הבנת קרצינומה של תאי קשקש בעור: מדריך מקיף למטופל

תוכן עניינים

• מבוא: שכיחות סרטן העור
• אפידמיולוגיה ומאפיינים קליניים
• גורמי סיכון סביבתיים, קליניים וגנטיים
• דירוג, בירור ופרוגנוזה
• גישות טיפוליות
• מניעה והגנה מפני השמש
• השלכות קליניות עבור מטופלים
• מגבלות המחקר
• המלצות למטופלים
• מידע מקור

מבוא: שכיחות סרטן העור

סרטן העור מהווה את הסרטן המאובחן בתדירות הגבוהה ביותר בארצות הברית ובעולם, הפוגע בכ-אחד מכל חמישה אמריקאים במהלך חייהם. מבין סרטני העור, סרטני עור שאינם מלנומה (המכונים גם קרצינומות של קרטינוציטים) הם הסוג הנפוץ ביותר המטופל בארצות הברית, עם למעלה מ-5 מיליון מקרים חדשים המתרחשים מדי שנה.

קרצינומה של תאי קשקש בעור (cSCC) מדורגת ספציפית כסוג השני בשכיחותו של סרטן העור, עם למעלה ממיליון מקרים חדשים בשנה. מספר זה למעשה עולה על הסך הכולל של חמשת הסרטנים המדווחים העיקריים המטופלים בארצות הברית. המצב אינו מנוטר באופן שגרתי במאגרי הסרטן הלאומיים, מה שמקשה על הערכות שכיחות מדויקות.

לרוב המטופלים עם cSCC יש תוצאות מצוינות, אך קבוצות סיכון גבוה מסוימות מתמודדות עם אתגרים משמעותיים. הסרטן מתפשט לקשרי הלימפה ב-1.9% עד 5.2% מהמקרים, עם שיעורי תמותה כוללים הנעים בין 1.5% ל-3.4%. עם זאת, מטופלים המפתחים גרורות נוטים לתוצאות גרועות בהרבה.

מטופלים מדוכאי חיסון מתמודדים עם סיכונים מוגברים במיוחד, עם סיכוייהם לפתח cSCC המוגברים פי 65 עד 250 בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. מבין מטופלים אלה, 6% עד 15% חווים הישנות מקומית וגרורות. באופן בולט, cSCC מהווה מספר הולך וגדל של מקרי מות מסרטן העור בארצות הברית, עם מספרים מוחלטים של מטופלים עם גרורות קשריתיות ומוות השווים או עולים על אלה של מלנומה או לוקמיה.

אפידמיולוגיה ומאפיינים קליניים

קרצינומה של תאי קשקש בעור מהווה כ-20% מכלל סרטני העור. השכיחות עלתה ברחבי העולם בעשורים האחרונים בקרב אוכלוסיות לבנות, אשר חוקרים מייחסים לגורמים מרובים כולל אוכלוסייה מזדקנת, חשיפה מוגברת לשמש, שימוש במיטות שיזוף ופרקטיקות זיהוי סרטן עור משופרות.

המחלה מציגה דפוסים דמוגרפיים מובחנים, הפוגעת בגברים בתדירות הגבוהה פי שלושה מאשר בנשים. הסיכון עולה באופן דרמטי עם הגיל, עם שיעורי שכיחות בקרב אנשים מעל גיל 75 הגבוהים פי 5 עד 10 מאלה מתחת לגיל 55. מטופלים בדרך כלל מציגים נגעים מתקלפים, אדומים או מדממים, המופיעים לרוב באזורים החשופים לשמש.

התפלגות ה-cSCC משתנה באופן משמעותי לפי גזע ומוצא אתני:

• סרטן העור הנפוץ ביותר בקרב אנשים שחורים
• השני בשכיחותו בקרב אנשים לבנים, אסייתים והיספנים
• שכיחות כוללת בקרב אנשים שחורים: כ-3 מקרים ל-100,000 אנשים
• שכיחות בקרב אנשים לבנים לא-היספנים: 150 עד 360 מקרים ל-100,000 אנשים

באוכלוסיות לא-לבנות, cSCC מופיע בתדירות גבוהה יותר באזורים שאינם חשופים לשמש, כולל כפות הידיים, כפות הרגליים, הציפורניים, אזורים אנגניטליים ואזורים של דלקת כרונית או צלקות. רוב המקרים נותרים מקומיים לעור ללא התפשטות לאזורים אחרים.

