גידולים נוירואנדוקריניים של הריאה: מדריך מקיף למטופל

תוכן העניינים

• מבוא לגידולים נוירואנדוקריניים של הריאה
• כיצד נערך המחקר
• מהי שכיחות הגידולים הללו?
• סוגים ודרגות של גידולים נוירואנדוקריניים בריאה
• מצבים טרום-סרטניים
• תסמינים ומאפיינים קליניים
• שלבוי הגידולים
• מאפיינים מולקולריים וביולוגיים
• גישות אבחוניות
• אפשרויות טיפול
• משמעות הממצאים עבור מטופלים
• מגבלות המחקר
• המלצות למטופלים
• מידע על המקור

מבוא לגידולים נוירואנדוקריניים של הריאה

גידולים נוירואנדוקריניים של הריאה (LNETs) הם קבוצה של גידולים נדירים המתפתחים מתאים מיוחדים הנקראים תאים נוירואנדוקריניים. לתאים אלו מאפיינים של תאי עצב ושל תאים המייצרים הורמונים, וברקמת הריאה הם מוכרים כתאי קולצ'יצקי או תאים ארגנטפינים.

גידולים אלו תוארו לראשונה בתחילת המאה ה-20 על ידי זיגפריד אוברנדורפר, אשר שם לב שהם נוטים לגדול באיטיות רבה יותר מגידולים סרטניים טיפוסיים. הריאה מהווה למעשה את המיקום השני בשכיחותו לגידולים נוירואנדוקריניים בגוף, לאחר מערכת העיכול. LNETs מהווים כ-25% מכלל הגידולים הנוירואנדוקריניים וכ-1-2% מכלל מקרי סרטן הריאה, אם כי מומחים מסוימים מאמינים שהם עשויים להוות עד 20% ממקרי סרטן הריאה.

מה שהופך גידולים אלו לאתגר מיוחד הוא השונות הרבה שלהם. הם נעים בין גידולים איטיים מאוד ופחות אגרסיביים לבין גידולים סרטניים אגרסיביים במיוחד המתפשטים במהירות. ספקטרום התנהגותי רחב זה מצביע על כך שאבחון וסיווג מדויקים הם חיוניים לקביעת גישת הטיפול הנכונה ולחיזוי תוצאות המחלה.

כיצד נערך המחקר

מאמר זה מבוסס על סקירה שיטתית של הספרות הרפואית הזמינה שפורסמה בין השנים 1981 ל-2020. החוקרים החלו בחיפוש במאגרי מידע רפואיים באמצעות מילות מפתח ספציפיות הקשורות לגידולים נוירואנדוקריניים של הריאה.

בתחילה, הם זיהו 103 מחקרים רלוונטיים פוטנציאליים. לאחר החלת קריטריונים מחמירים - כולל הרחקת מאמרים שלא נכתבו באנגלית ואלו שהטקסט המלא שלהם לא היה זמין - הם צמצמו את הרשימה ל-78 מחקרים באיכות גבוהה שנותחו לעומק לסקירה מקיפה זו.

צוות המחקר כלל מומחים מתחומים רפואיים שונים כולל ניתוחי חזה, רפואה פנימית, ניתוחי לב, הרדמה וגינקולוגיה, תוך שילוב מומחיות מגוונת כדי לספק תמונה מלאה של גידולים מורכבים אלו.

מהי שכיחות הגידולים הללו?

