הבנת לימפומת מנטל: מדריך מקיף לחולה

תוכן העניינים

• מבוא ללימפומת מנטל
• מי חולה בלימפומת מנטל
• כיצד מאבחנים לימפומת מנטל
• מאפיינים גנטיים ומולקולריים
• תסמינים ותמונה קלינית
• שלב המחלה ומערכות פרוגנוסטיות
• גישות טיפוליות
• אפשרויות טיפול חדשות
• מגבלות הידע הנוכחי
• המלצות לחולים
• מקור המידע

מבוא ללימפומת מנטל

ללימפומת מנטל יש היסטוריה רפואית מרתקת המסבירה מדוע האבחון והטיפול בה מאתגרים. במשך שנים רבות, פתולוגים זיהו לימפומה זו של לימפוציטים קטנים אך התקשו לסווגה נכון. המחלה קיבלה שמות שונים כולל לימפומה לימפוציטית בינונית, לימפומה צנטרוציטית ולימפומת אזור המנטל, לפני שחוקרים קבעו את המונח הנוכחי "לימפומת מנטל" בשנת 1991.

מה שהופך לימפומה זו לייחודית הוא החתימה הגנטית האופיינית ודפוס הביטוי החלבוני. כמעט כל המקרים כוללים שינוי כרומוזומלי ספציפי הנקרא t(11;14) הגורם לביטוי יתר של ציקלין D1, חלבון המניע חלוקת תאים. תאי הסרטן גם מבטאים בדרך כלל סמנים ספציפיים כולל CD5, CD20 ו-Bcl-2 בעודם שליליים ל-CD10 ול-Bcl-6.

תוצאות הטיפול המוקדמות היו גרועות למדי, כאשר חולים שקיבלו טיפולי כימותרפיה סטנדרטיים כמו CVP (ציקלופוספמיד, וינקריסטין ופרדניזון) או CHOP (ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין, וינקריסטין ופרדניזון) חוו הישרדות חציונית של רק כ-3 שנים. הישרדות ארוכת טווח ללא מחלה הייתה נדירה. למרבה המזל, פיתוח טיפולים ממוקדים כמו ריטוקסימב ופרוטוקולי טיפול מיוחדים שיפרו משמעותית את התוצאות עבור חולים עם אבחנה זו.

מי חולה בלימפומת מנטל

לימפומת מנטל מהווה כ-5 עד 7% מכלל מקרי הלימפומה בצפון אמריקה ובאירופה. זה הופך אותה לשכיחה בערך כמו לימפומות T היקפיות לא-עוריות. המחלה מציגה דפוס דמוגרפי בולט שחולים צריכים להבין.

הגיל החציוני בעת האבחנה הוא בין 60 ל-70 שנים, הדומה לגיל האופייני לחולים עם לימפומה B גדולה מפוזרת. עם זאת, לימפומת מנטל מדגימה חוסר איזון מגדרי בולט, כאשר כ-70% מכלל המקרים מתרחשים בגברים. זה אומר שגברים נמצאים בסיכון גבוה פי יותר משניים לפתח סוג לימפומה ספציפי זה בהשוואה לנשים.

בניגוד לכמה לימפומות אחרות, חוקרים זיהו מעט גורמי סיכון ברורים להתפתחות לימפומת מנטל. גורמים התורמים לסוגי לימפומה אחרים - כולל היסטוריה משפחתית, דיכוי חיסוני, הפרעות חיסוניות אחרות, חשיפות כימיות, סיכונים תעסוקתיים ופתוגנים מדבקים - לא נקשרו באופן משכנע להתפתחות לימפומת מנטל. היוצא מן הכלל האפשרי הוא היסטוריה משפחתית, שעשויה להעלות מעט את הסיכון, אך אפילו קשר זה אינו מבוסס היטב.

