הבנת לימפומה דיפוזית של תאי B גדולים: מדריך מקיף למטופל

תוכן עניינים

• מבוא: מהי DLBCL?
• כיצד מאבחנים DLBCL
• סוגים מולקולריים וסיווג
• מי חולה ב-DLBCL וגורמי סיכון
• דירוג ומדידת תגובה
• גורמי פרוגנוזה ושיעורי הישרדות
• גישות טיפוליות
• מעקב ארוך טווח וסיבוכים
• כיוונים עתידיים ומחקר
• מקורות מידע

מבוא: מהי DLBCL?

לימפומה דיפוזית של תאי B גדולים (Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) היא הסוג הנפוץ ביותר של לימפומה שאינה הודג'קין, המהווה כ-30% מכלל המקרים. סרן אגרסיבי זה פוגע בכ-150,000 איש ברחבי העולם מדי שנה. מטופלים בדרך כלל מציגים הגדלה מתקדמת של קשרי לימפה (לימפאדנופתיה), מחלה מחוץ לקשרי הלימפה (מחלה חוץ-קשרית), או שניהם, ודורשים טיפול מיידי.

החדשות הטובות הן שיותר מ-60% מהמטופלים יכולים להתרפא עם טיפול אימונותרפי סטנדרטי בשם R-CHOP, המשלבת ריטוקסימאב עם ארבע תרופות כימותרפיות: ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין, וינקריסטין ופרדניזון. עם זאת, מטופלים שמחלתם אינה מגיבה לטיפול הראשוני או חוזרת לאחר הטיפול (מחלה עמידה או חוזרת) מתמודדים לרוב עם תוצאות מאתגרות יותר, אם כי חלקם יכולים להשיג הפוגה ארוכת טווח עם טיפולים משניים.

בעשרים השנים האחרונות חוקרים השיגו התקדמות משמעותית בהבנת האפידמיולוגיה, גורמי הפרוגנוזה והגיוון הביולוגי של DLBCL. התקדמויות אלו הובילו לזיקוק סיווג המחלה ולפיתוח גישות טיפול חדשות המותאמות יותר ויותר למאפיינים הספציפיים של הלימפומה בכל מטופל.

כיצד מאבחנים DLBCL

אבחון מדויק של DLBCL דורש בדיקה מפורטת של רקמת הגידול, המתקבלת בצורה הטובה ביותר באמצעות ביופסיה כריתתית (הסרת קשר לימפה שלם) הנבדקת על ידי פתולוג מומחה לסרטן הדם (המטופתולוג). מעבר לבדיקה מיקרוסקופית, סיווג לימפומה נאות דורש בדיקות מיוחדות כולל אימונוהיסטוכימיה (צביעה לחלבונים ספציפיים), ציטומטריית זרימה (ניתוח מאפייני תאים), הכלאה פלואורסצנטית in situ (בדיקה גנטית FISH) ובדיקות מולקולריות.

ביופסיות שאיבה במחט דקה אינן מספיקות לאבחון, וביופסיות ליבה (הסרת דגימת רקמה עם מחט גדולה יותר) לרוב אינן מספיקות להערכה מלאה. ביופסיית ליבה צריכה להתבצע רק כאשר ביופסיה כריתתית אינה אפשרית. מערכת הסיווג המעודכנת של ארגון הבריאות העולמי (WHO) זיקקה את האופן שבו אנו מסווגים לימפומות אלו, המייצגות אוסף מגוון של ישויות קליניות ופתולוגיות.

לימפומה דיפוזית של תאי B גדולים, לא מסווגת אחרת (DLBCL, NOS) היא תת-הסוג הנפוץ ביותר, המהווה את רוב המקרים. סקירה זו מתמקדת בעיקר בקטגוריה זו, אם כי חשוב להכין שבמסגרת סיווג זה קיים גיוון ביולוגי משמעותי המשפיע על תגובת הטיפול והתוצאות.