גורמי סיכון סביבתיים, קליניים וגנטיים

גורמים מרובים מגבירים את סיכון המטופל לפתח קרצינומה של תאי קשקש בעור. גורמי הסיכון המשמעותיים ביותר כוללים חשיפה מצטברת לקרינה אולטרה סגולה (UV), גיל, ודיכוי חיסוני מערכתי.

קרינת UV מייצגת את גורם הסיכון הסביבתי החשוב ביותר. דפוסים ספציפיים של חשיפה כוללת ומצטברת ל-UV מובילים לשיעורי ההתפתחות הגבוהים ביותר של cSCC. אולטרה סגול B (UVB) גורם לנזק DNA ישיר דרך היווצרות דימרים דיפירימידינים המובילים לשינוי ממאיר. אולטרה סגול A (UVA) גם תורם דרך נזק DNA עקיף ויצירת רדיקלים חופשיים.

גורמי סיכון סביבתיים בולטים כוללים:

• שיזוף מקורה: אנשים שעברו שיזוף מקורה בכל משך זמן נמצאים בסיכון הגבוה פי 1.67 בהשוואה לאלה שמעולם לא השתזפו במקום
• טיפולי פסורלן בתוספת UVA
• מיטות שיזוף (פולטות עיקריות של UVA)
• חשיפה לקרינה מייננת
• חשיפה לארסן או ראדון

גורמים גנטיים גם ממלאים תפקידים משמעותיים בהתפתחות cSCC. מאפיינים תורשתיים כמו עור בהיר, שיער אדום או בלונדיני, ועיניים בהירות מגבירים סיכון. היסטוריה משפחתית של cSCC מקושרת לסיכון גבוה פי שניים עד ארבעה. הפרעות גנטיות ספציפיות כולל קסרודרמה פיגמנטוזום, אפידermolysis bullosa, אלביניזם, ותסמונות נדירות אחרות מגבירות באופן דרמטי סיכון, לרוב עם גיל הופעה מוקדם יותר.

מחקרי אסוציאציה גנומיים זיהו מוטציות germline (פולימורפיזמים של נוקלאוטיד בודד) שעלולות להגביר סיכון. cSCC בדרך כלל מציג עומס מוטציוני גידולי גבוה, עם מוטציות נפוצות ב-TP53, NOTCH1 או NOTCH2, CDKN2A, PI3K, ומסלולי מחזור התא.

דיכוי חיסוני מגביר משמעותית סיכון, בין אם מולד, נרכש, או מושרה תרופתית. דיכוי חיסוני נרכש, הנפוץ ביותר מהשתלת איברים, זיהום HIV, לוקמיה לימפוציטית כרונית, לימפומה, או טיפול מדכא חיסון ארוך טווח, מגביר משמעותית סיכון. מושתלי איברים מראים שכיחות הגבוהה פי 5 עד 113 בהשוואה לאנשים עם מערכת חיסון תקינה.

גורמי סיכון נוספים כוללים:

• דלקת כרונית (מצלקות כוויות, כיבים כרוניים, מסלולים סינוסיים, או מצבי עור דלקתיים)
• עישון
• תת-פעילות של בלוטת התריס
• תרופות מסוימות (voriconazole, hydrochlorothiazide, מעכבי BRAF, מעכבי גורם נמק גידולים)
• וירוס הפפילומה האנושי (HPV), במיוחד עבור קרצינומה של תאי קשקש periungual ואנגניטלית

דירוג, בירור ופרוגנוזה

דירוג קרצינומה של תאי קשקש בעור התפתח משמעותית בעשור האחרון, עם מספר שכלולים המשלבים גורמי סיכון קליניים ופתולוגיים להישנות מקומית וגרורות. סיווג סיכון משופר זה מסייע בזיהוי מטופלים שעשויים להפיק תועלת מבירור, טיפול ואסטרטגיות מעקב משופרים.

ארבע מערכות דירוג גידול משתמשות במאפיינים קליניים ופתולוגיים כדי לחזות תוצאות כולל הישנות מקומית והתפתחות גרורות. הרשת הלאומית המקיפה לסרטן (NCCN) גם מסווגת cSCC לקטגוריות סיכון להנחיית טיפול ומעקב, אם כי אינה מספקת מידע פרוגנוסטי.

מדריך הדירוג לסרטן של הוועדה האמריקאית המשותפת לסרטן (AJCC), מהדורה שמינית, מייצג את מערכת הדירוג הנפוצה ביותר לגידולי איברים מוצקים. עם זאת, השכלולים של בית החולים בריגהם ונשים (BWH) וסלמנקה להגדרת AJCC של גידולי T3 הדגימו סיווג סיכון משופר במחקרים מבוססי מרכז בודד ואוכלוסייה.

