האבולוציה של טיפולים ממוקדים בגידולי מוח בדרגה נמוכה בילדים

תוכן עניינים

• מבוא: הבנת גליומות בדרגה נמוכה בילדים
• האבולוציה של גישות הטיפול ב-pLGG
• פריצת דרך מולקולרית: גילוי מסלול MAPK
• טיפולים ממוקדים ל-pLGG: מעכבי BRAF ו-MEK
• תוצאות ניסויים קליניים ונתוני יעילות
• אתגרים ומגבלות נוכחיים של טיפול ממוקד
• תופעות לוואי וניהול רעילות
• כיוונים עתידיים ומחקר מתמשך
• משמעות הדבר עבור מטופלים ומשפחות
• מידע מקור

מבוא: הבנת גליומות בדרגה נמוכה בילדים

גליומות בדרגה נמוכה בילדים (pLGG) הן גידולי המוח הנפוצים ביותר בילדים. בעוד שגידולים אלה אינם בדרך כלל אגרסיביים, הם מציבים אתגרים משמעותיים מכיוון שהם נוטים לחזור לאחר טיפול ראשוני, ומטופלים רבים נזקקים למספר קורסי טיפול לאורך זמן.

שיעור ההישרדות ארוך הטווח לילדים עם pLGG עולה על 90%, מהווה חדשות מצוינות עבור משפחות. עם זאת, תחזית חיובית זו מגיעה עם אזהרה משמעותית: ילדים חווים לעתים קרובות רעילות מצטברת מטיפולים מרובים, המובילה לבעיות בריאותיות ארוכות טווח חמורות ולירידה באיכות החיים.

הסרה כירורגית נותרת הטיפול העיקרי כאשר אפשרי, ומשיגה ריפוי בכ-60% מהמקרים. עבור גידולים שלא ניתן להסירם לחלוטין או שחוזרים לאחר ניתוח, נדרשים טיפולים נוספים. כאן התחום ראה התקדמות מרשימה בשנים האחרונות.

האבולוציה של גישות הטיפול ב-pLGG

גישת הטיפול ב-pLGG התפתחה דרמטית לאורך העשורים. בשנות ה-70 וה-80, טיפול בקרינה היה הטיפול הסטנדרטי לגידולים שלא ניתן היה להסירם לחלוטין או שחזרו לאחר ניתוח. עם זאת, חוקרים גילו בסופו של דבר כי קרינה גרמה נזק ארוך טווח משמעותי שהיה לעתים חמור יותר מהמחלה עצמה.

סקירת מאגר נתונים גדול של 4,040 מקרי LGG בילדים שטופלו בין 1973 ל-2008 חשפה נתונים מדהימים: קבלת טיפול בקרינה הייתה גורם הסיכון הגדול ביותר למוות בניתוח רב-משתני של הישרדות כוללת ל-20 שנה, עם יחס סיכון של 3.9. משמעות הדבר שילדים שקיבלו קרינה היו בסבירות גבוהה כמעט פי ארבעה למות במשך תקופה של 20 שנה בהשוואה לאלה שלא קיבלו קרינה.

כתוצאה מכך, כימותרפיה הפכה לטיפול המועדף על פני קרינה. ניסוי קליני שלב 3 מכריע הראה שכימותרפיה הביאה להישרדות ללא אירועים של 45 ± 3.2% ל-5 שנים ולהישרדות כוללת של 86 ± 2.2%. בעוד שמספרים אלה ייצגו התקדמות, כמעט מחצית מהמטופלים עדיין חוו התקדמות גידול תוך חמש שנים, ונזקקו לטיפול נוסף.

פריצת דרך מולקולרית: גילוי מסלול MAPK

נוף הטיפול החל להשתנות דרמטית בתחילת שנות ה-2000 כאשר חוקרים עשו גילוי מכריע בנוגע למנגנונים המולקולריים המניעים pLGG. באמצעות ניתוח גנומי רחב, מדענים זיהו שרוב הגידולים הללו מכילים שינויים גנטיים במה שנקרא מסלול MAPK.