גידולים נוירואנדוקריניים של הריאה נחשבים לגידולים נדירים. שיעורי השכיחות משתנים בהתאם לסוג הגידול הספציפי:

• לקרצינואידים ריאתיים יש שכיחות של 0.2-2 מקרים ל-100,000 איש הן בארצות הברית והן באיחוד האירופי
• מחקרים הראו עלייה מדאיגה בשכיחות של עד 6% לשנה עבור LNETs
• מחקר אמריקאי אחד בין 2004-2014 מצא עלייה שנתית של 7% במקרי LNET
• מחקר אמריקאי נוסף הראה ששכיחות עלתה מ-1.09 ל-100,000 בשנת 1990 ל-5.25 ל-100,000 בשנת 2004

עלייה זו נראית כנגרמת בעיקר על ידי יותר מקרים של גידולים קרצינואידים ולא על ידי הסוגים האגרסיביים יותר. גידולי ריאה באופן כללי מורכבים מ-75-80% גידולים נוירואנדוקריניים, עם פילוח כדלקמן:

• 1-2% הם גידולים קרצינואידים
• 3% הם קרצינומה נוירואנדוקרינית של תאים גדולים (LCNEC)
• 15-20% הם סרטן ריאה של תאים קטנים (SCLC)

קרצינואידים ריאתיים מופיעים בדרך כלל בין העשור הרביעי לשישי לחיים, עם גיל חציוני של 45 שנים. מעניין לציין שהם הגידולים הריאתיים הראשוניים השכיחים ביותר בילדים ובני נוער. בניגוד לסוגי סרטן ריאה אחרים, עישון אינו גורם סיכון משמעותי לגידולים קרצינואידים, אם כי הוא קשור strongly ל-SCLC ו-LCNEC.

קרצינואידים טיפוסיים שכיחים בערך פי 10 מקרצינואידים לא טיפוסיים, אך קרצינואידים לא טיפוסיים שולחים גרורות ב-50% מהמקרים. בכ-28% מהמטופלים עם LNETs יש גרורות סינכרוניות (התפשטות סרטן המתגלה בו-זמנית עם הגידול הראשוני) בעת האבחנה.

סוגים ודרגות של גידולים נוירואנדוקריניים בריאה

ארגון הבריאות העולמי (WHO) קבע מערכת סיווג המחלקת גידולים נוירואנדוקריניים של הריאה לארבע קטגוריות עיקריות על בסיס מאפיינים מיקרוסקופיים ספציפיים:

קרצינואיד טיפוסי (TC): אלו הם גידולים עם מראה קרצינואידי תחת המיקרוסקופ, עם פחות מ-2 חלוקות תאים (מיטוזות) לכל 2 מ"מ² (שווה ערך ל-10 שדות מיקרוסקופ בהגדלה גבוהה), ללא נמק (רקמה מתה), וגודל של 0.5 ס"מ או יותר.

קרצינואיד לא טיפוסי (AC): בעלי מורפולוגיה קרצינואידית אך עם 2-10 מיטוזות לכל 2 מ"מ² או נוכחות נמק (בדרך כלל בתבנית מפוזרת).

קרצינומה נוירואנדוקרינית של תאים גדולים (LCNEC): מציגים דפוסים נוירואנדוקריניים (צברים אורגנואידים, תצורת גדר, תאים טרבקולריים) עם שיעור מיטוזות גבוה של יותר מ-11 לכל 2 מ"מ² (חציון של 70), לעתים קרובות עם אזורי נמק גדולים. התאים גדולים עם יחס גרעין-ציטופלזמה נמוך.

סרטן ריאה של תאים קטנים (SCLC): מורכבים מתאים קטנים עם ציטופלזמה דלילה, כרומטין גרגרי עדין, ללא גרעינונים, ושיעור מיטוזות גבוה מאוד (חציון של 80 לכל 2 מ"מ²) עם אזורי נמק גדולים תכופים.