השכלול BWH מציג את הספציפיות הגבוהה ביותר, ערך ניבוי חיובי, ומדד התאמה בין מערכות הדירוג. גידולי BWH שלב T2a, T2b, ו-T3 מקושרים לסיכון מוגבר לגרורות קשריתיות, המציגים שיעורי שכיחות מצטברת של 10 שנים של 5%, 24%, ו-60% בהתאמה. במחקר אימות אחד, גידולי BWH שלב T2b היוו רק 5% מהמקרים אך ייצגו 72% מהגרורות הקשריתיות ו-83% ממקרי המוות הקשורים ל-cSCC.

מטופלים מדוכאי חיסון מתמודדים עם סיכון גרורות מוגבר, עם סקירה שיטתית המציגה הערכות סיכון מאוחדות לגרורות among מושתלי איברים של 7.3% (95% CI: 6.2 to 8.4) on the body and 11.0% (95% CI: 7.7 to 14.8) in head and neck areas. A population study of over 11,000 patients showed that immunosuppression in organ transplant recipients and patients with hematologic cancer associated with multivariable hazard ratios of 5.0 and 2.7 respectively for metastasis.

Additional risk factors not included in current staging systems but relevant for predicting poor outcomes include recurrence, lymphovascular invasion, and in-transit metastasis. Current staging systems based solely on clinical and pathological features may have limitations in accurately stratifying all patients.

Gene expression profiling has emerged as an independent predictor of metastatic risk, showing significantly improved positive predictive value compared to traditional staging while maintaining similar negative predictive value, sensitivity, and specificity. A 40-gene expression profile test has been developed and validated to stratify primary cSCC into three classes with 3-year metastasis rates of 8.9%, 20.4%, and 60.0% respectively.

No evidence-based or consensus guidelines currently exist for imaging in cSCC. Clinical indications for radiologic imaging at baseline include assessment of primary tumor extent (bony invasion, orbital invasion, or involvement of muscle, fascia, or other critical structures) and evaluation for potential perineural spread or metastatic disease.

All patients with cSCC, particularly those with high-risk features, should undergo clinical nodal staging. Retrospective studies suggest that patients with BWH stage T2b or higher tumors may benefit from baseline imaging of draining nodal basins, as 59% to 65% show abnormal results, with management altered in 24% to 33% of cases.

Nodal staging follows AJCC classification based on size, number of nodes involved, and presence or absence of extranodal extension. Pathological nodal staging is likely underutilized in high-risk cSCC, with systematic reviews showing sentinel lymph node biopsy positivity rates of 13% to 21%, and rates of subclinical lymph node metastasis as high as 30% in BWH T2b tumors.

גישות טיפוליות

גישות טיפוליות לקרצינומה של תאי קשקש בעור משתנות based on tumor characteristics and patient factors. The National Comprehensive Cancer Network provides guidelines outlining general management approaches.

For the primary tumor, most localized, low-risk cases can be managed with destructive or surgical techniques performed under local anesthesia in outpatient settings. Curettage and electrodessication represents a destructive technique used for small, low-risk lesions (excluding terminal hair-bearing areas), achieving cure rates as high as 95% for appropriately selected lesions.

Standard wide local excision can be performed with surgical margins of 4 to 6 mm, yielding cure rates of 90% to 98%. Surgery remains the mainstay for localized, high-risk cSCC, though wider surgical margins (6 to 10 mm) and more exhaustive histologic assessment are recommended.

Specifically, Mohs micrographic surgery or resection with peripheral and deep exhaustive margin assessment is recommended to achieve local control for high-risk and very-high-risk cSCC. Mohs surgery demonstrates high effectiveness for primary cSCC control, with very low local recurrence rates (1.2% to 4.1%), nodal metastasis, and disease-specific death.

High-risk features such as positive margins, extensive perineural involvement, or involvement of large or named nerves warrant multidisciplinary consultation and consideration of adjuvant therapy.

טיפול בקרינה עשוי להיחשב עבור מטופלים שאינם מועמדים לניתוח. השימוש בטיפול קרינתי אדג'ובנטי בחולים עם קרצינומה של תאי קשקש בעור (cSCC), במיוחד עם שוליים היסטולוגיים נקיים, נותר שנוי במחלוקת בשל היעדר קונצנזוס מוגבל בהנחיות והיעדר נתונים פרוספקטיביים ארוכי טווח.

