאגרי המידע ועוד 18 מחקרים נוספים מהפניות, החוקרים הסירו כפילויות וסיננו 8,914 רשומות על בסיס כותרות ותקצירים. מתוך אלו, 166 מאמרים בטקסט מלא נבדקו להתאמה, ובסופו של דבר 31 מחקרים עמדו בכל קריטריוני ההכללה לסינתזה איכותית. מחקרים אלו תוארכו מ-2004 עד 2021 וקובצו לפי חמש אסטרטגיות הבטיחות השונות שנחקרו.

חמש אסטרטגיות ניסיוניות לבטיחות

הסקירה השיטתית זיהתה חמש גישות ניסיוניות שונות המפותחות לשימוש בטוח ברקמת שחלה קפואה לשחזור פוריות לאחר טיפול בסרטן. כל אסטרטגיה מכוונת למניעת החזרת תאים ממאירים במהלך שחזור הפוריות תוך שימוש ברקמת השחלה הקפואה של החולה.

חמש האסטרטגיות כוללות:

• הבשלת ביציות במעבדה (IVM): בידוד והבשלת ביציות מרקמת שחלה במעבדה לביצוע הפריה חוץ-גופית ללא השתלת רקמה חזרה לחולה
• בניית שחלה מלאכותית: יצירת פיגום ביולוגי ליישוב מחדש של זקיקים טרום-אנטרליים תוך סילוק תאי סרטן
• אסטרטגיות טיהור: טכניקות המכוונות לחיסול תאים ממאירים מזהמים מרקמת קליפת השחלה
• השתלה בין-מינית: הבשלת ביציות באמצעות השתלת רקמת שחלה לבעלי חיים עם כשל חיסוני
• יצירת ביציות מתאי גזע: שימוש בתאי גזע ליצירת ביציות חדשות לשחזור פוריות

כל האסטרטגיות הללו נותרות בשלב הניסיוני ועדיין לא הגיעו לניסויים קליניים. הן מייצגות גישות מבטיחות אך ראשוניות הדורשות מחקר נוסף משמעותי לקביעת בטיחותן, יעילותן והסיכונים הפוטנציאליים שלהן. ההיבטים האתיים הקשורים לטכניקות אלו, במיוחד השתלה בין-מינית וגישות מבוססות תאי גזע, גם דורשים דיון מעמיק לפני יישום קליני.

למרות מעמדן הניסיוני, גישות חדשניות אלו עשויות בסופו של דבר לספק אפשרויות בטוחות לשחזור פוריות עבור חולות סרטן, במיוחד אלו הנחשבות בסיכון גבוה לגרורות שחלתיות. הסעיפים הבאים בוחנים כל אסטרטגיה בפירוט, כולל מצב המחקר הנוכחי, אתגרים טכניים ופוטנציאל ליישום קליני עתידי.

הבשלת ביציות במעבדה

הבשלת ביציות במעבדה (IVM) כוללת איסוף ביציות לא בשלות מרקמת שחלה והבשלתן בסביבה מעבדתית. הביציות הבשלות שנוצרו יכולות לאחר מכן להיות מופרות באמצעות הפריה חוץ-גופית (IVF), והעוברים מועברים לחולה ללא צורך בהשתלת רקמת שחלה שעלולה להיות מזוהמת חזרה לגוף. גישה זו נמנעת לחלוטין מסיכון החזרת הסרטן מכיוון שלא מתרחשת השתלת רקמה.

חוקרים פיתחו טכניקות IVM באמצעות ביציות שנאספו בשלושה הליכים שונים. סקירה זו מתמקדת specifically ב-IVM של ביציות שהתקבלו מרקמת שחלה שנאספה במהלך כריתת שחלה, מכיוון שזו הטכניקה הרלוונטית לרקמת שחלה קפואה שכבר נשמרה על ידי חולות סרטן.

מספר מערכות תרבית מתוחכמות פותחו ל-IVM של ביציות מזקיקים מבודדים או מקטעי רקמת שחלה שלמים. מערכות אלו כוללות לעתים מספר שלבים, כולל בידוד זקיקים וצמיחה במעבדה לפני הבשלת הביצית הסופית. שלבי התפתחות שונים של ביציות דורשים טכניקות הבשלה שונות, המצריכות גישות רב-שלביות מורכבות.