כיצד מאבחנים לימפומת מנטל

אבחון לימפומת מנטל דורש הערכה מומחית על ידי המטופתולוגים (רופאים המתמחים במחלות דם). כאשר מומחים אלה משתמשים הן בבדיקה מיקרוסקופית והן באימונופנוטיפינג (בדיקה לסמני חלבון ספציפיים), הם משיגים 87% שחזור אבחנתי - כלומר מומחים שונים מסכימים על האבחנה 87% מהזמן. שיעור ההסכמה הזה זהה לזה של אבחון לימפומה B גדולה מפוזרת, לימפומת אזור שולי חוץ-קשרית ולימפומה לימפוציטית קטנה.

תאי הסרטן עצמם הם בדרך כלל לימפוציטים קטנים עד בינוניים עם מאפיינים ספציפיים:

• ציטופלזמה דלה (החומר המקיף את הגרעין)
• כרומטין מגובש (חומר ה-DNA בתוך הגרעין)
• גרעינונים בלתי בולטים (מבנים בתוך הגרעין)
• שסעים גרעיניים בולטים (שקעים בגרעין)

פתולוגים מזהים כמה דפוסי גדילה ותת-סוגים המשפיעים על התנהגות המחלה:

דפוסי הגדילה כוללים מפוזר (יריעות תאים ללא מבנה), קשרית (דפוסים קשריתיים מעורפלים), אזור מנטל (אזורי מנטל מורחבים סביב מרכזים נבטיים שפירים) ונאופלזיית מנטל in situ (תאים טיפוסיים מפוזרים בקשרי לימפה נורמליים אחרת).

תת-הסוגים הציטולוגיים (מראה התא) כוללים:

1. לימפומת מנטל קלאסית (הצורה הנפוצה ביותר)
2. תת-סוג בלסטואידי (תאים גדולים עם כרומטין מפוזר ושיעור מיטוזה גבוה)
3. תת-סוג פלאומורפי (תאים המשתנים בגודלם עם צורות גדולות רבות)

הווריאנטים הבלסטואידיים והפלאומורפיים בדרך כלל בעלי מהלך קליני אגרסיבי יותר ודורשים גישות טיפול אינטנסיביות יותר.

מאפיינים גנטיים ומולקולריים

התאים הממאירים בלימפומת מנטל מקורם לרוב כתאי B טרום-מרכז נבטי עם מאפיינים גנטיים ספציפיים. לתאים אלה יש גנים לאימונוגלובולין שעברו סידור מחדש קלונלי והם ברובם לא מוטנטיים, אם כי תת-קבוצה כוללת גנים לשרשרת כבדה מוטנטיים המצביעים על מקור פוסט-מרכז נבטי.

תאי הגידול מבטאים בדרך כלל סמני שטח ספציפיים כולל IgM, IgD ו-CD5 - מאפיינים שהם חולקים עם תאי לוקמיה לימפוציטית כרונית. הם בדרך כלל שליליים ל-CD10 ול-Bcl-6 ולרוב לא מבטאים CD23. כמעט כל המקרים מבטאים יתר על המידה שלושה חלבונים מרכזיים:

ציקלין D1 הוא חלבון ויסות מחזור התא המניע תאים משלב המנוחה לשלב החלוקה הפעילה. SOX11 הוא גורם שעתוק שאינו מבוטא בדרך כלל בתאי B ומשפיע על מספר גנים המעורבים בהישרדות התא. Bcl-2 הוא חלבון אנטי-אפופטוטי המונע מוות תאי מתוכנת. יחד, שינויים אלה מקדמים הישרדות והתרבות תאים, אם כי המנגנון המדויק של התמרה אינו מובן במלואו.

השבר של תאי הגידול המבטאים Ki-67 (סמן לתאים מתרבים פעילים) משתנה בין חולים ומתאם עם מאפיינים אגרסיביים של המחלה. הטרנסלוקציה האופיינית t(11;14)(q13;q32) מציבה את ציקלין D1 תחת שליטה של גן השרשרת הכבדה לאימונוגלובולין הפעיל תמידית. שינויים גנטיים רבים נוספים מתרחשים בשכיחויות משתנות, כולל אובדנים בגנים המדכאים בדרך כלל התרבות (TP53, CDKN2A, ATM) ועליות בגנים המקדמים התרבות (MYC, NOTCH).