בשנת 2018, מומחים מ-WHO ומהסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן קבעו מערכת דירוג:

• G1: קרצינומה נוירואנדוקרינית ממוינת היטב (קרצינואיד טיפוסי)
• G2: קרצינומה נוירואנדוקרינית ממוינת בינונית (קרצינואיד לא טיפוסי)
• G3: קרצינומה נוירואנדוקרינית ממוינת גרוע (כוללת LCNEC ו-SCLC)

חוקרים מסוימים הציעו לסווג עוד יותר גידולים נוירואנדוקריניים בדרגה גבוהה לשלושה סוגים על בסיס מאפיינים מולקולריים: גידולים נוירואנדוקריניים ראשוניים אגרסיביים בדרגה גבוהה (70-75% מ-SCLC), גידולים נוירואנדוקריניים משניים בדרגה גבוהה (20-25% מ-LNETs), וגידולים נוירואנדוקריניים שפירים (5% מ-LNETs, כולל קרצינואידים מסוימים בנשים ובמטופלים צעירים).

מצבים טרום-סרטניים

מחקר מצביע על כך שחלק מה-LNETs עשויים להתפתח ממצבים קיימים beforehand הנקראים נגעים מקדימים. המוכר שבהם הוא היפרפלזיה של תאים נוירואנדוקריניים בריאה, אשר נמצאת לעתים קרובות במטופלים עם מחלות ריאה כרוניות כגון ברונכיאקטזיס, ברונכיוליטיס obliterans, ומחלת ריאה אינטרסטיציאלית.

בכ-25% ממקרי הגידול הקרצינואידי, רופאים מוצאים היפרפלזיה נוירואנדוקרינית ברקמת הריאה המקיפה את הגידול. כאשר שגשוג תאים זה יוצר nodules קטנים מ-0.5 ס"מ, זה נקרא "tumorlet". אלו אינם מראים מיטוזות או נמק תחת המיקרוסקופ ויש להם מדד Ki67 נמוך (סמן לשגשוג תאים).

מצב נוסף הנקרא היפרפלזיה נוירואנדוקרינית תאית מפושטת אידיופטית (DIPNECH) כולל פיברוזיס וצברים nodular קטנים של תאים נוירואנדוקריניים. מצב זה מופיע לעתים קרובות יותר בנשים ובמטופלים עם ברונכיוליטיס obliterans. כ-5% ממקרי הקרצינואיד הטיפוסי והלא טיפוסי קשורים לתסמונת נאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג 1 (MEN-1), תסמונת גנטית.

חלק מהגידולים מראים "בידול רב-כיווני", כלומר הם מכילים סוגים שונים של תאים כגון תאים המייצרים ריר או תאים קשקשיים alongside המרכיבים הנוירואנדוקריניים, מה שמסביר את הצורות המעורבות של LNETs המופיעות לעתים.

תסמינים ומאפיינים קליניים

התסמינים שחווים מטופלים עם LNETs תלויים במיקום הגידול, בסוגו, בגודלו ובמידת האגרסיביות שלו. הביטויים הקליניים השכיחים ביותר של גידולים קרצינואידיים כוללים:

• שיעול
• קוצר נשימה (דיספניאה)
• זיהומים נשימתיים חוזרים
• שיעול דמי (המופטיזיס)

LNETs היקפיים (אלו הנמצאים בחלקים החיצוניים יותר של הריאות) הם בדרך כלל אסימפטומטיים ולעתים קרובות מתגלים במקרה במהלך הדמיה מסיבות אחרות. על בסיס פעילותם ההורמונלית, גידולים אלו נחלקים לשתי קטגוריות:

גידולים מתפקדים (מפרישים): אלו מייצרים הורמונים או קודמני הורמונים. יותר מ-90% מה-LNETs אינם מתפקדים, אך כאשר הם מפרישים הורמונים, הם יכולים לגרום לתסמונות ספציפיות:

• הפרשת הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH) הגורמת לתסמונת קושינג
• הפרשת הורמון אנטידיאורטי (ADH) הגורמת לתסמונת הפרשת הורמון אנטידיאורטי בלתי הולמת (SIADH)
• הפרשת סרוטונין הגורמת לתסמונת הקרצינואיד

גידולים לא מתפקדים: אלו אינם מייצרים הורמונים משמעותיים.