Telfer ועמיתיו היו חלוצים במערכת תרבית דו-שלבית בשנת 2008. המחקר שלהם הראה שזקיקים חד-שכבתיים אנושיים יכולים להיות מופעלים ברקמה קורטיקלית טרייה מפורקת. במהלך השלב השני, זקיקים משניים בודדו מהרקמה. תרבית נוספת בנוכחות activin A (חלבון המעודד התפתחות זקיקים) הובילה לצמיחה נוספת של זקיקים משניים אלו. זה ייצג התקדמות משמעותית בטכנולוגיית IVM.

לאחרונה יותר, McLaughlin ועמיתיו פיתחו מערכת תרבית רב-שלבית מורכבת עוד יותר בשנת 2018. במערכת זו, רקמת קליפת שחלה טרייה פורקה, וזקיקים ראשוניים וקדומים הורשו לגדול לזקיקים משניים בעודם מוטבעים ברקמה. הזקיקים המשניים then הופרדו ידנית וגודלו עם activin A ו-FSH (הורמון מגרה זקיק). שלב תרבית סופי זה הפיק קומפלקסים של ביצית-עטרה המכילים ביציות בשלב metaphase II (MII)—ביציות בשלות מספיק להפריה.

עם זאת, חוקרים ציינו שביציות אלו שהובשלו במעבדה הראו כמה אנומליות בהשוואה לביציות שהובשלו באופן טבעי. הן הפיקו גופיפים קוטביים גדולים לא טיפוסיים (מבנה הנפלט בדרך כלל במהלך הבשלת הביצית) עם יחס גודל של 4:1 עד 3:1 בין גודל הביצית לגודל הגופיף הקוטבי, ומידת ההתרחבות של העטרה (תהליך נורמלי במהלך ההבשלה) הייתה פחות בולטת מאשר בביציות שהובשלו in vivo.

גישה חלופית כוללת גידול זקיקים טרום-אנטרליים מבודדים במטריצות אלגינט תלת-ממדיות. מטריצות אלו מספקות תמיכה פיזית כדי לסייע בשמירה על מבנה הזקיק, וכתוצאה מכך צמיחת זקיקים טובה יותר והבשלת ביציות לשלב MII. מחקרים המשתמשים בגישה זו הדגימו גם ייצור מוגבר של 17β-oestradiol (צורה של אסטרוגן), המצביע על תפקוד זקיקי משופר במהלך תהליך ההבשלה.

בניית שחלה מלאכותית

גישת השחלה המלאכותית כוללת יצירת פיגום ביולוגי שיכול לתמוך בהישרדות והתפתחות זקיקים תוך סילוק כל תאי סרטן שעלולים להיות נוכחים ברקמת השחלה. אסטרטגיה זו מכוונת לספק סביבה בטוחה להתפתחות זקיקית שניתן להשתיל חזרה לחולה ללא סיכון להישנות הסרטן.

חוקרים ניסו חומרים טבעיים וסינתטיים שונים ליצירת פיגומים אופטימליים לשחלה מלאכותית. חומרים אלו כוללים פיברין (חלבון המעורב בקרישת דם), agarose (חומר המופק מאצות), Matrigel (תערובת חלבונית ג'לטינית), ושילובים של פיברינוגן/תרומבין. כל חומר מציע יתרונות שונים לתמיכה בהישרדות וצמיחת זקיקים.

מחקרים הראו שהתכונות המכניות של חומר הפיגום משפיעות significantly על הישרדות והתפתחות הזקיק. המטריצה האידיאלית צריכה לספק תמיכה פיזית הולמת תוך allowing החלפת חומרים מזינים necessary וצמיחת זקיקים. מחקר מצביע על כך שמטריצות פיברין, בפרט, מראות הבטחה מכיוון שהמבנה האולטרה-מבני והקשיחות שלהן דומים ביותר לרקמת קליפת שחלה אנושית.

בנוסף למטריצות מלאכותיות לחלוטין, מדענים חוקרים את האפשרות להשתמש בקליפת שחלה אנושית שעברה תהליך הסרת תאים. תהליך זה כולל הסרה של כל החומר התאי מרקמת שחלה שתרמו, תוך השארת המסגרת החוץ-תאית בלבד. פיגום טבעי זה יכול לאחר מכן להיות מאוכלס מחדש בזקיקים של המטופלת עצמה לאחר שטוהרו מתאי סרטן.

