הבנת גליומות בדרגה נמוכה בילדים: ממנגנונים תאיים לטיפול בחולה

תוכן העניינים

• מבוא: מה הן גליומות בדרגה נמוכה בילדים?
• אפידמיולוגיה וסיווג
• גישות טיפוליות נוכחיות
• הבנת דפוסי התקדמות הגידול
• מנגנונים מולקולריים בבסיס התפתחות הגידול
• השלכות קליניות עבור חולים ומשפחות
• מגבלות המחקר ומחקרים עתידיים
• המלצות לחולים ואסטרטגיות טיפול
• מידע מקור

מבוא: מה הן גליומות בדרגה נמוכה בילדים?

גליומות בדרגה נמוכה בילדים (Pediatric Low-Grade Gliomas, PLGGs) מייצגות קבוצה מגוונת של גידולי מוח המתפתחים מתאים גליאליים וגליאונורונליים בילדים ומתבגרים. גידולים אלה מסווגים כגידולי מערכת העצבים המרכזית בדרגה 1 ו-2 לפי ארגון הבריאות העולמי (WHO), דבר המצביע על אופיים הגדל בדרך כלל באיטיות. למרות היותם הגידולים השכיחים ביותר במוח בילדים, הפוגעים בכ-2-3 לכל 100,000 ילדים באוכלוסיות מערביות, הם מציבים אתגרים ייחודיים בשל אופיים הכרוני ופוטנציאל הסיבוכים ארוכי הטווח.

שיא השכיחות מתרחש בילדים בין הגילאים 5 ל-9 שנים, אם כי גידולים אלה יכולים להופיע בכל נקודה מגיל הינקות ועד גיל ההתבגרות. מה שהופך את ה-PLGGs למאתגרים במיוחד הוא נטייתם לגרום לבעיות בריאותיות משמעותיות ארוכות טווח הקשורות למחלה ולטיפול, גם כאשר שיעורי ההישרדות נותרים גבוהים. התקדמויות אחרונות בהבנה המולקולרית חשפו שרוב ה-PLGGs חולקים מסלולים גנטיים משותפים המניעים את התפתחותם וצמיחתם.

אפידמיולוגיה וסיווג

לפי מערכת הסיווג של WHO משנת 2021, גליומות בדרגה נמוכה בילדים נכללות בשש קטגוריות תחת המונח המכליל "גידולים גליאליים, גליאונורונליים ונוירונליים". הסוגים ההיסטולוגיים השכיחים ביותר כוללים:

• אסטרוציטומה פילוציטית - הסוג השכיח ביותר, המאופיין לרוב בגבולות מוגדרים היטב
• פלמורפית קסנתואסטרוציטומה - נמצאת בדרך כלל באזורים סופרה-טנטוריאליים
• גליומה מפושטת בדרגה נמוכה עם שינוי במסלול MAPK - סיווג חדש יותר המבוסס על מאפיינים מולקולריים
• אסטרוציטומה מפושטת עם שינוי ב-MYB-/MYBL1 - מזוהה באמצעות סמנים גנטיים ספציפיים
• גנגליוגליומות - מכילות רכיבים נוירונליים וגליאליים
• גידולים דיסאמבריופלסטיים נוירואפיתליאליים (DNETs) - קשורים לרוב להפרעות פרכוסים

גידולים אלה יכולים להתפתח בכל מקום במערכת העצבים המרכזית, אך הם מופיעים לרוב במוח הקטן ובמבני קו האמצע הסופרה-טנטוריאליים. התפוצה משתנה לפי סוג הגידול הספציפי, כאשר כל ישות מראה העדפות לאזורי מוח מסוימים.

מאפיין משמעותי של PLGGs הוא הקשר שלהם לתסמונות נטייה לגידולים. כ-20% מהחולים עם נוירופיברומטוזיס מסוג 1 (NF1) מפתחים גליומות של מסלול הראייה, בעיקר אסטרוציטומות פילוציטיות, בעשור הראשון לחיים. לעומת זאת, כ-40% מכלל החולים עם גליומות של מסלול הראייה סובלים מ-NF1. תסמונת טוברוס סקלרוזיס (TSC) גם מעלה את הסיכון להתפתחות גידולים אלה.

גישות טיפוליות נוכחיות

ניתוח נותר אבן הפינה בטיפול ב-PLGGs, כאשר היקף הכריתה הכירורגית הוא המנבא החשוב ביותר להישרדות ללא התקדמות. מחקרים מראים שכריתה מלאה מובילה לתוצאות מצוינות, עם שיעורי הישרדות ללא התקדמות של כ-94% לאחר 5 שנים וכ-85% לאחר 10 שנים.

