סקירה מקיפה זו בוחנת את מזותליומה פלאורלית ממארת, סרטן אגרסיבי הנגרם בעיקר מחשיפה לאזבסט עם שיעור הישרדות של 5 שנים של 5-10% בלבד. ממצאים מרכזיים כוללים את ההצלחה המוגבלת של ניתוח והקרנות, אישור FDA האחרון של שילובי אימונותרפיה המשפרים הישרדות ל-18.1 חודשים, ואתגרים מתמשכים עקב מורכבות הגידול. המאמר מפרט שיטות אבחון, מגבלות טיפול וכיווני מחקר מתעוררים תוך הדגשה כי מניעה באמצעות הימנעות מאזבסט נותרת קריטית.

הבנת מזותליומה פלאורלית ממארת: גורמים, אבחון וקידומים בטיפול

תוכן עניינים

• מבוא
• גורמים למזותליומה פלאורלית ממארת
• סוגים ומאפיינים מולקולריים של מזותליומה
• תסמינים והצגה קלינית
• אבחון מזותליומה פלאורלית ממארת
• שלב המחלה במזותליומה
• אפשרויות טיפול נוכחיות
• כיוונים עתידיים בטיפול במזותליומה
• ממצאים מרכזיים מהסקירה
• השלכות קליניות עבור מטופלים
• מגבלות המחקר הנוכחי
• המלצות למטופלים
• מידע מקור

מבוא

מזותליומה פלאורלית ממארת היא סרטן אגרסיבי המתפתח בפלאורה - הקרומים המגנים המקיפים את הריאות. מחלה זו מהווה 90% מכלל מקרי המזותליומה ובדרך כלל מאובחנת בשלבים מתקדמים, מה שמוביל לשיעורי הישרדות נמוכים. שיעור ההישרדות ל-5 שנים נותר נמוך באופן מדאיג ועומד על 5-10% בלבד.

חשיפה לאזבסט היא גורם הסיכון העיקרי, הגורם למחלה עם תקופת חביון ארוכה של 20-50 שנים. בעוד שמאמצי מניעה הפחיתו מקרים במדינות מערביות (מוות בארה"ב ירד מ-14 ל-11 למיליון בין 2000-2015), בריטניה עדיין מדווחת על שיעורים גבוהים של 77 מקרי מוות למיליון. למרבה הצער, הצלחות מניעה אלו לא תורגמו לטיפולים חדשים יעילים עבור מטופלים שכבר אובחנו.

סקירה זו בוחנת מדוע מזותליומה הייתה כה מאתגרת לטיפול, כולל ניסויי אימונותרפיה אחרונים וכיצד תובנות מתעוררות בביולוגיה של הגידול עשויות להוביל לטיפולים טובים יותר. המחברים מדגישים כי למרות עשורים של מחקר, קידומים בטיפול נותרים מוגבלים עבור מחלה הרסנית זו.

גורמים למזותליומה פלאורלית ממארת

חשיפה לאזבסט אחראית לרוב המכריע של מקרי המזותליומה. מחקר מכריע משנות ה-60 בדרום אפריקה אישש לראשונה קשר זה על ידי זיהוי 33 מקרים שבהם לכל המטופלים הייתה חשיפה משמעותית לאזבסט. אזבסט היה בשימוש נרחב כי הוא עמיד באש, עמיד וזול, אך מדינות רבות אסרו אותו כעת בשל סיכוני סרטן.

למרות האיסורים, כרייה גלובלית נמשכת עם 710,200 טון מטרי שנכרו ברוסיה ו-318,000 טון מטרי שהיו בשימוש בהודו כבר ב-2017. שימוש מתמשך זה בכלכלות מתפתחות משמעו שחשיפה לאזבסט נותרת דאגת בריאות עולמית. בעוד שאזבסט הוא הגורם העיקרי, גורמים נוספים תורמים להתפתחות מזותליומה:

• מוטציות גרמיות (שינויים גנטיים תורשתיים) בגנים כמו BAP1 מאיצות התפתחות מזותליומה ב-10% מהמטופלים
• דלקת כרונית הנגרמת על ידי סיבים מינרליים מתמשכים ברקמת הריאה
• מינים ראקטיביים של חמצן הפוגעים ב-DNA
• מוטציות בגנים לתיקון DNA כמו PALB2 ו-BRCA1/2

התהליך המדויק של כיצד אזבסט גורם לסרטן נותר לא ברור, אם כי מחקרי עכברים וניתוחים גנטיים ממשיכים לחשוף תובנות חדשות על מנגנונים מורכבים אלו.