סוגים מולקולריים וסיווג

פרופיל ביטוי גנים זיהה שני תת-סוגים מולקולריים נפרדים של DLBCL: תת-סוג דמוי תא B של מרכז נבט (germinal center B-cell-like, GCB) ותת-סוג דמוי תא B מופעל (activated B-cell-like, ABC). כ-10-15% מהמקרים אינם ניתנים לסיווג. תת-סוגים אלו נובעים משלבים שונים בהתפתחות תא B ומסתמכים על מנגנונים סרטניים נפרדים.

לתת-סוג ABC תוצאות גרועות משמעותית, עם כ-40-50% מהמטופלים החווים הישרדות ללא התקדמות של 3 שנים בהשוואה ל-75% בתת-סוג GCB. תת-סוג ABC מתאפיין באיתות כרוני של קולטן תא B והפעלה של גורם גרעיני κB (קומפלקס חלבון השולט בשעתוק DNA), בעוד שתת-סוג GCB מבטא גנים הנמצאים בדרך כלל בתאי B של מרכז נבט, כולל BCL6 ו-EZH2.

בעוד שפרופיל ביטוי גנים אינו מבוצע באופן שגרתי בפרקטיקה הקלינית, אלגוריתמים מבוססי אימונוהיסטוכימיה כמו אלגוריתם הנס יכולים לקרב תת-סוגים אלו על ידי סיווג מקרים כ-GCB או non-GCB (הכולל את ABC ורוב המקרים הבלתי ניתנים לסיווג). עם זאת, שיטות אלו עלולות להוביל לסיווג שגוי. מערכות סיווג מולקולריות חדשות (LymphGen ואשכולות DLBCL) צצות ועשויות להגדיר טוב יותר תת-סוגים ביולוגיים ולאפשר טיפולים ממוקדים יותר.

בדיקה גנטית יכולה גם לזהות שינויים מבניים ספציפיים עם משמעות קלינית. שינוי מבני MYC נמצא ב-12% מהמקרים, בעוד שינויים מבניים מקבילים של MYC עם BCL2, BCL6, או שניהם מתרחשים ב-4-8% מהמקרים. לימפומות "פגיעה כפולה" או "פגיעה משולשת" אלו מסווגות כיום כלימפומות תאי B בדרגה גבוהה ומקושרות לתוצאות גרועות לאחר טיפול R-CHOP סטנדרטי.

בנוסף, כ-45% ממקרי DLBCL מראים ביטוי יתר של חלבון MYC, ו-65% מראים ביטוי יתר של חלבון BCL2. כאשר שני החלבונים מבוטאים ביתר (מתרחש בכ-30% מהמקרים), "לימפומת ביטוי כפול" זו מקושרת לפרוגנוזה גרועה יותר ממקרים עם ביטוי יתר בודד או ללא ביטוי יתר של חלבונים אלו.

מי חולה ב-DLBCL וגורמי סיכון

גיל החציון באבחון DLBCL הוא אמצע שנות ה-60, עם 30% מהמטופלים מעל גיל 75. בעוד שלרוב המטופלים אין היסטוריה של לימפומה, DLBCL יכול להתפתח לעתים מטרנספורמציה של לימפומת תאי B בדרגה נמוכה. מחקר מציע של-DLBCL סיבה מורכבת ורב-גורמית הכוללת:

• גורמים גנטיים: זוהו מוקדי רגישות גנטית מרובים באמצעות מחקרי אסוציאציה גנומיים
• זיהומים נגיפיים: נגיף אפשטיין-בר (EBV), HIV, נגיף הרפס אנושי 8 (HHV8), הפטיטיס B והפטיטיס C
• הפרעות במערכת החיסון: השתלת איבר מוצק, הפרעות אוטואימוניות (לופוס אריתמטוזוס מערכתי, תסמונת שיוגרן, מחלת צליאק), וכשלים חיסוניים אחרים
• גורמי אורח חיים וסביבה: מדד מסת גוף מוגבר במבוגרים צעירים, חשיפה לחומרי הדברה חקלאיים, קרינה מייננת
• גורמים מגנים: אלרגיות (כולל קדחת השחת), צריכת אלכוהול, צריכת ירקות וחשיפה לשמש מפחיתים סיכון

כיום אין הליכי סקר שגרתיים זמינים ל-DLBCL. סוכרת מסוג 2 אינה משפיעה משמעותית על סיכון ל-DLBCL.