במקרים נדירים (כ-5%), ציקלין D1 אינו מבוטא. גידולים אלה מבטאים לעתים קרובות ציקלין D2, D3 או E במקום זאת עקב טרנסלוקציות כרומוזומליות יוצאות דופן. הם עדיין מבטאים בדרך כלל SOX11, וההיסטוריה הטבעית שלהם אינה נראית שונה מגידולים חיוביים לציקלין D1.

תסמינים ותמונה קלינית

רוב החולים עם לימפומת מנטל מציגים הגדלה נרחבת ומישושית של קשרי לימפה, עם או ללא תסמינים מערכתיים. כ-80% נמצאים בשלב III או IV של המחלה בעת האבחנה, לעתים קרובות עם מעורבות מח עצם. רק כ-10% מציגים מחלה קשרית או חוץ-קשרית מקומית.

כ-30% מהחולים חווים מה שרופאים מכנים "תסמיני B" - חום, הזעות לילה ספוגות או ירידה משמעותית במשקל (יותר מ-10% ממשקל הגוף תוך 6 חודשים). יותר חולים מדווחים על עייפות מאשר על תסמינים ספציפיים אלה. למרבה המזל, לרוב החולים יש מצב תפקודי טוב (ציון ECOG של 0 או 1 בסולם של 0-5 שבו מספרים גבוהים יותר מצביעים על נכות גדולה יותר).

ממצאים נפוצים אחרים בעת האבחנה כוללים לימפדנופתיה מסיבית (מסות ≥10 ס"מ) בכ-25% מהחולים, ורמות לקטט דהידרוגנאז מוגברות בפחות ממחצית החולים. מעורבות מערכת העצבים המרכזית נדירה בהופעה הראשונית אך קשורה להישרדות קצרה מאוד כאשר היא מתרחשת.

ללימפומת מנטל יש כמה מצגות אופייניות שחולים צריכים לדעת עליהן:

חלק מהחולים מציגים תאי לימפומה במחזור הדם שיכולים להתבלבל עם לוקמיה לימפוציטית כרונית. רופאים משתמשים במחקרי ציטומטריית זרם כדי להבחין בין מצבים אלה. תאי לימפומת מנטל הם CD20-בהירים, בדרך כלל CD23-שליליים ו-CD200-שליליים, בעוד תאי לוקמיה לימפוציטית כרונית הם CD20-קהים, CD23-חיוביים ו-CD200-חיוביים.

מצגת יוצאת דופן נוספת היא פוליפוזיס לימפומטוטי של מערכת העיכול. פוליפים יכולים לכלול כל חלק מהקיבה ועד המעי הגס אך שכיחים ביותר באילאום הדיסטלי ובמעי הגס. חולים עשויים לחוות תסמינים גסטרואינטסטינליים שונים, או שהפוליפים עשויים להתגלות באופן אקראי במהלך אנדוסקופיה. גם ללא פוליפים גלויים, לימפומת מנטל מערבת לעתים קרובות את מערכת העיכול, עם ביופסיות עיוורות שלעיתים מראות תוצאות חיוביות.

לחלק מהחולים יש צורה יוצאת דופן של מחלה איטית (צמיחה איטית) שבדרך כלל מציגה ספלנומגליה (טחול מוגדל), מעורבות מח עצם ותאי לימפומה במחזור הדם ללא לימפדנופתיה או תסמינים מערכתיים. לימפומות מנטל "לא-קשריתיות" אלה נדירות, בדרך כלל כוללות גנים לאימונוגלובולין מוטנטיים, לא מבטאות SOX11, ולרוב אינן דורשות טיפול מיידי.

שלב המחלה ומערכות פרוגנוסטיות

לימפומת מנטל מסווגת לשלבים באמצעות סיווג Ann Arbor או מערכת הסיווג של לוגאנו. כאשר סריקות PET שגרתיות משולבות, לפחות 80% מהחולים נמצאים בשלב III או IV של המחלה בעת האבחנה. ביופסיות שגרתיות של מח עצם וביופסיות עיוורות של מערכת העיכול יכולות להעלות את שיעור החולים המסווגים כשלב IV.