באופן ספציפי, חוקרים מצאו ש-84% מהגליומות בדרגה נמוכה בילדים מכילים שינוי גנטי במסלול MAPK, וכמעט ויסות-יתר אוניברסלי של מסלול זה מתרחש בגידולים אלה. השינויים הגנטיים הנפוצים ביותר שזוהו היו:

• מיזוגי KIAA1549-BRAF (מתרחשים באסטרוציטומות פילוציטיות רבות)
• מוטציות BRAF-V600 (מתרחשות בכ-19% מ-LGG בילדים)

גילוי זה היה פורץ דרך מכיוון שהתכוון שבמקום להשתמש בכימותרפיה רחבת טווח שהשפיעה על תאים סרטניים ובריאים כאחד, רופאים יכולים כעת להשתמש בטיפולים ממוקדים החוסמים באופן ספציפי את האותות הלא תקינים הגורמים לצמיחת הגידול.

טיפולים ממוקדים ל-pLGG: מעכבי BRAF ו-MEK

זיהוי שינויים במסלול MAPK הוביל לפיתוח טיפולים ממוקדים שתוכננו במיוחד לחסום אותות לא תקינים אלה. הקטגוריות העיקריות של תרופות ממוקדות כוללות:

מעכבי BRAF-V600E

תרופות כמו dabrafenib מכוונות ספציפית למוטציית BRAF-V600. בניסויים קליניים, dabrafenib הראתה שיעור תגובה כולל של 44% עם שיעור הישרדות ללא התקדמות של 85% לשנה. חשוב לציין שמעכבים אלה עובדים רק עבור גידולים עם המוטציה הספציפית BRAF-V600 ויכולים למעשה לגרום להאצה פרדוקסלית של צמיחה בגידולים עם מיזוגי BRAF.

מעכבי MEK

מכיוון ש-MEK הוא הגן Downstream במסלול MAPK, מעכבי MEK כמו selumetinib יכולים לכוון לסוגים מרובים של שינויים ב-MAPK. ניסויים קליניים הראו תוצאות מרשימות:

• Selumetinib השיג הישרדות ללא התקדמות של 69 ± 9.8% לשנתיים
• 36% מהמטופלים עם גידולים בעלי שינוי BRAF הראו תגובות חלקיות מתמשכות
• 40% מהמטופלים עם pLGG הקשור לנוירופיברומטוזיס מסוג 1 הראו תגובות חלקיות מתמשכות

טיפול משולב

על בסיס מחקר סרטן במבוגרים, שילוב מעכבי BRAF ו-MEK הראה תוצאות טובות יותר מאשר תרופות בודדות. בניסויים בילדים, השילוב של dabrafenib ו-trametinib הדגים:

• שיעור תגובה כולל של 47% בהשוואה ל-11% עם כימותרפיה
• תועלת קלינית ב-86% מהמטופלים לעומת 46% עם כימותרפיה
• אירועים שליליים בדרגה 3 ומעלה רק ב-47% מהמטופלים לעומת 94% עם כימותרפיה

תוצאות ניסויים קליניים ונתוני יעילות

היעילות של טיפולים שונים ל-pLGG נחקרה באופן נרחב בניסויים קליניים. הנתונים מראים יתרון ברור לטיפולים ממוקדים על פני גישות מסורתיות:

תוצאות כימותרפיה מסורתית:

• Vincristine/carboplatin: הישרדות ללא התקדמות של 39 ± 4% ל-5 שנים
• TPCV regimen: הישרדות ללא התקדמות של 52 ± 5% ל-5 שנים
• Vinblastine: הישרדות ללא התקדמות של 53.2% ל-5 שנים
• שילובי תרופות מרובות: הישרדות ללא התקדמות של 34% ל-5 שנים
• Avastin/irinotecan: הישרדות ללא התקדמות של 47.8 ± 9.27% לשנתיים

תוצאות טיפול ממוקד:

• Dabrafenib: הישרדות ללא התקדמות של 85% לשנה
• Selumetinib: הישרדות ללא התקדמות של 70% לשנתיים
• Trametinib: הישרדות ללא התקדמות של 83.1% לשנה
• Dabrafenib + Trametinib: הישרדות ללא התקדמות של 67% לשנה לעומת 26% עם כימותרפיה

תוצאות אלה היו כה משכנעות עד שבמרץ 2023, ה-FDA אישר את השילוב dabrafenib ו-trametinib לטיפול ב-pLGG עם מוטציית BRAF-V600E, ובכך החליף למעשה את הכימותרפיה כטיפול קו ראשון לתת-קבוצה ספציפית זו.