תסמונות פאראנאופלסטיות מסוימות (מצבים הנגרמים על ידי סרטן אך לא על ידי פלישה ישירה של הגידול) קשורות ל-LNETs, כולל תסמונת myasthenic של Lambert-Eaton ותסמונת cerebellar עם limbic encephalitis.

שלבוי הגידולים

שלבוי של גידולים נוירואנדוקריניים של הריאה עוקב אחר אותה מערכת TNM המשמשת לסוגי סרטן ריאה אחרים, כפי שהומלץ במהדורה השביעית של האיגוד הבינלאומי לבקרת סרטן/הוועדה האמריקאית המשותפת לסרטן (UICC/AJCC). מערכת זו חלה על כל סוגי ה-LNETs כולל קרצינואיד טיפוסי, קרצינואיד לא טיפוסי, LCNEC ו-SCLC.

מערכת TNM מעריכה שלושה היבטים:

• T (גידול): גודל והיקף הגידול הראשי
• N (קשרי לימפה): האם הסרטן התפשט לקשרי הלימפה הסמוכים
• M (גרורות): האם הסרטן התפשט לאיברים מרוחקים

שלבוי זה קריטי מכיוון שהוא עוזר לקבוע אפשרויות טיפול ולחזות פרוגנוזה. כל סוגי ה-LNETs יכולים לשלוח גרורות לקשרי לימפה ולאיברים אחרים, אם כי הסבירות משתנה significantly לפי סוג הגידול.

מאפיינים מולקולריים וביולוגיים

הבנת המאפיינים המולקולריים של LNETs הפכה חשובה יותר ויותר לאבחון ולטיפול. סמנים אימונולוגיים עוזרים לרופאים להבדיל בין סוגי גידולים:

הסמנים הנפוצים ביותר כוללים כרומוגרנין A, סינפטופיזין, CD56, ואנולאז ספציפית לנוירונים (NSE). אנטיגן Ki-67 שימושי במיוחד להבחנה בין גידולים נוירואנדוקריניים ממוינים היטב לממוינים גרוע. חוקרים מצאו ששיקול רמות Ki-67 יחד עם מדד מיטוזות ונוכחות נמק מוביל לאבחנה מדויקת יותר.

מחקרים מסוימים זיהו קטגוריה של "קרצינואיד בעל שגשוג גבוה" עם Ki-67 מעל 20% אך מדד מיטוזות מתחת ל-10 למ"מ². סמנים ספציפיים למיקום כוללים TTF1 לגידולי ריאה, CDX2 לגידולי מעי, ו-ISL ו-PAX8 לגידולי לבלב וחלחולת.

מחקרים גנטיים חשפו דפוסים חשובים:

• SCLC בודק חיובי ל-TTF1 ביותר מ-90% מהמקרים
• מוטציות בגנים TP53 ו-RB1 עוזרות להבדיל בין תת-סוגים של LCNEC
• אובדן RB1 מתרחש ב-80-100% מהגידולים הנוירואנדוקריניים בדרגה גבוהה
• זוהו שני תת-סוגים מולקולריים של LCNEC: Type I עם מוטציות TP53 ו-STK11/KEAP1 (37% מהמקרים), ו-Type II עם אינהיביציה של TP53 ו-RB1 (42% מהמקרים)

PD-L1, חלבון שעוזר לתאי סרטן להתחמק ממערכת החיסון, נוכח ב-10.4% ממקרי LCNEC וב-5.8% ממקרי SCLC, אך לא בקרצינואידים ברונכיאליים. לכך השלכות חשובות על טיפולים אימונותרפיים.

סמנים מבטיחים נוספים הנחקרים כוללים ציטוקינים מסוג CXCL-12 לקרצינואידים אטיפיים, סטטמין-1 לגידולים בדרגה גבוהה, נסטין להבחנה בין LCNEC לקרצינואידים, וביטוי הגן DLL3 ב-LCNEC וב-SCLC.