ה-NCCN והקולג' האמריקאי לרדיולוגיה ממליצים לשקול טיפול קרינתי אדג'ובנטי לאגן הגידול לאחר התייעצות רב-מקצועית עבור מטופלים עם שוליים חיוביים לאחר ניתוח מוס עם הערכה ממצה של השוליים, ועבור מטופלים עם מעורבות נרחבת של עצבים היקפיים, מעורבות של עצבים גדולים (קוטר ≥0.1 מ"מ) או עצבים בעלי שם, או מאפיינים בסיכון גבוה אחרים.

נתונים על יתרונות הטיפול הקרינתי האדג'ובנטי נותרו מוגבלים. מחקר רטרוספקטיבי של cSCC בראש ובצוואר הראה כי טיפול קרינתי אדג'ובנטי קשור בשיפור ההישרדות הכללית (יחס סיכון: 0.59; רווח בר-סמך 95%: 0.38 עד 0.90) ושיפור ההישרדות ללא מחלה בגידולים עם מעורבות עצבים היקפיים (יחס סיכון: 0.47; רווח בר-סמך 95%: 0.23 עד 0.93).

מחקר רטרוספקטיבי נוסף של 508 מטופלים עם cSCC בשלב T גבוה הראה כי טיפול קרינתי אדג'ובנטי לאחר ניתוח עם שוליים נקיים הביא לשכיחות מצטברת נמוכה יותר של 5 שנים הן של הישנות מקומית (3.6% לעומת 8.7%) והן של הישנות לוקורגיונלית (7.5% לעומת 15.3%) בהשוואה לניתוח בלבד עם שוליים נקיים. עם זאת, מחקרים אחרים לא הראו יתרון של טיפול קרינתי אדג'ובנטי על פני מונותרפיה ניתוחית בקוהורטות עם שוליים היסטולוגיים נקיים.

לגבי גרורות קשריות המוגבלות לקשר לימפה בודד וקטן (קוטר ≤3 ס"מ) ללא התפשטות חוץ-קשרית, ניתוח בלבד עשוי להיות מספק. טיפול בקרינה מייצג את סטנדרט הטיפול במחלה קשרית שאינה ניתנת לניתוח, לא הוסרה במלואה, או מערבת מספר קשרים או קשרים גדולים מ-3 ס"מ עם התפשטות חוץ-קפסולרית. טיפול קרינתי אדג'ובנטי למחלה קשרית הדגים שיפור הן בהישרדות ללא מחלה והן בהישרדות הכללית.

טיפול מערכתי (כימותרפיה קונבנציונלית, אימונותרפיה וטיפולים ממוקדים) אינו מומלץ לרוב הגידולים הראשוניים, אלא אם ניתוח מרפא או טיפול קרינתי אינם אפשריים. עם זאת, אימונותרפיה שינתה באופן דרמטי את נוף הטיפול המערכתי ב-cSCC בשנים האחרונות עם אישור ה-FDA לצמיפלימאב (2018) ופמברוליזומאב למחלה מתקדמת.

מניעה והגנה מפני השמש

מניעה מייצגת רכיב קריטי בניהול הסיכון לקרצינומה של תאי קשקש בעור. בהתחשב בכך שקרינה אולטרה סגולה מהווה גורם הסיכון הסביבתי החשוב ביותר, אסטרטגיות מקיפות להגנה מפני השמש הן חיוניות עבור כל המטופלים, במיוחד אלו עם גורמי סיכון נוספים.

הגנה יעילה מפני השמש כוללת:

1. שימוש קבוע בקרם הגנה עם SPF 30 ומעלה
2. ביגוד מגן כולל כובעים עם שוליים רחבים ושרוולים ארוכים
3. חיפוש צל בשעות השיא של השמש (10:00 עד 16:00)
4. הימנעות ממיטות שיזוף וחשיפה מלאכותית לקרינת UV
5. בדיקות עור עצמיות סדירות
6. בדיקות עור מקצועיות בהתבסס על גורמי סיכון אישיים

עבור מטופלים בסיכון גבוה, כולל אלו עם סרטן עור קודם, דיכוי חיסוני, או נטייה גנטית, מומלץ ניטור תכוף יותר ואמצעי הגנה מוגברים. חינוך מטופלים על זיהוי סימנים מוקדמים של cSCC, כמו נגעים חדשים, משתנים או שאינם מחלימים, מקל על גילוי וטיפול מוקדמים יותר.