מספר מערכות פרוגנוסטיות עוזרות לחזות תוצאות ולהנחות החלטות טיפול:

מדד הפרוגנוזה הבינלאומי (International Prognostic Index, IPI) משתמש בחמישה גורמים שליליים: גיל ≥60 שנים, מצב תפקודי ECOG ≥2, LDH מעל הנורמה, אתרים חוץ-קשריתיים ≥2, ושלב Ann Arbor III או IV. חולים מקבלים ניקוד על פי מספר הגורמים שיש להם (0-5).

מדד הפרוגנוזה הבינלאומי ללימפומת מנטל (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) והגרסה המפושטת שלו פותחו specifically עבור לימפומה זו. הם משתמשים בנוסחה הכוללת גיל, מצב תפקודי, רמת LDH וספירת תאי דם לבנים כדי לסווג פרוגנוזה כטובה יותר, בינונית או גרועה יותר. מדדים אלה משמשים לעתים בהחלטות טיפול ובשכבות ניסויים קליניים.

סמנים אחרים מצביעים על מחלה בסיכון גבוה מאוד כולל וריאנטים בלסטואידיים ופלאומורפיים, מדד Ki-67 גדול מ-30%, ומוטציה או מחיקה של TP53. מאפיינים אלה כולם קשורים לתוצאות טיפול גרועות ולעתים קרובות מצביעים על צורך בטיפול אינטנסיבי. מדד Ki-17 שולב עם MIPI כדי ליצור MIPI ביולוגי לפרוגנוזה מדויקת עוד יותר.

טכניקות מתפתחות כמו מדידה כמותית של DNA גידול במחזור הדם וניטור מחלה שיורית מדידה לאחר טיפול עשויות לאפשר זיהוי טוב יותר של חולים עם פרוגנוזה טובה או גרועה במיוחד.

גישות טיפוליות

לא כל החולים עם לימפומת מנטל דורשים טיפול מיידי. תת-קבוצה יכולה להימצא תחת מעקב בתחילה - גישה הנקראת "המתנה ומעקב". חולים הזכאים בדרך כלל למעקב כוללים אלה המציגים ספלנומגליה, מעורבות מח עצם ותאי לימפומה במחזור הדם ללא לימפדנופתיה, כמו גם אלה עם מצגת קשרית אך מחלה בנפח נמוך וללא תסמינים.

מחקרים תיארו חולים שנצפו ללא טיפול ראשוני שהיו צעירים יותר, בעלי סבירות נמוכה יותר למחלה מתקדמת, תסמינים מערכתיים, LDH מוגבר, מורפולוגיה לא קלאסית, מדד Ki-67 גבוה, או ציוני IPI גבוהים. לחולים אלה הייתה הישרדות כוללת טובה יותר והם הגיבו היטב לטיפול כאשר נדרש בסופו של דבר.

החלטות טיפול בדרך כלל מחלקות חולים לשתי קבוצות:

חולים צעירים ובריאים יותר המועמדים להשתלת תאי גזע אוטולוגית מייצבת מקבלים בדרך כלל משטרי כימותרפיה אינטנסיביים ולאחר מכן השתלה. נתונים רטרוספקטיביים מראים ש-R-CHOP בלבד מניב הישרדות ללא התקדמות נמוכה יותר מאשר כימותרפיה ולאחר מכן השתלה. עם זאת, התוצאות לא differed בין R-CHOP ולאחר מכן השתלה לבין משטרים ראשוניים אינטנסיביים יותר כמו R-hyper-CVAD ולאחר מכן השתלה.

מחקר Nordic MCL2 השתמש בקורסים מתחלפים של CHOP במינון גבוה וציטרבין במינון גבוה לפני השתלה, והשיג הישרדות ללא אירועים העולה על 60% ב-5 שנים ללא הישנויות שדווחו לאחר 5 שנים. עם זאת, לחולים עם ציוני MIPI גבוהים וביטוי Ki-67 גבוה הייתה הישרדות כוללת של 10 שנים של 23% בלבד, בהשוואה ל-70% עבור אלה עם ציונים נמוכים/בינוניים.