בדיקות דם המציגות רמות נמוכות של 5-HIAA (תוצר פירוק סרוטונין) עם רמות גבוהות של כרומוגרנין A עשויות להצביע על תוצאות קליניות גרועות יותר. סמני דלקת כמו יחס נויטרופילים-לימפוציטים (Neutrophil-Lymphocyte Ratio, NLR) ולקטט דהידרוגנאז (Lactate Dehydrogenase, LDH) עשויים גם הם לספק מידע פרוגנוסטי.

גישות אבחנתיות

אבחון גידולים נוירואנדוקריניים של הריאה (LNETs) דורש גישה רב-ממדית. יותר מ-40% מהמקרים מתגלים באופן מקרי במהלך צילומי חזה שגרתיים. טכניקת הדימות התקנית היא טומוגרפיה ממוחשבת של החזה (CT) עם חומר ניגוד.

לגילוי משופר של גידולים נוירואנדוקריניים ממוינים היטב, טומוגרפיה ממוחשבת של פליטת פוטון בודד באמצעות סמן Tc-99m-Tektrotyd המכוון לקולטני סומטוסטטין הוכחה כיעילה מאוד. לגידולים נוירואנדוקריניים בדרגה נמוכה, טומוגרפיה ממוחשבת של פליטת פוזיטרונים עם Ga-68-DOTANOC (PET-CT) מציגה רגישות מעולה.

PET-CT עם 18-fluorodeoxyglucose שימושית ביותר לגילוי גידולים נוירואנדוקריניים בדרגה נמוכה ובינונית, עם רגישות השווה לטכניקות PET אחרות. PET לקולטני סומטוסטטין יקרה במיוחד לזיהוי מחלה גרורתית.

ברונכוסקופיה שימושית מאוד לאבחון כל צורות הגידולים הנוירואנדוקריניים, במיוחד אלו עם מעורבות ברונכיאלית. זהו הליך בטוח ונשאר השיטה הנפוצה ביותר להשגת דגימות רקמה לאבחנה סופית.

תהליך האבחון כולל בדרך כלל:

1. מחקרי דימות לאיתור הגידול
2. ביופסיה להשגת דגימות רקמה
3. בדיקה מיקרוסקופית על ידי פתולוג
4. צביעה אימונוהיסטוכימית לזיהוי סמנים ספציפיים
5. לעיתים בדיקה גנטית להכוונת החלטות הטיפול

אפשרויות טיפול

המטרה העיקרית של הטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים של הריאה מקומיים היא הסרה כירורגית מלאה whenever possible. הגישה הכירורגית הספציפית תלויה בגורמים כמו גודל הגידול, מיקומו וסוגו.

לגידולים נוירואנדוקריניים של הריאה מתקדמים שלא ניתן להסירם בשלמותם כירורגית, אפשרויות הטיפול כוללות:

• אנלוגים של סומטוסטטין לשליטה בתסמינים הקשורים להורמונים
• אוורולימוס לגידולים מתקדמים
• טיפול רדיונוקלידי בקולטני פפטידים (Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT) לגידולים המבטאים קולטני סומטוסטטין
• רגימות כימותרפיות הדומות לאלו המשמשות לסרטן ריאה מסוג תאים קטנים
• אימונותרפיה לגידולים המבטאים PD-L1

תכנון הטיפול דורש צוות רב-מקצועי הכולל מנתחי חזה, אונקולוגים רפואיים, אונקולוגים רדיולוגיים, פולמונולוגים ופתולוגים כדי ליצור אסטרטגיות טיפול מותאמות אישית על בסיס מאפייני הגידול ומצבו הבריאותי הכללי של המטופל.

