הבנת מזותליומה פלאורלית ממאירה: גורמים, טיפולים ותקווה חדשה

תוכן עניינים

• מבוא: מהי מזותליומה פלאורלית ממאירה?
• גורמים למזותליומה
• סוגים ומאפיינים מולקולריים של מזותליומה
• תסמינים ואבחון
• שלב המחלה ופרוגנוזה
• אפשרויות טיפול נוכחיות
• עתיד הטיפול במזותליומה
• השלכות קליניות עבור מטופלים
• מגבלות הידע הנוכחי
• המלצות למטופלים
• מידע מקור

מבוא: מהי מזותליומה פלאורלית ממאירה?

מזותליומה פלאורלית ממאירה היא סרטן אגרסיבי המתפתח בקרום הריאה (פלאורה). היא מהווה 90% מכלל מקרי המזותליומה ובדרך כלל מאובחנת בשלבים מתקדמים. באופן טרגי, רק 5-10% מהחולים שורדים 5 שנים לאחר האבחון. בעוד שחשיפה לאזבסט היא הגורם העיקרי, גורמי סיכון נוספים כמו מוטציות גנטיות צצים.

בארצות הברית נרשמה ירידה בתמותה מ-14 ל-1 מיליון איש בשנת 2000 ל-11 ל-1 מיליון בשנת 2015 בשל פרקטיקות עבודה בטוחות יותר. עם זאת, בבריטניה עדיין מדווחים על 77 מקרי תמותה ל-1 מיליון. למרות ההתקדמות במניעה, חידושים בטיפול פיגרו. סקירה זו בוחנת מדוע לטיפולים הנוכחיים השפעה מוגבלת ומחקרת גישות חדשות מבטיחות כמו אימונותרפיה.

גורמים למזותליומה

חשיפה לאזבסט גורמת לרוב מקרי המזותליומה. מחקר מכונן משנות ה-60 בדרום אפריקה מצא שלכל 33 החולים שנבדקו הייתה חשיפה משמעותית לאזבסט. אזבסט היה בשימוש נרחב כי הוא עמיד באש ועמיד, אך מדינות רבות אוסרות אותו כעת בשל קשר לסרטן. כרייה נמשכת ברוסיה (710,200 טון מטרי ב-2017), קזחסטן (192,700 טון) וברזיל (135,000 טון), עם ייצוא למדינות עם שימוש גבוה כמו הודו (318,000 טון) וסין (235,000 טון).

למחלה תקופת חביון של 20-50 שנה. בעוד שסיבי אזבסט ודלקת כרונית מעוררים סרטן, המנגנונים המדויקים נותרים לא ברורים. רדיקלים חופשיים פוגעים ב-DNA, ויוצרים מוטציות. גורמים גנטיים גם משחקים תפקיד:

• מוטציות גרמיליניות (שינויים ב-DNA תורשתיים) מתרחשות ב->10% מהחולים
• מוטציות בגן BAP1 מאיצות מזותליומה בעכברים ובבני אדם
• פגמים בגני תיקון DNA כמו PALB2 ו-BRCA1/2 מגבירים סיכון

סוגים ומאפיינים מולקולריים של מזותליומה

קיימים שלושה תת-סוגים עיקריים, עם פרוגנוזות שונות:

1. מזותליומה אפיתליאלית (50-60% מהמקרים): סיכויי ההישרדות הטובים ביותר
2. מזותליומה סקומטואידית (10%): פולשנית מאוד ועמידה לטיפול
3. מזותליומה דו-פאזית (30-40%): שילוב של שני תת-הסוגים

מחקר עדכני מראה שתת-סוגים אלה קיימים על ספקטרום ולא כקטגוריות נפרדות. ניתוח מולקולרי חושף מוטציות תכופות בגנים מדכאי גידול:

• BAP1 (אבוד ב-60% ממקרים אפיתליאליים)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

אובדן BAP1 מקושר לשינויים טרום-ממאירים, מה שמצביע על הזדמנויות להתערבות מוקדמת.

תסמינים ואבחון

רוב החולים פונים לעזרה מאוחר בשל צמיחה איטית מוקדמת. תסמינים מרכזיים כוללים:

• קוצר נשימה (מהצטברות נוזלים או כיסוי ריאתי)
• כאב חזה (מעיד על פלישת גידול)
• עייפות, ירידה במשקל והזעות לילה

אבחון כולל הדמיה ובדיקות רקמה:

שלב 1: סריקת CT חזה, לעיתים עם PET-CT או MRI לפרטים.
שלב 2: ניתוח נוזל (תפליט פלאורלי) או ביופסיה. ביופסיה אמינה יותר לסוגים סקומטואידיים.
שלב 3: בדיקות אימונוהיסטוכימיה באמצעות סמנים כמו:

• חיובי: Calretinin, אנטיגן גידול וילמס 1
• שלילי: גורם שעתוק תירואידי 1 (שולל סרטן ריאה)

אובדן צביעת גרעין BAP1 מסייע באישור אבחון ב-60% ממקרים אפיתליאליים.

שלב המחלה ופרוגנוזה

מערכת ה-TNM העדכנית של האיגוד הבינלאומי לחקר סרטן הריאה (מהדורה 8) מדרגת סרטן על בסיס:

1. גודל/פלישת גידול (T)
2. מעורבות קשרי לימפה (N)
3. גרורות (M)

עם זאת, לדירוג יש מגבלות. מחקרי נתיחה לאחר המוות חושפים התפשטות סמויה ל:

• קשרי לימפה (53% מהמקרים)
• כבד (32%)
• עצם (14%)
• מוח (3%)

תת-סוג היסטולוגי משפיע מאוד על הישרדות אך אינו נחשב בדירוג TNM. חולים אפיתליאליים בדרך כלל שורדים יותר מחולים סקומטואידיים.

