הבנת תסמונות מיאלודיספלסטיות (MDS): מדריך למטופל על מנגנוני המחלה והסיווגים

תוכן העניינים

• מבוא: מה הן תסמונות מיאלודיספלסטיות?
• הגדרות וקריטריונים אבחנתיים
• כיצד MDS מתפתחת: הפתופיזיולוגיה
• גנים מוטנטיים מרכזיים המניעים את MDS
• פתופיזיולוגיה של תת-סוגים ספציפיים של MDS
• התקדמות ללוקמיה (שינוי לוקמי)
• נטייה תורשתית (גרמילינית)
• משמעות הדבר עבור מטופלים: השלכות קליניות
• הבנת המגבלות
• מקור המידע

מבוא: מה הן תסמונות מיאלודיספלסטיות?

תסמונות מיאלודיספלסטיות, או MDS, הן קבוצה של סרטני דם מורכבים. המונח "מיאלודיספלזיה" מגיע ממילים יווניות שמשמעותן "יצירה לא תקינה", המתארת במדויק את מה שקורה במח העצם של חולים עם אבחנה זו. היסטורית, בשנת 1982, קבוצה בינלאומית של מומחים השתמשה במונח זה כדי לתאר את המראה הלא תקין של תאי הדם הנראים במצבים טרום-לוקמיים.

ההבנה שלנו את MDS התפתחה משמעותית, במיוחד מאז 2001 כאשר ארגון הבריאות העולמי (WHO) החל ליצור מערכת סיווג המשלבת את המראה של התאים תחת המיקרוסקופ עם מידע גנטי. מערכת זו שונתה מספר פעמים, לאחרונה ב-2016, כדי לסייע לרופאים לקבל החלטות טיפול טובות יותר. יתרה מכך, מערכות ניקוד כמו מערכת הניקוד הפרוגנוסטית הבינלאומית (IPSS) וגרסתה המעודכנת (IPSS-R) פותחו כדי לסייע בחיזוי תוצאות המטופלים.

עם טכנולוגיית ריצוף גנטי מודרנית, אנו יודעים כעת כי לרוב חולי MDS יש מוטציות גנים נרכשות (סומטיות) הקשורות קשר הדוק לאופן התנהגות המחלה. MDS מתרחשת בעיקר במבוגרים, עם גיל חציוני של כ-70 שנים בעת האבחנה. השכיחות הכללית מוערכת ב-4 עד 5 מקרים חדשים ל-100,000 אנשים בשנה. עם זאת, השכיחות האמיתית כנראה גבוהה יותר עקב תת-דיווח, ועשויה להגיע ל-75 מקרים ל-100,000 בקרב אנשים מעל גיל 70.

הגדרות וקריטריונים אבחנתיים

MDS מוגדרת כסוג של סרטן דם (נאופלזיה מיאלואידית) המאופיין במספר תכונות מפתח. היא כוללת ריבוי קלונלי של תאי גזע דמיים, כלומר תא בודד, גנטית לא תקין, מתרבה ודוחק תאים בריאים. זה מוביל לחריגות גנטיות חוזרות, חריגות תאיות נראות (דיספלזיה מורפולוגית), ייצור דם לא יעיל (המטופואזיס לא יעיל), ספירת דם נמוכה (ציטופניה פריפרית), וסיכון גבוה להתפתחות ללוקמיה מיאלואידית חריפה (AML).

MDS מסווגת באופן מסורתי לשתי קטגוריות:

• MDS ראשוני: מתרחש ללא היסטוריה ידועה קודמת של כימותרפיה או רדיותרפיה.
• MDS הקשור לטיפול: מתרחש כסיבוך מאוחר של טיפול קודם בסרטן. סוג זה כלול כעת בקטגוריית WHO של נאופלזיות מיאלואידיות הקשורות לטיפול.