גישת השחלה המלאכותית מציעה מספר יתרונות פוטנציאליים. היא יכולה לאפשר לרופאים לסנן את הפיגום לתאי סרטן לפני ההשתלה, תוך הבטחת בטיחות מלאה. היא גם מספקת את ההזדמנות לייעל את הסביבה להתפתחות זקיקים, עם פוטנציאל לשיפור שיעורי ההצלחה בהשוואה להשתלה קונבנציונלית. עם זאת, אתגרים טכניים משמעותיים נותרו ביצירת שחלה מלאכותית מתפקדת במלואה שיכולה לתמוך בהתפתחות זקיקית מלאה ובשיקום התפקוד ההורמונלי התקין.

המחקר הנוכחי מתמקד בזיהוי חומרי הפיגום האופטימליים, פיתוח טכניקות איכלוס מחדש אפקטיביות, והבטחת הישרדות ותפקוד ארוכי טווח של זקיקים מושתלים. למרות שהיא מבטיחה, גישת השחלה המלאכותית נמצאת עדיין בשלבים ניסויים מוקדמים ותדרוש מחקר נוסף נרחב לפני יישום קליני.

אסטרטגיות טיהור להסרת תאי סרטן

אסטרטגיות טיהור מכוונות להסיר תאים ממאירים מרקמת שחלה לפני ההשתלה תוך שמירה על קיום הזקיקים הבריאים. גישה זו יכולה לאפשר למטופלות להשתמש ברקמה שלהן שהוקפאה בבטחה, תוך שמירה על הסביבה השחלתית הטבעית שתומכת בהתפתחות זקיקית אופטימלית.

מספר טכניקות נחקרות לטיהור רקמת שחלה מתאי סרטן. אלה כוללות שיטות הפרדה פיזיקליות, טיפולים כימיים, גישות אימונולוגיות וטיפול פוטודינמי. כל שיטה מכוונת לכוון ולהשמיד תאי סרטן באופן סלקטיבי תוך חסימת הזקיקים השחלתיים היקרים.

שיטות הפרדה פיזיקליות מנצלות הבדלים בגודל, בצפיפות או בתכונות פיזיקליות אחרות בין תאי סרטן לזקיקים. לדוגמה, חלק מהחוקרים השתמשו בצנטריפוגציה בשיפוע צפיפות להפרדת תאי סרטן קטנים יותר ממבנים זקיקיים גדולים יותר. שיטות אלה מראות הבטחה אך עלולות לא להסיר את כל תאי הסרטן, במיוחד אם הם דומים בגודלם לתאים זקיקיים.

גישות טיהור כימיות כוללות טיפול ברקמת שחלה עם חומרים אנטי-סרטניים המכוונים באופן סלקטיבי לתאים ממאירים. האתגר טמון במציאת חומרים שהורגים ביעילות תאי סרטן ללא פגיעה בזקיקים השחלתיים הרגישים או פגיעה בפוריות עתידית. חוקרים בודקים חומרים כימותרפיים שונים בריכוזים וזמני חשיפה שונים כדי לזהות פרוטוקולי טיהור אופטימליים.

שיטות אימונולוגיות משתמשות בנוגדנים המכוונים באופן ספציפי לסמנים של תאי סרטן. נוגדנים אלה יכולים להיות מצומדים עם רעלנים (יצירת אימונוטוקסינים) או לשמש לסמן תאי סרטן להשמדה על ידי מערכת החיסון. גישה זו מציעה ספציפיות גבוהה אך דורשת זיהוי סמנים ספציפיים לסרטן שאמינים ולא קיימים על תאים זקיקיים.

טיפול פוטודינמי כולל שימוש בתרכובות רגישות לאור שנספגות באופן מועדף על ידי תאי סרטן. כאשר הן מופעלות על ידי אורכי גל ספציפיים, תרכובות אלה מייצרות צורות רעילות של חמצן שהורגות את תאי הסרטן. שיטה זו מראה הבטחה לניקוי משטחים אך עשויה להיות פחות אפקטיבית עבור תאי סרטן עמוקים בתוך רסיסי רקמה.

האתגר העיקרי בכל אסטרטגיות הטיהור הוא להבטיח הסרה מלאה של תאי סרטן תוך שמירה על קיום ותפקוד הזקיקים. אפילו כמה תאי סרטן שנותרו עלולים לגרום להישנות המחלה. חוקרים מפתחים שיטות גילוי רגישות כדי לאשר השמדה מלאה של תאי סרטן לפני ההשתלה, אך זה נותר אתגר טכני.