מחקרים אירופיים אישרו תוצאות טובות יותר כאשר כימותרפיה ראשונית הכילה ציטרבין בהשוואה ל-R-CHOP בלבד. המשמעות הקלינית של השגת שליליות למחלה מדידה שיורית נחקרת באופן פעיל.

עבור חולים שאינם מועמדים להשתלה, R-CHOP הראה עליונות על rituximab-fludarabine-cyclophosphamide. מעקב ארוך טווח (חציון 7.6 שנים) אישר עליונות זו, והקצאה אקראית לאחר מכן הראתה כי תחזוקה עם rituximab עדיפה על תחזוקה עם אינטרפרון.

שינויים במשטרים הסטנדרטיים הראו יתרונות: החלפת bortezomib ב-vincristine ב-R-CHOP שיפרה את שיעור התגובה המלאה (53% לעומת 42%), משך התגובה המלאה (42 לעומת 18 חודשים) וההישרדות הכוללת החציונית (90 לעומת 55 חודשים). שני מחקרים הראו שיעורי תגובה טובים יותר והישרדות ללא התקדמות ארוכה יותר עם bendamustine-rituximab מאשר עם R-CHOP, אם כי הוספת bortezomib ל-bendamustine-rituximab לא הראתה תועלת.

ניסוי אקראי גדול בחולים ≥65 שנים השווה bendamustine-rituximab עם או ללא ibrutinib, כאשר המגיבים קיבלו תחזוקה עם rituximab. המשטר המכיל ibrutinib האריך את ההישרדות ללא התקדמות (חציון 81 לעומת 53 חודשים) ואת הזמן עד לטיפול הבא אך לא את ההישרדות הכוללת.

טיפול תחזוקתי עם rituximab משפר משמעותית את התוצאות. בניסוי European Mantle Cell Lymphoma Elderly, תחזוקה עם rituximab הובילה להישרדות ללא התקדמות חציונית ארוכה יותר (5.4 לעומת 1.9 שנים) והישרדות כוללת (9.8 לעומת 7.1 שנים) בהשוואה לתחזוקה עם אינטרפרון.

אפשרויות טיפול מתפתחות

מחקר עדכני חקר משטרים "נטולי כימותרפיה" - אף שמונח זה מטעה במקצת מכיוון שסוכנים אלה עדיין כימיקלים וביולוגיים, רק שהם מכוונים למרכיבים תאיים שונים מאשר כימותרפיה מסורתית. גישות אלה שואפות לשמור על יעילות תוך הפחתת תופעות לוואי.

מחקר אחד טיפל ב-38 חולים עם lenalidomide ראשוני בתוספת rituximab, והשיג שיעור תגובה של 92% עם 64% תגובות מלאות. ההישרדות ללא התקדמות לשנתיים הייתה 85%, וההישרדות הכוללת לשנתיים הייתה 97% - תוצאות מדהימות עבור לימפומה זו שקשה לטיפול בה מבחינה היסטורית.

מחקר US נוסף שילב ibrutinib ו-rituximab ב-50 חולים, והראה פעילות מבטיחה. גישות חדשניות אלה מייצגות התקדמות משמעותית מעבר למשטרי כימותרפיה מסורתיים ומציעות תקווה לתוצאות משופרות עם פרופיל תופעות לוואי פוטנציאלית טוב יותר.

נוף הטיפול ממשיך להתפתח במהירות, עם ניסויים קליניים רבים החוקרים סוכנים ממוקדים חדשים, טיפולים משולבים וגישות אימונותרפיות. חולים צריכים לדון האם השתתפות בניסוי קליני עשויה להיות מתאימה למצבם.

מגבלות הידע הנוכחי

למרות התקדמות משמעותית, מגבלות חשובות נותרות בהבנתנו את לימפומת מנטל. המנגנון המדויק של טרנספורמציה תאית ורכישת אוטונומיה פרוליפרטיבית אינו מובן במלואו. בעוד שזיהינו שינויים גנטיים רבים, כיצד אלה מקיימים אינטראקציה כדי להניע את המחלה דורש מחקר נוסף.