סוגים ומאפיינים מולקולריים של מזותליומה

מזותליומה פלאורלית ממארת אינה מחלה אחידה אחת אלא כוללת תת-סוגים נפרדים עם מאפיינים ותוצאות שונים. באופן מסורתי, שלושה סוגים עיקריים זוהו:

• מזותליומה אפיתליאלית (50-60% מהמקרים): הצורה הנפוצה ביותר עם הפרוגנוזה הטובה ביותר
• מזותליומה סקומטואידית (10% מהמקרים): אגרסיבית מאוד ועמידה לטיפולים
• מזותליומה דו-פאזית (30-40% מהמקרים): תערובת של שני הסוגים האחרים

מחקר עדכני מראה שתת-סוגים אלו קיימים על ספקטרום ולא כקטגוריות נפרדות לחלוטין. מחקרים מולקולריים חושפים שלגידולי מזותליומה יש לעתים קרובות מוטציות בגנים מדכאי גידול כולל:

• BAP1 (מוטציה ב-60% ממקרים אפיתליאליים)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

מורכבות גנטית זו מסבירה מדוע טיפולים "אחד מתאים לכולם" נכשלים לעתים קרובות. חוקרים זיהו גם מצב טרום-ממאיר אפשרי הדומה לסרטן שד או צוואר הרחם בשלב מוקדם, הקשור במיוחד למוטציות בגן BAP1, מה שעשוי לפתוח הזדמנויות מניעה חדשות.

תסמינים והצגה קלינית

רוב המטופלים אינם חווים תסמינים עד שהמזותליומה מתקדמת עקב דפוס צמיחה איטי. כאשר תסמינים מופיעים, הם כוללים בדרך כלל:

• קוצר נשימה (נגרם מהצטברות נוזלים או גידולים הדוחסים ריאות)
• כאב בחזה (מעיד על פלישת גידול לדפנות החזה)
• עייפות וחולשה
• אובדן תיאבון וירידה במשקל
• הזעות לילה
• תחושת חולי כללית

תסמינים אלו נוטים להחמיר עם התקדמות המחלה. תקופת החביון הארוכה בין חשיפה לאזבסט להופעת תסמינים (20-50 שנים) משמעה שרבים מהמטופלים אינם מקשרים את תסמיניהם לחשיפה שהתרחשה לפני עשורים.

אבחון מזותליומה פלאורלית ממארת

אבחון מזותליומה דורש גישות מרובות. רופאים מתחילים בדרך כלל בבדיקות הדמיה:

• סריקות CT עם חומר ניגוד: הדמיה בחירה ראשונה לחזה ולבטן עליונה
• סריקות PET-CT: מועילות כאשר תוצאות CT אינן ברורות אך עלולות לטעות בין דלקת לסרטן
• סריקות MRI: מספקות תצוגות מפורטות של פלישה לרקמות רכות

אם הדמיה מצביעה על מזותליומה, ביופסיית רקמה חיונית לאישור. שיטות אבחון כוללות:

• ביופסיה פלאורלית (השיטה האמינה ביותר)
• ניתוח נוזל פלאורלי (עובד הכי טוב לתת-סוג אפיתליאלי)
• הליכים פולשניים כמו מדיאסטינוסקופיה כאשר נדרש

פתולוגים משתמשים בצביעות מיוחדות לזיהוי תאי מזותליומה תחת המיקרוסקופ. סמנים אבחוניים מרכזיים כוללים:

• סמנים מזותליאליים חיוביים: קלרטינין, ציטוקרטין 5/6, אנטיגן גידול וילמס 1
• היעדר סמני אדנוקרצינומה: פקטור שעתוק תירואיד 1, אנטיגן קרצינו-עוברי
• אובדן צביעת גרעין BAP1 (ב-60% ממקרים אפיתליאליים)

למרבה הצער, סמנים ביולוגיים מבוססי דם לא הוכחו כאמינים לאבחון או ניטור יעילות טיפול.