הבשלת ביציות באמצעות השתלה בין-מינית

השתלה בין-מינית כוללת השתלת רקמת שחלה אנושית בחיות עם חסר חיסוני כדי לתמוך בהתפתחות זקיקים ובהבשלת ביציות. הביציות הבשלות יכולות לאחר מכן להיאסף ממארח החיה ולשמש להפריה חוץ-גופית, תוך הימנעות מהצורך להשתיל רקמה חזרה למטופלת האנושית וכך לבטל את סיכון הישנות הסרטן.

גישה זו מנצלת את הסביבה השחלתית הטבעית שמספק מארח החיה כדי לתמוך בהתפתחות זקיקית מלאה. מערכת הדם של החיה מספקת הורמונים וחומרים מזינים necessary, עם פוטנציאל לביציות באיכות טובה יותר בהשוואה למערכות in-vitro מלאות.

חוקרים בדרך כלל משתמשים בעכברים עם חסר חיסוני כמארחים למחקרי השתלה בין-מינית. חיות אלה חסרות מערכת חיסון מתפקדת, המונעת דחייה של הרקמה האנושית. רקמת השחלה מושתלת בדרך כלל לאתרים המאפשרים ניטור ואיסוף קלים, כגון מתחת לקפסולת הכליה או לתוך bursa השחלתית.

מחקרים הדגימו שרקמת שחלה אנושית יכולה לשרוד ולתפקד במארחים עכבריים, עם זקיקים המתקדמים דרך שלבי התפתחות שונים. עם זאת, היעילות של התפתחות זקיקית מלאה לייצור ביציות בוגרות, הניתנות להפריה, נותרת相对 נמוכה. חוקרים עובדים על אופטימיזציה של טכניקות השתלה ותנאי מארח כדי לשפר תוצאות.

שיקולים אתיים מהווים דאגה משמעותית עם גישות השתלה בין-מינית. השימוש בחיות כמארחים לרקמה אנושית מעלה שאלות אתיות שונות שחייבות להתייחס בקפידה. בנוסף, מכשולים רגולטוריים לטכניקות הכוללות שילובים אדם-חיה הם substantial ומשתנים בין מדינות.

דאגות בטיחות כוללות את הפוטנציאל להעברת פתוגנים מהחיה לבני אדם דרך הביציות שנאספו או את האפשרות המרוחקת של תאים אנושיים המזהמים את מארח החיה. נדרשים פרוטוקולים קפדניים כדי להבטיח הפרדה מלאה בין מערכות ביולוגיות אנושיות וחייתיות ולמנוע כל זיהום בין-מיני.

למרות אתגרים אלה, השתלה בין-מינית מספקת כלי מחקר valuable לחקר התפתחות זקיקית אנושית ולבדיקת אסטרטגיות בטיחות. היא עשויה גם להציע pathway בר-קיימא לשיקום פוריות עבור חלק מהמטופלות אם דאגות אתיות ובטיחותיות יכולות להתייחס כראוי through מחקר נוסף ופיתוח רגולטורי.

אוֹגֵנֵזָה מבוססת תאי גזע

גישות מבוססות תאי גזע מכוונות לייצר ביציות חדשות מסוגים שונים של תאי גזע, עם פוטנציאל לספק מקור בלתי מוגבל של ביציות לשיקום פוריות ללא צורך בהשתלת רקמת שחלה. גישה מהפכנית זו יכולה להימנע completely מסיכון הישנות סרטן מכיוון שהיא לא תשתמש ברקמת שחלה שעלולה להיות מזוהמת.

חוקרים חוקרים מספר סוגים של תאי גזע עבור אוֹגֵנֵזָה (יצירת ביציות). אלה כוללים תאי גזע עובריים, תאי גזע pluripotent induced (נוצרים על ידי reprogramming תאים בוגרים), ותאי גזע שחלתיים. כל סוג תא מציע יתרונות ואתגרים שונים ליצירת ביציות אנושיות מתפקדות.

לתאי גזע עובריים יש פוטנציאל להתמיין לכל סוג תא, כולל ביציות. עם זאת, השימוש בהם כרוך בשיקולים אתיים משמעותיים, והביציות שיתקבלו יהיו עם חומר גנטי מתורם העובר rather than המטופלת, אלא אם נוצרו through טכניקות שיבוט therapeutic.