קיימים גם מצבי חפיפה, הנקראים נאופלזיות מיאלודיספלסטיות-מיאלופרוליפרטיביות, בעלות תכונות של MDS ומחלות בהן תאי הד� מתרבים יתר על המידה. חשוב לציין, קיימים מצבי קדם שיכולים להתפתח ל-MDS מלא:

• המטופואזיס קלונלי בפוטנציאל לא מוגדר (CHIP): לאדם יש ספירת דם תקינה אך נושאת מוטציה סומטית (עם תדירות אלל וריאנטית של לפחות 2%) בגן המקושר בדרך כלל לסרטני דם.
• ציטופניה קלונלית במשמעות לא מוגדרת (CCUS): לאדם יש ספירת דם נמוכה בלתי מוסברת (ציטופניה) ומוטציה סומטית (עם תדירות אלל וריאנטית של לפחות 20%) אך עדיין לא עומד בקריטריוני WHO המלאים לאבחנת MDS.

הקריטריונים האבחנתיים המרכזיים ל-MDS הם ספירת דם נמוכה מתמשכת באחת או יותר משורות התאים ודיספלזיה מורפולוגית (לפחות 10% מהתאים נראים לא תקינים) באחת או יותר משורות תאי מח העצם. תת-הסוגים הספציפיים של MDS נקבעים אז לפי מספר שורות התאים הדיספלסטיים, נוכחות סידרובלסטים טבעתיים, אחוז תאי בלסט (ת�ים לא בוגרים), וסוג החריגה הכרומוזומלית שנמצאה.

כיצד MDS מתפתחת: הפתופיזיולוגיה

התפתחות MDS היא תהליך המונע על ידי צמיחה והתפשטות של קלון תאים שרכשו מוטציות גנטיות. מוטציות אלו, הנקראות "מוטציות מנחות", מעניקות לתאים הלא תקינים יתרון הישרדות וצמיחה על פני תאים בריאים. התהליך ניתן לחלוקה לארבעה שלבים.

שלב 1: צמיחת קלון ראשונית. מוטציה מנחה ראשונית מתרחשת בתא גזע המטופויטי בודד (תא גזע יוצר דם). זה מייצר קלון מקומי של תאי גזע מוטנטיים ותאי אב דמיים לא תקינים.

שלב 2: CHIP (המטופואזיס קלונלי בפוטנציאל לא מוגדר). תאי גזע מוטנטיים נודדים דרך הדם ומתיישבים באזורים שונים של מח העצם, ויוצרים קלונים מקומיים נוספים. כאשר תאים מוטנטיים אלה מהווים לפחות 4% מכלל תאי מח העצם (המקביל לתדירות אלל וריאנטית של 2%), המצב מוגדר כ-CHIP. רוב האנשים עם CHIP יש מוטציה בגן רגולטור אפיגנטי (DNMT3A, TET2, או ASXL1) ויכולים להישאר יציבים במשך שנים.

שלב 3: MDS או CCUS. ההמטופואזיס הקלונלי מתרחב עוד והופך לדומיננטי במח העצם. זה קשור לעתים קרובות עם מוטציות סומטיות נוספות—עד להופעת המחלה הקלינית, מספר המוטציות החציוני הוא 2 עד 3 למטופל. שלב זה עומד בקריטריונים האבחנתיים ל-MDS או CCUS.

שלב 4: AML משנית. רכישת מוטציות נוספות מובילה לבחירת תת-קלונים של תאים שלא יכולים להבשיל כראוי. כאשר חלקם של תאי בלסט לא בוגרים אלה עולה ל-20% או יותר, האבחנה משתנה ללוקמיה מיאלואידית חריפה משנית (AML).

הפרדוקס של MDS הוא שהמוטציה המייסדת מספקת יתרון לתאי הגזע, ומאפשרת להם להתרבות, אך חיסרון לתאי הקדם הבוגרים יותר, וגורמת להם למות בטרם עת ומובילה לספירת דם נמוכה.

גנים מוטנטיים מרכזיים המניעים את MDS

מחקר זיהה מספר קבוצות של גנים שיכולים, כאשר הם מוטנטיים, להניע את התפתחות MDS. גנים אלה מעורבים בתהליכים תאיים קריטיים כמו שחבור RNA, מתילציית DNA, שינוי היסטון, ויסות שעתוק, תיקון DNA, אותות תא, ומתחם cohesin.