למרבה הצער, כריתה מלמה אינה תמיד אפשרית. מחקרי אוכלוסייה אחרונים מראים ש-65-73% מהחולים עוברים כריתה לא מלאה בשל מיקום הגידול ליד אזורי מוח קריטיים. כאשר לא ניתן להסיר גידולים במלואם, נפח הגידול הנותר משפיע משמעותית על סיכון ההתקדמות העתידי. מחקרים מצביעים על כך שנפח גידול שיורי הגדול מ-2.0 סמ"ק קשור לסיכון גבוה יותר להתקדמות הניתנת לגילוי רדיולוגי.

כאשר ניתוח אינו ישים או כאשר המחלה מתקדמת לאחר ניתוח, כימותרפיה הופכת לאפשרות הטיפול העיקרית. פרוטוקולים נוכחיים כוללים:

1. טיפול משולב בקרבופלטין ווינקריסטין
2. טיפול בווינבלסטין בלבד
3. שילוב של תיוגואנין, פרוקרבזין, CCNU ווינקריסטין (פרוטוקול TPCV)
4. אפשרויות קו שני כולל אירינוטקאן ובבאציזומאב

למרות טיפולים אלה, שיעורי הישרדות ללא התקדמות של 5 שנים עם פרוטוקולי כימותרפיה בקו ראשון נותרים סביב 50%, ושיעורי התגובה יורדים משמעותית עם קווי טיפול עוקבים, מה שמוביל לתחלואה ארוכת טווח משמעותית.

טיפול בקרינה שימש באופן היסטורי לטיפול הצלה אך כיום שמור לחולים מבוגרים ללא NF1 בשל תופעות לוואי ארוכות טווח חמורות כולל ירידה קוגניטיבית, הפרעות אנדוקריניות וגידולים משניים. טכניקות קרינה חדשות יותר כמו טיפול בקרן פרוטונים והקרנה סטריאוטקטית נועדו לשפר שליטה מקומית תוך הפחתת תופעות הלוואי.

ההתפתחות המרגשת ביותר בטיפול ב-PLGGs כוללת טיפולים מולקולריים המכוונים למסלולי RAS/MAPK ו-mTOR. מספר תרופות ממוקדות הראו תוצאות מבטיחות בניסויים קליניים:

• מעכבי MEK: סלומטיניב, טראמטיניב ובינימטיניב
• מעכבי BRAF: וֶמוּרָפֵניב ודַבּרָפֵניב
• מעכב mTOR: אֶבֶרוֹלִימוּס
• מעכב FGFR: ארדפיטיניב
• מעכב pan-RAF: טובוראפניב

יש לציין שטיפול משולב עם טראמטיניב ודברפניב הראה שיעורי תגובה גבוהים משמעותית בהשוואה לקרבופלטין ווינקריסטין בחולים עם מוטציות BRAF V600E, מה שהופך אותו לטיפול קו ראשון פוטנציאלי לתת-קבוצה זו. עם זאת, שאלות חשובות לגבי משך הטיפול האופטימלי נותרו ללא מענה, וצמיחה מהירה לאחר הפסקה נצפתה בתת-קבוצה משמעותית של חולים.

הבנת דפוסי התקדמות הגידול

המהלך הקליני של גליומות בדרגה נמוכה בילדים מאופיין בדרך כלל בדפוסי צמיחה איטיים. כמעט מחצית מהחולים חווים תסמינים במשך יותר משישה חודשים לפני האבחנה, דבר המדגיש את האופי האינדולנטי של גידולים אלה. לאחר כריתה לא מלאה, האטה בגדילה והזדקנות תאית (senescence) מתרחשות לעתים קרובות, עם שיעורי הישרדות ללא התקדמות ארוכי טווח של כ-50%.

PLGGs מדגימים דפוסי התקדמות מגוונים, כולל נסיגה ספונטנית, צמיחה מחדש של גידולים מזדקנים עד 12 שנים לאחר האבחנה הראשונית, והתמרה ממאירה מדי פעם לנגעים בדרגה גבוהה. מחקרים מצביעים על כך שניתן לחזות התקדמות עתידית על ידי התנהגות צמיחת הגידול במהלך השנתיים הראשונות לאחר האבחנה.

מחקרים מרובים זיהו גורמי סיכון מרכזיים הקובעים דפוסי התקדמות:

היקף הכריתה הכירורגית

כמות הגידול שהוסרה במהלך הניתוח משפיעה באופן דרמטי על התוצאות. שיעורי הישרדות ללא התקדמות של 10 שנים מראים הבדלים בולטים בהתבסס על שלמות הכריתה:

• 48% לאחר כריתה כמעט מלאה
• 18% לאחר כריתה חלקית
• 16% לאחר ביופסיה בלבד

מחקרים מראים קשר ליניארי ברור בין אחוז הגידול שהוסר לבין מהירות צמיחת הגידול לאחר הניתוח, עם כריתה מלאה יותר המובילה לצמיחה מחדש איטית יותר.