השלכות קליניות עבור מטופלים

לסקירה מקיפה זו מספר השלכות חשובות עבור מטופלים עם קרצינומה של תאי קשקש בעור או בסיכון למחלה. הבנת פרופיל הסיכון האישי שלך מסייעת בהכוונת החלטות מתאימות בנוגע למניעה, סקירה וטיפול.

תובנות מפתח עבור מטופלים כוללות:

• לרוב המקרים של cSCC תוצאות מצוינות עם טיפול מתאים
• גילוי מוקדם משפר משמעותית את הצלחת הטיפול ומפחית סיבוכים
• מטופלים עם דיכוי חיסוני דורשים ניטור והגנה ערניים יותר
• קיימות מספר אפשרויות טיפול, החל מהליכים במרפאה ועד לטכניקות ניתוחיות מתקדמות
• אימונותרפיות חדשות מציעות תקווה למטופלים עם מחלה מתקדמת
• טיפול מעקב סדיר הוא חיוני, במיוחד עבור מטופלים בסיכון גבוה

מטופלים צריכים לדון עם הרופא/ה dermatologist שלהם בגורמי הסיכון האישיים שלהם כדי לפתח תוכניות מעקב והגנה מותאמות אישית. אלו עם מאפיינים בסיכון גבוה עשויים להפיק תועלת מהפניה למרכזים מומחים עם ניסיון בניהול מקרי cSCC מורכבים.

מגבלות המחקר

בעוד שמאמר סקירה זה מסכם עדויות עדכניות על קרצינומה של תאי קשקש בעור, יש להכיר במספר מגבלות. המאמר מסתמך primarily על מחקרים רטרוספקטיביים וסקירות שיטתיות ולא על ניסויים קליניים אקראיים פרוספקטיביים, המייצגים את תקן הזהב בעדויות רפואיות.

מגבלות ספציפיות כוללות:

• נתונים לא מלאים של רישום הסרטן מכיוון ש-cSCC אינו מדווח באופן שגרתי לרישומים לאומיים
• נתונים פרוספקטיביים מוגבלים על גישות טיפול אופטימליות, במיוחד עבור טיפולים אדג'ובנטיים
• מערכות staging מתפתחות הדורשות אימות נוסף באוכלוסיות מטופלים מגוונות
• פרופיל ביטוי גנים המבוסס על קוהורטות רטרוספקטיביות הזקוק לאימות פרוספקטיבי
• נתונים ארוכי טווח מוגבלים על אימונותרפיות חדשות יותר
• הטיית פרסום פוטנציאלית בספרות הזמינה

מגבלות אלו מדגישות תחומים בהם נדרש מחקר נוסף כדי לייעל את הטיפול במטופלים עם cSCC, במיוחד אלו עם מאפייני מחלה בסיכון גבוה.

המלצות למטופלים

על בסיס העדויות הנוכחיות, מטופלים צריכים לשקול את ההמלצות הבאות:

1. הגנה מפני השמש: יישמו אסטרטגיות מקיפות להגנה מפני השמש ללא קשר לסוג העור או היסטוריית החשיפה לשמש
2. בדיקות עור עצמיות: בצעו בדיקות עצמיות סדירות כדי לזהות נגעים חדשים או משתנים מוקדם
3. הערכה מקצועית: פנו להערכה מיידית עבור כל שינוי בעור מדאיג, במיוחד פצעים שאינם מחלימים או גושים גדלים
4. הערכת סיכון: דונו עם dermatologist בגורמי הסיכון האישיים שלכם כדי לקבוע תדירות סקירה מתאימה
5. עמידה בטיפול: השלימו טיפולים מומלצים וטיפול מעקב, especially for lesions בסיכון גבוה
6. טיפול רב-מקצועי: למקרים מורכבים, פנו לטיפול במרכזים המציעים ניהול רב-מקצועי
7. חינוך: למדו לזהות את הסימנים של cSCC ולהבין את פרופיל הסיכון האישי שלכם

מטופלים עם דיכוי חיסוני, סרטן עור קודם, או גורמי סיכון גנטיים צריכים להקים טיפול סדיר עם dermatologist ועשויים לדרוש ניטור תכוף יותר.

מידע על המקור

כותרת המאמר המקורי: Squamous-Cell Carcinoma of the Skin
מחברים: Ashley Wysong, M.D.
פרסום: The New England Journal of Medicine, 15 ביוני 2023
DOI: 10.1056/NEJMra2206348

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר peer-reviewed שפורסם ב-The New England Journal of Medicine. הוא שומר על התוכן והנתונים המלאים מהסקירה המדעית המקורית תוך הפיכת המידע לנגיש למטופלים ולמטפלים.