שלב המחלה במזותליומה

שלבי המחלה קובעים עד כמה הסרטן התפשט באמצעות מערכת TNM (גודל גידול, מעורבות קשרי לימפה, גרורות). מערכת TNM העדכנית של האיגוד הבינלאומי לחקר סרטן הריאה (מהדורה 8) מקטלגת התקדמות כ:

• מחלה פלאורלית מקומית (שלב מוקדם)
• התפשטות לקשרי לימפה
• גרורות מרוחקות (שלב מתקדם)

עם זאת, שלבי מחלה במזותליומה מאתגרים במיוחד. מחקרי נתיחה לאחר המוות מראים ש-53% מהמטופלים היו עם מעורבות קשרי לימפה, 58% עם פלישה ללב/פריקרדיום ו-24% עם התפשטות בטנית - ממצאים שלעתים קרובות מפוספסים בסריקות ראשוניות. מערכת TNM גם אינה לוקחת בחשבון גורמי פרוגנוזה קריטיים כמו:

• תת-סוג היסטולוגי (אפיתליאלי לעומת סקומטואידי)
• מאפיינים מולקולריים של הגידול
• גיל המטופל ובריאות כללית

מגבלה זו מקשה על פרוגנוזה מדויקת באמצעות שלבי מחלה בלבד, ומחייבת רופאים לשקול מספר גורמים בעת דיון בתחזית עם מטופלים.

אפשרויות טיפול נוכחיות

טיפול תלוי בשלב הסרטן, סוג הגידול ובריאות המטופל. כל הגישות צריכות לכלול טיפול בתסמינים, אם כי טיפול פליאטיבי מוקדם לא שיפר איכות חיים בניסוי RESPECT-Meso. אסטרטגיות נוכחיות כוללות:

ניהול נוזל פלאורלי

רוב המטופלים זקוקים לניקוז הצטברות נוזלים (תפליט פלאורלי). אפשרויות כוללות:

• צנתור זמני עם מתן טלק (שיעור הצלחה דומה לניתוח)
• צנתרים קבועים
• הליכים ניתוחיים כמו כריתת פלאורה חלקית (שיעורי סיבוכים גבוהים יותר)

אפשרויות ניתוחיות דורשות אשפוז ארוך יותר (5-10 ימים) בהשוואה לניקוז צנתר (1-2 ימים).

גישות ניתוחיות

ניתוח נועד להסיר גידולים גלויים אך אינו מרפא. אפשרויות נעות מהפחות להכי נרחבות:

1. כריתת פלאורה חלקית: מסירה חלק מהגידול ומנהלת נוזלים
2. כריתת פלאורה-דקורטיקציה: מקלפת פלאורה מושפעת מהריאה
3. כריתת פלאורה-דקורטיקציה מורחבת: מוסיפה הסרת פריקרדיום וסרעפת
4. כריתת ריאה חוץ-פלאורלית: מסירה ריאה, פלאורה, פריקרדיום וסרעפת

לכריתת ריאה חוץ-פלאורלית רדיקלית יש הישרדות חציונית של 18 חודשים ו-14% הישרדות ל-5 שנים. ניסוי MARS הראה הישרדות קצרה יותר עם ניתוח (14.4 חודשים) לעומת ללא ניתוח (19.5 חודשים). ניסוי MARS2 המתמשך משווה כריתת פלאורה-דקורטיקציה מורחבת בתוספת כימותרפיה לכימותרפיה בלבד כדי להבהיר את תפקיד הניתוח.