תאי גזע pluripotent induced (iPSCs) מציעים אלטרנטיבה potentially מקובלת יותר. אלה נוצרים על ידי reprogramming תאים בוגרים של המטופלת (כגון תאי עור) בחזרה למצב דמוי-עוברי. ה-iPSCs יכולים לאחר מכן להתמיין לביציות עם החומר הגנטי של המטופלת. גישה זו נמנעת מדאגות אתיות הקשורות לתאי גזע עובריים ומבטיחה התאמה גנטית.

חלק מהמחקר מציע שהשחלה עצמה עשויה להכיל תאי גזע capable של יצירת ביציות חדשות throughout life, מאתגרת את האמונה ארוכת השנים שנשים נולדות עם כל הביציות שיהיו להן ever. אם אושר, תאי גזע שחלתיים אלה could potentially להיאסף, להתרחב בתרבית, ולהתמיין לביציות בוגרות.

התהליך של יצירת ביציות מתפקדות מתאי גזע הוא extremely מורכב ועדיין not fully מובן. חוקרים must לשכפל את התהליך המורכב של אוֹגֵנֵזָה, which normally מתרחש during התפתחות עוברית וכרוך בתכנות גנטי ואפיגנטי מורכב. טכניקות נוכחיות הצליחו לייצר תאים דמויי-ביצית בעכברים, אך יצירת ביציות אנושיות מתפקדות במלואה capable של הפריה normal והתפתחות remains אתגר משמעותי.

דאגות בטיחות עם גישות מבוססות תאי גזע כוללות את הפוטנציאל לתכנות גנטי או אפיגנטי abnormal שעלול להוביל לחריגות התפתחותיות בעוברים שיתקבלו. נדרש מחקר נרחב כדי להבטיח שביציות שמקורן בתאי גזע יעברו מיוזה (חלוקת תאים) normal ויהיו עם הרכב כרומוזומלי correct וסימנים אפיגנטיים.

למרות שאוֹגֵנֵזָה מבוססת תאי גזע מייצגת perhaps הגישה המהפכנית ביותר לשיקום פוריות בטוח, היא remains בשלבים המוקדמים ביותר של המחקר. נדרשות התקדמויות מדע בסיסי משמעותיות before שגישה זו can להיחשב ליישום קליני, אך היא holds הבטחה tremendous לעתיד שימור הפוריות.

משמעות הדבר עבור חולות סרטן

מחקר זה מייצג התקדמות crucial towards התייחסות לדאגת הבטיחות המשמעותית ביותר בהשתלת רקמת שחלה—הפוטנציאל להחזרת סרטן. עבור שורדות סרטן, במיוחד אלה עם סרטן דם like leukemia where סיכון מעורבות שחלתית מגיע ל-50%, גישות ניסיוניות אלה could eventually לספק pathways בטוחות להורות ביולוגית.

Currently, מטופלות השוקלות השתלת רקמת שחלה must לעבור סינון בטיחות קפדני. רופאים משתמשים בשיטות שונות כדי לזהות תאי סרטן ברקמה מאוחסנת, כולל immunohistochemistry (צביעה עבור סמנים ספציפיים לסרטן), ניתוח מולקולרי of תעתיקים ספציפיים לגידול, ולפעמים השתלה בין-מינית לתוך עכברים עם חסר חיסוני כדי לאשר היעדר תאים גרורתיים. However, כל המבחנים האלה are destructive לרקמה הנבדקת ולא יכולים להיות מיושמים על הרסיסים שיושתלו actually.

Even when רסיסים שנבדקו מראים no תאי סרטן, רקמה שנותרה could still להכיל micrometastases due to מגבלות דגימה. אי-ודאות זו יוצרת חרדה significant עבור מטופלות ורופאים השוקלים השתלה. האסטרטגיות הניסיוניות שנסקרו כאן מכוונות לבטל אי-ודאות זו by either להימנע מהשתלת רקמה completely (IVM, גישות תאי גזע) or להבטיח הסרה מלאה של תאי סרטן before ההשתלה (טיהור, שחלה מלאכותית).