אפשרויות טיפול נוכחיות

טיפול תלוי בשלב הסרטן, תת-סוג ובריאות החולה. כל הגישות כוללות ניהול תסמינים.

ניהול נוזל פלאורלי

ניקוז נוזל (תפליט פלאורלי) מקל על קוצר נשימה. אפשרויות:

• ניקוז זמני + מתן טלק (שיעור הצלחה דומה לניתוח)
• קטטרים קבועים
• ניתוח (סיכון סיבוכים גבוה יותר)

ניתוח

ניתוח מכוון להסרת גידול גלוי אך אינו מרפא. ארבע גישות:

1. פלאורקטומיה חלקית: מסירה חלק מהפלאורה
2. פלאורקטומיה-דקורטיקציה: מסירה פלאורה מושפעת
3. פלאורקטומיה-דקורטיקציה מורחבת: מוסיפה הסרת סרעפת/פריקרדיום
4. פנאומונקטומיה חוץ-פלאורלית: מסירה ריאה, פלאורה, סרעפת ופריקרדיום

מחקר MARS הראה הישרדות קצרה יותר עם ניתוח רדיקלי (14.4 לעומת 19.5 חודשים ללא ניתוח). מחקר MARS2 המתמשך בוחן ניתוח פחות רדיקלי משולב עם כימותרפיה.

רדיותרפיה

לא הוכח יתרון הישרדות. מחקר SAKK 17/04 לא מצא שיפור בהישרדות ללא חזרה לאחר ניתוח. רדיותרפיה משמשת לפעמים למניעת פלישת מסלול גידול, אך שני מחקרים מרכזיים (PIT ו-SMART) לא הראו תועלת.

שדות טיפול בגידול

מכשיר זה שאושר על ידי FDA משתמש בשדות חשמליים עם כימותרפיה. אושר על בסיס מחקר פאזה 2 (ללא קבוצת השוואה), כך שיעילות אמיתית נותרת לא ודאית.

טיפול סיסטמי

כימותרפיה קו ראשון: Cisplatin + pemetrexed משפר הישרדות ל-12.1 חודשים לעומת 9.3 חודשים עם cisplatin בלבד (מחקר EMPHACIS). הוספת bevacizumab (מחקר MAPS) האריכה הישרדות ל-18.8 חודשים אך הגבירה תופעות לוואי.

פריצת דרך באימונותרפיה: Nivolumab + ipilimumab שיפר הישרדות ל-18.1 חודשים לעומת 14.1 חודשים עם כימותרפיה (אישור FDA 2020). למחלה שחוזרת, nivolumab לבד שיפר הישרדות ב-3 חודשים לעומת פלצבו (מחקר CONFIRM).

עתיד הטיפול במזותליומה

תחומי מחקר מרכזיים כוללים:

• שילובי אימונותרפיה (למשל, מעכבי נקודת ביקורת)
• טיפולי תחזוקה לאחר כימותרפיה ראשונית
• ניסויי כימותרפיה עם vinorelbine (תוצאות צפויות 2021)
• טיפול ממוקד ב-BAP1 ונתיבים גנטיים אחרים

הבנת ההטרוגניות המולקולרית של מזותליומה עשויה לאפשר טיפולים מותאמים אישית.

השלכות קליניות עבור מטופלים

ממצאים אלה משמעם:

• אימונותרפיה (nivolumab + ipilimumab) היא כעת אופציה קו ראשון עם יתרונות הישרדות
• תפקיד הניתוח אינו ודאי - יש לבקש חוות דעת שנייה להמלצות ניתוחיות
• בדיקה גנטית עשויה לחשוף סיכונים תורשתיים (מוטציות BAP1)
• ניסויים קליניים מציעים גישה לטיפולים מתפתחים

יש לדון תמיד ברעילות טיפול; למשל, bevacizumab משולב עם כימותרפיה מגביר תופעות לוואי למרות רווחי הישרדות צנועים.

מגבלות הידע הנוכחי

פערים קריטיים נותרים:

• לא זוהה חתימה מוטציונית ספציפית לאזבסט
• מערכות דירוג מפספסות גרורות סמויות שנמצאו בנתיחות
• ניסויי ניתוח בעלי עוצמה נמוכה (ל-MARS היו רק 50 משתתפים)
• נתונים ארוכי טווח של אימונותרפיה בהמתנה
• סמנים ביולוגיים כמו PD-L1 אינם מנבאים תגובה לטיפול

הטרוגניות מולקולרית הופכת טיפולים "אחד מתאים לכולם" ללא יעילים.

המלצות למטופלים

על בסיס עדויות נוכחיות:

1. אשר אבחון עם ביופסיה ובדיקת BAP1
2. דון באימונותרפיה כטיפול קו ראשון אם מתאים
3. פנה למרכזים בעלי נפח גבוה לדירוג מדויק
4. שקול ניסויים קליניים לטיפולים חדשניים
5. טפל בתסמינים מוקדם: נהל קוצר נשימה וכאב באופן יזום
6. ייעוץ גנטי: אם היסטוריה משפחתית מצביעה על תסמונת BAP1

למחלה שחוזרת, אפשרויות כוללות אתגר מחדש עם platinum-pemetrexed או vinorelbine.

מידע מקור

כותרת מאמר מקורי: Perspectives on the Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma
מחברים: Sam M. Janes, M.D., Ph.D., Doraid Alrifai, M.D., Ph.D., and Dean A. Fennell, M.D., Ph.D.
כתב עת: The New England Journal of Medicine
תאריך פרסום: 23 בספטמבר 2021
DOI: 10.1056/NEJMra1912719
מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר peer-reviewed מהפרסום המקורי.