משמעויות קליניות למטופלים

סקירה מקיפה זו מדגישה מספר נקודות חשובות עבור מטופלים שאובחנו עם גידולים נוירואנדוקריניים של הריאה:

ראשית, חשוב להבין כי גידולים נוירואנדוקריניים של הריאה מייצגים קבוצה מגוונת של גידולים עם התנהגויות ותוצאות שונות מאוד. קבלת אבחנה מדויקת של הסוג והדרגה הספציפיים של הגידול חיונית לקביעת גישת הטיפול המתאימה ביותר.

שנית, השכיחות הגוברת של גידולים אלה משמעה שתשומת לב מחקרית רבה יותר מופנית להבנתם ולפיתוח טיפולים טובים יותר. האפיון המולקולרי של גידולים אלה מוביל לטיפולים ממוקדים יותר שעשויים לשפר תוצאות תוך הפחתת תופעות לוואי.

שלישית, האופי המורכב של גידולים אלה דורש טיפול במרכזים עם ניסיון בניהול גידולים נוירואנדוקריניים. הגישה הרב-מקצועית המערבת מומחים רבים מבטיחה שכל היבטי המחלה מטופלים באופן מקיף.

לבסוף, מטופלים צריכים לדעת שאסטרטגיות טיפול מתפתחות continually כאשר מחקר חושף תובנות חדשות על גידולים אלה. השתתפות בניסויים קליניים when appropriate יכולה לספק גישה לטיפולים מתקדמים while contributing to medical knowledge.

מגבלות המחקר

למרות שסקירה זו מספקת תובנות valuable, חשוב להכיר במגבלותיה. כסקירת ספרות rather than original research, היא subject to publication bias—הנטייה של מחקרים עם תוצאות positive להתפרסם more often than those with negative findings.

המחקרים all included span four decades, during which diagnostic criteria, classification systems, and treatment approaches have evolved significantly. This heterogeneity makes direct comparisons between older and newer studies challenging.

Additionally, the rarity of these tumors means that most studies included relatively small numbers of patients, which can limit the statistical power of the findings. Many studies were retrospective (looking back at existing data) rather than prospective (following patients forward in time), which introduces potential biases.

Finally, the rapid advances in molecular testing and targeted therapies mean that some of the information, particularly regarding treatment approaches, may become outdated relatively quickly as new research emerges.

המלצות למטופלים

Based on this comprehensive review, here are important recommendations for patients:

1. פנה לטיפול מומחה: Given the complexity and rarity of LNETs, treatment at centers with expertise in neuroendocrine tumors is strongly recommended.
2. ודא בדיקות מקיפות: Make sure your diagnostic workup includes appropriate immunohistochemical staining and potentially molecular testing to accurately classify your tumor.
3. דון בכל אפשרויות הטיפול: Based on your specific tumor type and stage, discuss surgical options, medical therapies, and emerging treatments like targeted therapies and immunotherapy.
4. שקול ייעוץ גנטי: Since about 5% of carcinoid cases are associated with MEN-1 syndrome, genetic counseling may be appropriate, especially if you have a family history of endocrine disorders.
5. שאל על ניסויים קליניים: Inquire about available clinical trials that might offer access to promising new treatments.
6. חפש תמיכה: Connect with patient support organizations focused on neuroendocrine tumors for additional resources and community support.
7. שמור על טיפול מעקב: These tumors require long-term monitoring even after successful initial treatment, as some can recur years later.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Lung neuroendocrine tumors: A systematic literature review (Review)

מחברים: Cornel Savu, Alexandru Melinte, Camelia Diaconu, Ovidiu Stiru, Florentina Gherghiceanu, Ștefan Dragoș Octavian Tudorica, Oana Clementina Dumitrașcu, Angelica Bratu, Irena Balescu, Nicolae Bacalbasa

פרסום: Experimental and Therapeutic Medicine 23: 176, 2022

התקבל: June 25, 2021; אושר: July 27, 2021

DOI: 10.3892/etm.2021.11099

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר peer-reviewed and was developed to help patients understand complex medical information about lung neuroendocrine tumors. Always consult with your healthcare team for advice tailored to your specific situation.