For now, השתלת רקמת שחלה should להתבצע only במרפאות פוריות עם ניסיון extensive, following סקירת מקרה thorough על ידי צוות רב-מקצועי. ההליך generally נחשב בטוח עבור most גידולים מוצקים where מעורבות שחלתית is מוגבלת, but remains שנוי במחלוקת עבור סרטן דם עם סיכון גרורתי גבוה.

מטופלות שהקפיאו רקמת שחלה should לדון באפשרויות המתפתחות האלה עם מומחי הפוריות שלהן. While none are זמינות clinically yet, הבנת נוף המחקר can לעזור בקבלת החלטות מודעות about אפשרויות שיקום פוריות עתידיות. מטופלות might also לשקול להשתתף בניסויים קליניים once שגישות אלה מתקדמות לשלבי בדיקה אנושיים.

פיתוח אסטרטגיות בטיחות אלו מועיל במיוחד לחולות סרטן צעירות העוברות שימור פוריות לפני גיל ההתבגרות, כאשר הקפאת ביציות אינה אפשרית. למטופלות אלו יש מעט אפשרויות מלבד הקפאת רקמת השחלה, מה שהופך טכניקות השתלה בטוחות ליקרות ערך במיוחד עבור שיקום פוריותן העתידי.

מגבלות ואתגרים נוכחיים

כל חמש האסטרטגיות נותרות בשלבים ניסויים עם מגבלות משמעותיות שיש לטפל בהן לפני יישום קליני. גישת הבשלת הביציות במעבדה (in-vitro maturation) מתמודדת עם אתגרי יעילות—הטכניקות הנוכחיות מפיקות מספר יחסית קטן של ביציות בוגרות בהשוואה למספר הזקיקים הראשוניים ברקמת השחלה. גם איכות הביציות שהבשילו במעבדה מעלה חששות, שכן הן מראות לעתים קרובות חריגות בגודל הגופיף הקוטבי ובהתפשטות תאי הקומולוס בהשוואה לביציות שהבשילו באופן טבעי.

פיתוח שחלה מלאכותית מתקשה ביצירת פיגומים המדמים באופן מושלם את סביבת השחלה הטבעית. בעוד שמטריצות פיברין מראות הבטחה בדמיון לאולטרה-מבנה קליפת השחלה האנושית, שמירה על הישרדות ותפקוד זקיקים ארוכי טווח בסביבות מלאכותיות נותרת מאתגרת. חוקרים גם צריכים לפתח טכניקות אמינות לשיקוע פיגומים עם זקיקים מטוהרים מבלי לפגוע במבנים עדינים אלו.

אסטרטגיות טיהור מתמודדות עם האתגר הבסיסי של סילוק מלא של תאי סרטן תוך שימור חיוניות הזקיקים. שיטות זיהוי נוכחיות עלולות שלא לזהות מחלה שיורית מינימלית, ויוצרות סיכון לתוצאות שליליות כוזבות. הטיפולים האגרסיביים הנדרשים להרוג תאי סרטן פוגעים לעתים קרובות גם בזקיקים בריאים, ומפחיתים את מאגר הזקיקים הזמינים להשתלה.

גישות השתלה בין-מינית (xenotransplantation) כרוכות בשיקולים אתיים משמעותיים ומכשולים רגולטוריים. השימוש במארחים בעלי חיים מעלה חששות regarding רווחת בעלי חיים, העברה פוטנציאלית של מחלות בין מינים, וקבלה אתרית של שילובים ביולוגיים אדם-חיה. חששות אלו הגבילו את התקדמות המחקר וסביר שיעכבו תרגום קליני גם אם יושג הצלחה טכנית.

ייצור ביציות מתאי גזע (stem cell-based oogenesis) מתמודד אולי עם האתגרים הביולוגיים הבסיסיים ביותר. מדענים עדיין לא מבינים במלואם את התהליך המורכב של התפתחות ביצית אנושית, מה שמקשה על שכפולו במעבדה. הסיכון לחריגות אפיגנטיות ושגיאות כרומוזומליות בביציות שמקורן בתאי גזע מציג חששות בטיחותיים חמורים שיש לטפל בהם באופן יסודי לפני שיקול קליני.

לכל הגישות הללו מגבלות משותפות כולל גודלי מדגם קטנים במחקרים נוכחיים, שונות בין מטופלות, וחוסר בנתוני מעקב ארוכי טווח. מרבית המחקר השתמש ברקמות מנשים עם מצבים שפירים ולא מחולות סרטן, מה שעלול להגביל את היישומיות לאוכלוסייה המיועדת. תהליך ההקפאה-הפשרה עצמו עלול לפגוע ברקמה ולהפחית את יעילות טכניקות אלו כאשר הן מיושמות על דגימות שהוקפאו.