אתגרים ומגבלות נוכחיים של טיפול ממוקד

למרות ההתקדמות המרשימה, טיפולים ממוקדים ל-pLGG מתמודדים עם מספר אתגרים משמעותיים שחוקרים עובדים לפתור:

עמידות לטיפול

חלק מהגידולים מפתחים עמידות לטיפולים ממוקדים באמצעות מנגנונים שונים. מחקר זיהה מספר מסלולי עמידות:

• עמידות תלוית MEK/ERK (ניתן לעתים להתגבר עליה עם טיפול משולב)
• עמידות בלתי תלוית MEK/ERK (כולל עמידות מתווכת EGFR)
• אוטופגיה (תהליך מיחזור תאי שעוזר לגידולים לשרוד טיפול)

חוקרים בודקים גישות משולבות, כמו הוספת hydroxychloroquine (מעכב אוטופגיה) למעכבי MAPK, כדי להתגבר על מנגנוני עמידות אלה.

צמיחה מחודשת לאחר הפסקת טיפול

תופעה מדאיגה במיוחד היא צמיחה מחודשת מהירה של הגידול לאחר הפסקת טיפול ממוקד. מחקר של 56 pLGGs עם מוטציית BRAF-V600E מצא ש-76.5% חוו התקדמות מהירה לאחר הפסקת מעכבי BRAF, עם צמיחה מחודשת מתרחשת בממוצע של 2.3 חודשים.

החדשות הטובות הן ש-90% מהמטופלים אלה הגיבו שוב כאשר טופלו מחדש עם עיכוב BRAF. עם זאת, זה מעלה שאלות קשות לגבי כמה זמן ילדים צריכים להמשיך תרופות אלה—ייתכן שלאורך זמן בלתי מוגבל.

תופעות לוואי וניהול רעילות

בעוד שלטיפולים ממוקדים יש בדרך כלל פחות תופעות לוואי חמורות מאשר לכימותרפיה, הם עדיין גורמים לרעילויות ספציפיות הדורשות ניהול קפדני:

רעילות עורית

בעיות עור הן תופעת הלוואי הנפוצה ביותר, המשפיעה על מטופלים רבים הנוטלים מעכבי MAPK. אלה יכולים לכלול:

• פריחה מקולופפולרית (גבשושיות אדומות מורמות על העור)
• הופעות פוליקולריות (דלקת של זקיקי שיער)
• אריתמה (אדמומיות עור)
• שינויים דמויי קרטוזיס פילריס (עור מחוספס וגבשושי)
• פוטוסנסיטיביות (רגישות מוגברת לשמש)

למרבה המזל, רופאים פיתחו אסטרטגיות מניעה וניהול יעילות כולל קרם הגנה, מרככים, קורטיקוסטרואידים מקומיים, ולעתים אנטיביוטיקה או סטרואידים דרך הפה.

תופעות לוואי משמעותיות אחרות

טיפולים ממוקדים יכולים גם לגרום:

• בעיות לבביות: כ-10% מהמטופלים המבוגרים חווים ירידה בתפקוד הלב
• הארכת QTc: בעיית קצב לב הנראית ב-3% מהמטופלים
• בעיות אופתלמולוגיות: דלקות עיניים שונות ושינויים בראייה
• חום ותסמינים גסטרואינטסטינליים

בנוסף, מכיוון שתרופות אלה מפורקות על ידי אנזימי כבד, הן יכולות לקיים אינטראקציה עם תרופות רבות אחרות, הדורשות ניטור קפדני.