גורמי סיכון להתפתחות לימפומת מנטל נותרים מוגדרים בצורה גרועה בהשוואה ללימפומות אחרות. חוסר האיזון המגדרי הבולט (70% שכיחות גברים) אינו מוסבר היטב על ידי ההבנה הנוכחית של המחלה.

גישות טיפול ממשיכות להתפתח, ורצף אופטימלי של טיפולים זמינים אינו מבוסס firmly. התפקיד של ניטור מחלה מדידה שיורית בהנחיית החלטות טיפול זקוק לאימות נוסף באמצעות ניסויים קליניים.

בעוד שהישרדות השתפרה משמעותית עם טיפולים מודרניים, לימפומת מנטל נותרת בלתי ניתנת לריפוי עבור רוב החולים, והישנות נותרת שכיחה. פיתוח אסטרטגיות למניעת הישנות וטיפול במחלה עמידה מייצג מוקד מחקר מתמשך חשוב.

המלצות לחולים

אם אתה או יקירך אובחנתם עם לימפומת מנטל, הנה המלצות חשובות המבוססות על עדויות נוכחיות:

1. פנה לטיפול מומחה: מכיוון שלימפומת מנטל נדירה ומורכבת, טיפול במרכז עם מומחיות בניהול לימפומה הוא קריטי. המטופתולוגים עם ניסיון ספציפי בלימפומה יכולים להבטיח אבחנה וסיווג מדויקים.
2. הבן את מאפייני המחלה הספציפיים שלך: שאל את הרופא שלך לגבי מדד Ki-67 שלך, תת-סוג ציטולוגי, ציון MIPI, וכל תוצאות בדיקה גנטית. גורמים אלה משפיעים significantly על החלטות טיפול ופרוגנוזה.
3. דון בכל אפשרויות הטיפול: בהתאם לגילך, בריאות כללית, ומאפייני מחלה, אפשרויות טיפול נעים בין תצפית ("watch and wait") לכימותרפיה אינטנסיבית עם השתלת תאי גזע לטיפולים ממוקדים חדשים יותר. לכל גישה יתרונות, סיכונים והשלכות שונים.
4. שקול ניסויים קליניים: בהתחשב בהתפתחות המהירה של אפשרויות טיפול, שאילת שאלות על ניסויים קליניים מתאימים יכולה לספק גישה לטיפולים חדשים מבטיחים שעדיין אינם זמינים widely.
5. טפל בצרכים טיפוליים תומכים: לימפומה והטיפולים שלה יכולים לגרום לעייפות, אתגרים תזונתיים, ומצוקה רגשית. טיפול מקיף צריך לטפל בהיבטים אלה alongside טיפול מכוון סרטן.
6. תכנן למעקב ארוך טווח: גם לאחר טיפול ראשוני מוצלח, ניטור סדיר הוא essential לגילוי הישנות פוטנציאלית מוקדמת וניהול כל השפעות טיפול ארוכות טווח.

זכור שהחלטות טיפול צריכות להיות מותאמות individually based על מאפייני המחלה הספציפיים שלך, בריאות כללית, העדפות אישיות, ומטרות טיפול. אל תהסס לבקש חוות דעת שנייה אם יש לך שאלות regarding תוכנית הטיפול שלך.

מידע מקור

כותרת מאמר מקורי: Mantle-Cell Lymphoma
מחברים: James O. Armitage, M.D., and Dan L. Longo, M.D.
פרסום: The New England Journal of Medicine, June 30, 2022
DOI: 10.1056/NEJMra2202672

מאמר ידידותי זה לחולים מבוסס על מחקר peer-reviewed שפורסם originally ב-The New England Journal of Medicine. הוא שומר על כל ממצאים משמעותיים, נקודות נתונים, ומידע קליני מהסקירה המדעית המקורית while making התוכן נגיש לחולים ומטפלים.