רק שישה גנים מוטנטיים בלפחות 10% מחולי MDS:

• SF3B1
• TET2
• SRSF2
• ASXL1
• DNMT3A
• RUNX1

גנים רבים אחרים מוטנטיים בתדירות נמוכה יותר. רוב המוטציות הללו הן מסוג ספציפי (מעברים C-to-T בדינוקלאוטידים CpG), מה שמרמז שהן פשוט קשורות לתהליך ההזדקנות. מוטציות בגני שחבור (כמו SF3B1, SRSF2, U2AF1) הן בדרך כלל אירועים מוקדמים המניעים את הקלון לדומיננטיות. מוטציות בגני מתילציית DNA ושינוי היסטון גם מניעות דומיננטיות קלונלית, בעוד מוטציות אחרות תורמות להתקדמות המחלה.

פתופיזיולוגיה של תת-סוגים ספציפיים של MDS

מוטציות גנטיות שונות מובילות לתת-סוגים שונים של MDS, לכל אחד מאפיינים והשלכות משלו עבור מטופלים.

MDS עם del(5q) מבודד
תת-סוג זה מתחיל במחיקה בזרוע הארוכה של כרומוזום 5. מחיקה זו מובילה למצב הנקרא חסר הטרוזיגוטיות, שבו יש רק עותק פונקציונלי אחד של מספר גנים במקום שניים. חוסר זה בחומר גנטי מסביר את ההתרחבות הקלונלית של התאים, האנמיה המקרוציטית (תאי דם אדומים גדולים), ואפילו מדוע התרופה לנלידומיד יעילה עבור חולים אלה. ספציפית, היות ורק עותק אחד של הגן CSNK1A1 הופך את התאים הלא תקינים לרגישים יותר ללנלידומיד מתאים בריאים.

MDS עם מוטציית SF3B1
תת-סוג זה מאופיין בנוכחות סידרובלסטים טבעתיים במח העצם, ייצור לא יעיל של תאי דם אדומים, ואנמיה מקרוציטית. הוא בדרך כלל בעל פרוגנוזה יחסית טובה, אם כי רבים מהחולים הופכים תלויים בעירויי דם. מוטציית SF3B1 גורמת לשגיאות בשחבור RNA, המובילות לייצור תעתיקי גן לא תקינים שלעיתים קרובות מפורקים. ייצור מופחת זה של חלבונים תקינים משפיע על מספר גנים, וגורם לתכונות המחלה.

MDS עם מוטציות SRSF2 או U2AF1
MDS עם מוטציות בגנים SRSF2 או U2AF1 קשורות לעתים קרובות לתוצאה קלינית גרועה יותר. מוטציות אלו גורמות לשגיאות שחבור שונות מ-SF3B1, בעיקר מובילות לשימוש אקסון שונה. הן כמעט תמיד נמצאות בשילוב עם מוטציות אחרות. לדוגמה, הקו-מוטציה SRSF2 (P95H) ו-IDH2 (R140Q) פועלות יחד להנעת סרטן דרך שינויים מתואמים הן בשחבור RNA והן בוויסות אפיגנטי.

התקדמות ללוקמיה (שינוי לוקמי)

האבולוציה של MDS ללוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) היא תהליך של בחירה קלונלית. מוטציות המניעות שינוי זה עשויות כבר להיות נוכחות כאשר MDS מאובחנת לראשונה אך מתרחבות רק מאוחר יותר, בדרך כלל תחת סוג של לחץ בחירה, כמו מטיפול.

דפוס השינוי יכול להשתנות. לדוגמה, MDS עם מוטציית SF3B1 לעתים קרובות יש שלב כרוני ארוך, ורק מיעוט מהמקרים מתקדמים ל-AML, בדרך כלל דרך רכישת מוטציות נוספות בגנים כמו RUNX1 או EZH2. לעומת זאת, מקרי MDS עם שילובים של מוטציות ב-SRSF2, U2AF1, RUNX1, STAG2, או IDH2 לעתים קרובות מתחילים עם מספר גבוה של בלסטים ומתקדמים בהדרגה ל-AML, המייצגים רצף ברור בין שתי המחלות כאשר סף 20% הבלסטים הוא הגורם המבחין העיקרי.