טיפול בהקרנות

הקרנות לא הראו יתרונות הישרדות בניסויים אקראיים. מחקרים מרכזיים כוללים:

• SAKK 17/04: ללא שיפור בהישרדות ללא הישנות לאחר ניתוח
• ניסויי PIT ו-SMART: הראו ללא תועלת במניעת פלישה לדופן החזה

טכניקות חדשות יותר כמו רדיותרפיה בעצימות מותאמת וטיפול בפרוטון נחקרות כדי להפחית תופעות לוואי. ניסוי SYSTEMS-2 מעריך הקרנות לשליטה בכאב.

שדות טיפול בגידול

גישה זו שאושרה על ידי FDA משתמשת בשדות חשמליים משולבים עם כימותרפיה. האישור התבסס על מחקר פאזה 2 שהראה פעילות במזותליומה אפיתליאלית, אם כי נתונים אקראיים המאשרים יתרונות עדיין חסרים.

טיפולים סיסטמיים

קידומי טיפול היו מוגבלים. מחקרי ציון דרך כוללים:

• ניסוי EMPHACIS (2004): משטר הראשון שאושר על ידי FDA (ציספלטין + pemetrexed) שיפר הישרדות מ-9.3 ל-12.1 חודשים
• ניסוי MAPS: הוסיף bevacizumab לכימותרפיה, הגדיל הישרדות ל-18.8 חודשים לעומת 16.1 חודשים
• ניסוי CheckMate 743: אימונותרפיה nivolumab + ipilimumab הראתה הישרדות של 18.1 חודשים לעומת 14.1 חודשים עם כימותרפיה
• ניסוי CONFIRM: nivolumab לבד שיפר הישרדות במטופלים עם הישנות ב-3 חודשים לעומת פלצבו

אימונותרפיה היא כעת הטיפול החדש היחיד שאושר על ידי FDA מאז 2004. עבור מטופלים שמגיבים תחילה לכימותרפיה, טיפול חוזר עם פלטינום-pemetrexed או vinorelbine עשוי להיות אופציה מאוחר יותר.

כיוונים עתידיים בטיפול במזותליומה

מחקר חוקר מספר תחומים מבטיחים:

• שילובי אימונותרפיה: המשך להצלחה של ניבולומאב+איפילימומאב
• טיפולים ממוקדים: התמקדות במסלולי מוטציות BAP1 ואחרים
• התערבות מוקדמת: טיפול בנגעים טרום-ממאירים בחולים בסיכון גבוה
• טיפולי תחזוקה: גמציטבין לאחר כימותרפיה ראשונית
• שיפורים בטכניקות הקרנה: הפחתת נזק לרקמות בריאות

גילוי שלב טרום-ממאיר "קרצינומה in situ" הדומה לסוגי סרטן אחרים מציע הזדמנויות חדשות למניעה. תובנות גנטיות עשויות גם להוביל לטיפולים מותאמים אישית המבוססים על פרופילים מולקולריים של הגידול.

ממצאים מרכזיים מהסקירה

ניתוח זה של מחקר המזותליומה חושף מספר עובדות קריטיות:

• הישרדות ל-5 שנים נותרת 5-10% למרות עשורים של מחקר
• חשיפה לאזבסט גורמת ל->90% מהמקרים, עם תקופת חביון של 50-20 שנה
• קיימים שלושה תת-סוגים היסטולוגיים: אפיתליאודיאלי (60-50%), ביפזי (40-30%), סרקומטואידי (10%)
• מוטציות גרמינליות (BAP1, BRCA) מאיצות התפתחות ב-10% מהחולים
• ניתוח אינו מראה תועלת הישרדותית ברורה (ניסוי MARS: 19.5 לעומת 14.4 חודשים)
• שילוב אימונותרפיה (ניבולומאב+איפילימומאב) מאריך הישרדות ל-18.1 חודשים
• מעל 50% מהחולים בארה"ב אינם מקבלים כימותרפיה עקב גיל/מחלות רקע
• ניתוחים לאחר המוות חושפים 53% התפשטות לבלוטות לימפה, 58% ללב, ו-24% לבטן שלא זוהו בסריקות

השלכות קליניות עבור חולים

לממצאים אלה יש משמעות ישירה עבור חולים:

<