דירוג ומדידת תגובה

דירוג עוקב אחר מערכת אן ארבור וקריטריוני סיווג לוגאנו. PET-CT (טומוגרפיה בפליטת פוזיטרונים עם טומוגרפיה ממוחשבת) החליף במידה רבה CT בלבד בשל רגישותו הגבוהה יותר לגילוי לימפומה פעילה. נפח הגידול המטבולי הכולל באבחון עשוי גם לספק מידע פרוגנוסטי.

ביופסיית מח עצם חיובית ב-15-20% מהמקרים. כאשר תאי B גדולים קונקורדנטיים נוכחים (כלומר אותו סוג תאי לימפומה שנמצאו במקומות אחרים), זה מקושר לפרוגנוזה גרועה יותר. עם זאת, ביופסיית מח עצם אינה חובה עוד עבור מטופלים העוברים דירוג PET-CT, אם כי היא עלולה לפספס מדי פעם מחלה בנפח נמוך או סוגים שונים של לימפומה אינדולנטית.

הערכת תגובה בסוף הטיפול מתבצעת בצורה הטובה ביותר באמצעות PET-CT המפורש לפי סולם דוביל בן חמש הנקודות, עם ציונים של 1-2 (וכנראה 3) המציינים תגובה מטבולית מלאה. בעוד ש-PET-CT ביניים לאחר 2-4 מחזורי טיפול יכול לספק מידע פרוגנוסטי, שינוי טיפול המבוסס אך ורק על ממצאים אלו לא הוכח כמשפר תוצאות ואינו מומלץ מחוץ לניסויים קליניים.

DNA גידולי במחזור הדם מראה הבטחה כשיטה פחות פולשנית למעקב אחר תגובת הטיפול ונחקר באופן פעיל. הדמיית מעקב שגרתית לאחר טיפול מלא לא הוכחה כמשפיעה על תוצאות ובדרך כלל אינה מומלצת.

גורמי פרוגנוזה ושיעורי הישרדות

מדד הפרוגנוזה הבינלאומי (International Prognostic Index, IPI) נותר הכלי הקליני העיקרי לחיזוי תוצאות. מדד הפרוגנוזה הבינלאומי המזוקק של הרשת הלאומית לסרטן (NCCN-IPI) מספק אבחנה טובה עוד יותר בין מטופלים בסיכון גבוה. מאפיינים מולקולריים משפיעים גם הם משמעותית על הפרוגנוזה:

למטופלים עם תת-סוג ABC יש הישרדות ללא התקדמות של כ-40-50% ל-3 שנים בהשוואה ל-75% עבור תת-סוג GCB. ללימפומות פגיעה כפולה או משולשת (עם שינויים מבניים ב-MYC ו-BCL2 ו/או BCL6) תוצאות גרועות במיוחד עם טיפול R-CHOP סטנדרטי. ללימפומות ביטוי כפול (ביטוי יתר של שני חלבוני MYC ו-BCL2) יש גם פרוגנוזה גרועה יותר ממקרים ללא דפוס זה.

מחקר שעקב אחר 3,082 מטופלים עם DLBCL שאובחן לאחרונה וטופל ב-R-CHOP מראה כי הסיכון להתקדמות מחלה הוא הגבוה ביותר בתוך שנתיים הראשונות לאחר האבחון, ואחריו סיכון נמוך יותר אך מתמשך עד 10 שנים. מטופלים הנשארים ללא אירוע במשך שנתיים יש הישרדות כוללת התואמת כמעט לזו של האוכלוסייה הכללית התואמת גיל.

גישות טיפוליות

R-CHOP נותר הטיפול הקו ראשון הסטנדרטי, המרפא יותר מ-60% מהמטופלים. משטר זה משלב:

1. ריטוקסימאב (נוגדן מונוקלונלי המכוון ל-CD20)
2. ציקלופוספמיד (כימותרפיה)
3. דוקסורוביצין (כימותרפיה)
4. וינקריסטין (כימותרפיה)
5. פרדניזון (סטרואיד)

עבור לימפומות פגיעה כפולה או משולשת, טיפולים אינטנסיביים יותר כמו EPOCH-R במינון מותאם (אטופוסיד, פרדניזון, וינקריסטין, ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין עם ריטוקסימאב) עשויים להיות מקושרים לתוצאות טובות יותר ומומלצים כיום במקרים מתאימים.