אתגרי מימון ורגולציה גם מאטים התקדמות. גישות חדשניות אלו דורשות השקעה ניכרת במחקר בסיסי לפני שניתן להתחיל בניסויים קליניים, ונתיבים רגולטוריים לטכניקות חדשניות כאלו נותרים לא ודאיים במדינות רבות. תהליכי ביקורת אתית לטכניקות הכרוכות בתאי גזע או בהשתלה בין-מינית הם מורכבים ועמוסי זמן במיוחד.

המלצות למטופלות ורופאים

על סקירה מקיפה זו, עולות מספר המלצות עבור מטופלות השוקלות שימור פוריות ורופאים המספקים טיפול אונקולוגי. ראשית, הקפאת רקמת שחלה נותרת אפשרות בעלת ערך לשימור פוריות, במיוחד עבור מטופלות לפני גיל ההתבגרות ואלו הזקוקות לטיפול סרטן מיידי. מטופלות צריכות לדון באפשרות זו עם צוות האונקולוגיה שלהן לפני תחילת הטיפול.

מטופלות עם סרטן דם כמו לוקמיה צריכות להבין את הסיכונים הגבוהים יותר הכרוכים בהשתלת רקמת שחלה בשל סיכוי של עד 50% למעורבות שחלתית. מטופלות אלו צריכות לשקול אפשרויות שימור פוריות נוספות אם אפשר, כגון הקפאת ביציות או עוברים לאחר השראת התבגרות, ולהשתתף בייעוץ מפורט regarding הסיכונים והיתרונות של השתלת רקמה.

רופאים צריכים לוודא שהשתלת רקמת שחלה מתבצעת רק במרכזים מומחים עם ניסיון נרחב ולאחר ביקורת רב-מקצועית. פרוטוקולי הערכת בטיחות נוכחיים, כולל אימונוהיסטוכימיה, ניתוח מולקולרי, ולעתים בדיקת השתלה בין-מינית, צריכים להיות מיושמים בקפדנות למרות מגבלותיהם.

מטופלות עם רקמת שחלה שהוקפאה צריכות לשמור על ציפיות ריאליות regarding אסטרטגיות בטיחות ניסיוניות אלו. בעוד שהן מבטיחות, אף אחת מהן אינה זמינה קלינית עדיין, ותרגום ליישומים אנושיים ייקח ככל הנראה several years. מטופלות צריכות להישאר מעודכנות regarding התפתחויות מחקר through מומחי הפוריות שלהן.

קהילת המחקר צריכה לתעדף מחקרים המטפלים ישירות במגבלות שזוהו בסקירה זו. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לשיפור היעילות של טכניקות הבשלת ביציות במעבדה, פיתוח שיטות טיהור אמינות יותר, וטיפול בדאגות האתיות surrounding השתלה בין-מינית וגישות תאי גזע.

שיתוף פעולה between מומחי פוריות, אונקולוגים, חוקרים, וועדות ביקורת אתית הוא חיוני לקידום טכנולוגיות אלו באופן אחראי. יש לעודד מטופלות להשתתף בדיונים אתיים regarding טכנולוגיות מתפתחות אלו, כדי להבטיח שהפיתוח מתיישר עם ערכי ודאגות המטופלות.

לבסוף, גופי מימון ורגולציה צריכים להכיר בחשיבות של פיתוח אפשרויות שיקום פוריות בטוחות עבור שורדות סרטן. השקעה מוגברת במחקר בסיסי ותרגומי could accelerate התקדמות towards פתרונות קליניים ישימים that מבטלים סיכון הישנות סרטן while משקמים פוריות.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Strategies to safely use cryopreserved ovarian tissue to restore fertility after cancer: a systematic review

מחברים: Lotte Eijkenboom, Emma Saedt, Carlijn Zietse, Didi Braat, Catharina Beerendonk, Ronald Peek

פרסום: RBMO Volume 45 Issue 4 2022

הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר peer-reviewed that פורסם originally in a scientific journal. It משמר all ממצאים, נתונים, and מסקנות key from הסקירה השיטתית המקורית while making המידע accessible for מטופלים and מטפלים.