כיוונים עתידיים ומחקר מתמשך

תחום הטיפול ב-pLGG ממשיך להתפתח במהירות עם מספר התפתחויות מבטיחות:

מעכבים מדור שני

תרופות חדשות כמו tovorafenib מראות הבטחה לטיפול הן במיזוגי BRAF והן במוטציות BRAF-V600 מבלי לגרום להפעלה פרדוקסלית. מחקרים מוקדמים מראים:

• שיעור תגובה כולל של 67% עבור גידולים עם שינוי BRAF
• מתן שבועי (טוב יותר לילדים מאשר מתן יומי)
• פרופיל בטיחות נסבל עם תופעות הלוואי העיקריות being שינוי צבע שיער ועלייה באנזימי שריר

על בסיס נתונים אלה, tovorafenib קיבל אישור FDA באפריל 2024 לילדים מעל 6 חודשים עם גליומה בדרגה נמוכה חוזרת המכילה שינויים ב-BRAF.

ניסויים קליניים מתמשכים

מספר ניסויי שלב 3 משווים כעת טיפול ממוקד לכימותרפיה סטנדרטית:

• מחקרי COG המשווים כימותרפיה קו ראשון ל-selumetinib מונותרפיה (NCT04166409, NCT03871257)
• מחקר המשווה selumetinib בלבד לעומת selumetinib plus vinblastine עבור pLGG חוזר (NCT04576117)
• ניסוי המשלב trametinib ו-everolimus עבור גליומות חוזרות (NCT04485559)

משמעות הדבר עבור מטופלים ומשפחות

עבור משפחות העומדות בפני אבחנת pLGG, התקדמויות אלה מייצגות התקדמות ממשית מהפכנית. המעבר מכימותרפיה לטיפולים ממוקדים משמעותו:

תוצאות טיפול טובות יותר עם שיעורי תגובה גבוהים יותר והישרדות ללא התקדמות ארוכה יותר. הפחתת תופעות לוואי חמורות—אירועים שליליים בדרגה 3 ומעלה ירדו מ-94% עם כימותרפיה ל-47% עם שילובים ממוקדים. טיפול מותאם אישית יותר על בסיס השינויים הגנטיים הספציפיים בגידול של כל ילד.

עם זאת, שאלות חשובות נותרות שמשפחות צריכות לדון בהן עם הצוות הרפואי שלהן:

1. כמה זמן יימשך הטיפול? משך הזמן האופטימלי לטיפול ממוקד אינו ידוע, וצמיחה חוזרת מהווה דאגה ממשית.
2. מהן ההשפעות ארוכות הטווח? מכיוון שתרופות אלו חדשות יחסית, ההשפעה שלהן על גדילה, התפתחות, פוריות וסיכון לסרטן משני לאורך עשורים אינה מובנת במלואה.
3. כיצד יטופלו תופעות הלוואי? אף שהן נסבלות טוב יותר מכימותרפיה באופן כללי, טיפולים ממוקדים עדיין דורשים ניטור קפדני וטיפול ברעילות ספציפית.
4. מה לגבי עלות ונגישות? טיפולים חדשים אלו יקרים, והנגישות אליהם עשויה להשתנות בהתאם לביטוח ולמיקום הגיאוגרפי.

עידן הטיפול הממוקד בגליומה בדרגה נמוכה בילדים אכן הגיע, ומציע תקווה חדשה לילדים עם גידולים אלו תוך הצגת אתגרים חדשים שחוקרים ממשיכים לטפל בהם.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Future perspective of targeted treatments in pediatric low-grade glioma (pLGG): the evolution of standard-of-care and challenges of a new era

מחברים: Ashley S. Plant-Fox, Uri Tabori

פרסום: Child's Nervous System (2024)

DOI: https://doi.org/10.1007/s00381-024-06504-7

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ומטרתו להנגיש מידע רפואי מורכב למטופלים ולמשפחות תוך שמירה על כל הממצאים והנתונים המדעיים המשמעותיים מהפרסום המקורי.