נטייה תורשתית (גרמילינית)

בעוד ש-MDS הן בעיקר מחלות ספורדיות של מבוגרים, יש עדויות גוברות שחלק מהחולים יש נטייה תורשתית להתפתחות סרטנים מיאלואידיים. זה נצפה בתדירות גבוהה יותר, אך לא בלעדית, בחולים מתחת לגיל 50. זה מדגיש את החשיבות של היסטוריה משפחתית וייעוץ גנטי במקרים מסוימים.

משמעות הדבר עבור מטופלים: השלכות קליניות

הבנה מדעית מפורטת זו יש השלכות ישירות ומשמעותיות על טיפול בחולים.

אבחנה מדויקת: הסיווג המודרני של WHO, המשלב בדיקות גנטיות, מאפשר אבחנה מדויקת הרבה יותר מאי פעם. ידיעת המבנה הגנטי הספציפי של ה-MDS שלך מסייעת לרופאים לסווג במדויק את המחלה ולחזות את התנהגותה הצפויה.

סטרטיפיקציה פרוגנוסטית: כלים כמו מערכת הניקוד IPSS-R, המוגברת כעת על ידי מידע גנטי, מסייעים לרופאים להעריך את הפרוגנוזה של מטופל. זה כולל חיזוי הסיכון של המחלה להתקדם ללוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) והישרדות כללית. מידע זה קריטי לקבלת החלטות על כמה אגרסיבי לטפל במחלה.

החלטות טיפול: הגנטיקה יכולה להנחות ישירות את הטיפול. הדוגמה הברורה ביותר היא עבור חולים עם MDS (תסמונות מיאלודיספלסטיות) עם del(5q) מבודד, אשר מגיבים לעיתים קרובות בצורה יוצאת דופן לתרופה לנלידומיד. הבנה שמוטציות אחרות (כמו אלו ב-TP53) קשורות לתגובה פחות טובה לטיפול יכולה לסייע בניהול הציפיות ולהנחות בחירות לעבר ניסויים קליניים או טיפולים אגרסיביים יותר כמו השתלת תאי גזע.

ניטור והתערבות מוקדמת: הבנת ההתקדמות השלבית ממצבים כמו CHIP (המטופואזיס קלונלי של פוטנציאל לא ברור) ו-CCUS (ציטופניה של פוטנציאל לא ברור) ל-MDS מלא פותחת את הדלת לניטור אנשים בסיכון גבוה ולהתערבות פוטנציאלית מוקדמת יותר כדי למנוע התקדמות.

פיתוח טיפולים חדשים: על ידי זיהוי השגיאות הגנטיות הספציפיות שגורמות ל-MDS, חוקרים יכולים לפתח טיפולים ממוקדים שנועדו לתקן או לנטרל שגיאות ספציפיות אלו, מה שיוביל לטיפולים יעילים יותר ופחות רעילים בעתיד.

הבנת המגבלות

בעוד סקירה זו מספקת סקירה מקיפה, חשוב להבין את ההקשר שלה. כסקירה, היא מסנתזת ידע קיים אך אינה מציגה נתונים חדשים ומקוריים מניסויים קליניים. תחום הגנטיקה של MDS מתפתח במהירות; גנים חדשים ואינטראקציות עדיין מתגלים, והמשמעות הקלינית המלאה שלהם אינה תמיד ברורה עבור כל חולה. יתר על כן, המורכבות של אינטראקציות גנטיות משמעה שחיזוי המסלול המדויק של המחלה עבור אדם פרטי נותר מאתגר. לבסוף, הגישה לבדיקות הגנטיות המתקדמות המתוארות עשויה להיות מוגבלת במרכזי טיפול מסוימים.

מידע על המקור

כותרת המאמר המקורי: תסמונות מיאלודיספלסטיות
מחבר: מריו קזולה, M.D.
פרסום: The New England Journal of Medicine (1 באוקטובר 2020;383:1358-74)
DOI: 10.1056/NEJMra1904794

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים מכתב עת רפואי מוביל. הוא מיועד למטרות חינוכיות כדי לסייע לחולים להבין את מצבם ויש לדון בו עם איש מקצוע בתחום הבריאות לקבלת ייעוץ רפואי אישי.