למטופלים עם כשל טיפולי לאחר R-CHOP יש לרוב תוצאות גרועות, במיוחד אלו עם מחלה העמידה לטיפולים ראשוניים או משניים. עם זאת, חלק מהמטופלים יכולים להשיג הפוגה מתמשכת ואפילו ריפוי עם טיפולים משניים, כולל:

• משטרי כימותרפיה הצלה
• השתלת תאי גזע
• טיפול בתאי T עם קולטן אנטיגן כימרי (CAR)
• תרופות ממוקדות חדשות

פיתוח טיפולים ממוקדים הפועלים בעדיפות בתת-סוגים מולקולריים ספציפיים מייצג התקדמות מרגשת בטיפול ב-DLBCL. אלו כוללים תרופות המכוונות לאיתות קולטן תא B, מסלול גורם גרעיני κB, EZH2, וחולשות ספציפיות אחרות בתאי הלימפומה.

מעקב ארוך טווח וסיבוכים

מטופלים צריכים להיות במעקב קליני כל 3 חודשים במשך שנתיים הראשונות לאחר האבחון, ואז כל 6-12 חודשים. אלו הנשארים ללא אירוע במשך שנתיים יש סיכויים מצוינים ארוכי טווח, עם שיעורי הישרדות המתקרבים לאלו של האוכלוסייה הכללית.

עם זאת, רופאים צריכים לפקח על סיכונים ארוכי טווח, כולל:

• סיבוכים זיהומיים מאוחרים
• הפרעות אוטואימוניות
• סרטן משני
• אירועים קרדיווסקולריים (במיוחד הקשורים להשפעות כימותרפיה)

השפעות מאוחרות אלו מדגישות את החשיבות של טיפול מעקב ארוך טווח גם לאחר טיפול לימפומה מוצלח. מטופלים צריכים לשמור על קשרים עם צוות האונקולוגיה שלהם ורופאי המשפחה כדי לטפל בסוגיות פוטנציאליות אלו באופן יזום.

כיוונים עתידיים ומחקר

בעשרים השנים האחרונות נרשמה התקדמות מדהימה בהבנת הגיוון הביולוגי של DLBCL. מערכות סיווג מולקולריות חדשות (LymphGen ואשכולות DLBCL) עוזרות לחוקרים לזהות ישויות ביולוגיות נפרדות בתוך מה שנחשב בעבר כמחלה אחת.

התקדמויות אלו סוללות את הדרך לגישות טיפול מותאמות אישית יותר שמכוונות לפגיעויות מולקולריות ספציפיות. המחקר הנוכחי מתמקד ב:

• פיתוח בדיקות מולקולריות שניתנות לשחזור לשימוש קליני
• אימות שיטות סיווג חדשות
• בחינת טיפולים ממוקדים בתת-קבוצות מולקולריות ספציפיות
• שיפור תוצאות עבור תת-סוגים בסיכון גבוה
• פיתוח גישות טיפול פחות רעילות
• חקירת אפשרויות אימונותרפיה מעבר ל-rituximab

שילוב ניתוח DNA גידולי במחזור להערכת תגובה ולניטור מייצג תחום חקר מבטיח נוסף שעשוי להוביל לאסטרטגיות טיפול פחות פולשניות.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Diffuse Large B-Cell Lymphoma
מחברים: Laurie H. Sehn, M.D., M.P.H. and Gilles Salles, M.D., Ph.D.
פרסום: The New England Journal of Medicine, 4 במרץ 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2027612

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ופורסם באחד מכתבי העת הרפואיים המובילים בעולם. הוא שומר על כל הממצאים המשמעותיים, הנתונים הסטטיסטיים והמידע הקליני מהמאמר המקורי תוך הפיכת התוכן לנגיש למטופלים ומטפלים משכילים.