מיקום הגידול

היכן שהגידול מתפתח משפיע משמעותית על התנהגות ההתקדמות שלו. אתרי גידול מרובים או התפשטות גידול נרחבת בזמן האבחנה נושאים סיכון התקדמות גבוה יותר. מיקום בקו האמצע הסופרה-טנטוריאלי קשור ביותר למחלה מתקדמת ותחלואה הקשורה למחלה. מיקומים נוספים בסיכון גבוה כוללים:

• גידולי גזע המוח
• גידולי חוט השדרה
• גידולי הדיאנצפלון

גידולים היפותלמיים/כיאסמטיים מראים את הנטייה המתמשכת ביותר להתקדם. עם זאת, הקשר בין מיקום לתוצאות מסובך בשל העובדה שגידולים באזורים אלוקוונטיים קשים יותר לכריתה מלאה.

גיל בזמן האבחנה

חולים צעירים יותר מתמודדים עם סיכונים גבוהים יותר של התקדמות טיפולית חוזרת, תוצאות טיפול נחותות, סיבוכים הקשורים לטיפול ומוות הקשור לגידול. הסיכון הגבוה ביותר להתקדמות מתרחש בחולים מתחת לגיל שנה. תלות גיל זו משקפת כנראה הבדלים במיקרו-סביבת הגידול ובהבשלה של תאים גליאליים לאורך שלבי התפתחות הילדות.

סוג היסטולוגי

PLGGs לא-פילוציטיים ומפושטים קשורים לסיכון גבוה יותר של מחלה מתקדמת. מספר מחקרים מצביעים על שיעורי התקדמות גבוהים משמעותית ב:

• גידולים לא-פילוציטיים
• היסטולוגיה פיברילרית מפושטת
• גידולי WHO דרגה 2 (בהשוואה לדרגה 1)

בעוד שמיקום הגידול משפיע על אילו סוגים היסטולוגיים מתפתחים היכן, היסטולוגיה פיברילרית מפושטת אושרה כגורם סיכון עצמאי להישרדות ללא התקדמות גרועה יותר במספר מחקרים גדולים.

מנגנונים מולקולריים בבסיס התפתחות הגידול

במהלך שני העשורים האחרונים, מחקר חשף שהפעלה לא תקינה של מסלול RAS/MAPK (RAS-mitogen-activated protein kinase) משמשת כמאפיין כמעט אוניברסלי של גליומות בדרגה נמוכה בילדים. זה הוביל לתיאור PLGGs כ"מחלת מסלול יחיד".

מסלול RAS/MAPK מווסת תהליכים תאיים חיוניים כולל בקרת מחזור התא, הגירת תאים ואנגיוגנזה - כל המנגנונים החיוניים בהתפתחות והתקדמות הגידול. גילוי חשיבותו של מסלול זה החל בתצפיות בחולים עם נוירופיברומטוזיס מסוג 1 (NF1), שם מוטציות גרמיות בגן מדכא הגידולים NF1 גורמות לאובדן תפקוד נוירופיברומין, המוביל לפעילות RAS בלתי מבוקרת.

בחולים ללא NF1, מספר שינויים גנטיים ספציפיים מניעים הפעלת RAS/MAPK:

• מיזוג KIAA1549-BRAF: נמצא בכ-70% מאסטרוציטומות פילוציטיות ו-30% מגידולים גליאונורונליים יוצרי רוזטות
• מוטציות BRAF V600E: קיימות בכ-80% מפלמורפיות קסנתואסטרוציטומות, 45% מגנגליוגליומות ו-40% מגליומות מפושטות בדרגה נמוכה מסוג ילדים
• שינויים ב-FGFR1/2: מוטציות פחות שכיחות המפעילות את המסלול
• מיזוגי ALK ומוטציות KRAS: שינויים גנטיים נוספים המתכנסים להפעלת RAS/MAPK

סוגי PLGGs פחות שכיחים מכילים שינויים בגני NTRK, גורמי שעתוק ממשפחת MYB ומיזוגי RAF1. חשוב לציין שמוטציות IDH1/2 השכיחות בגליומות מבוגרים נדירות במקרים pediatricיים ומצטברות בעיקר בקרב חולים מתבגרים.

מעבר להנעת היווצרות הגידול, הפעלת RAS/MAPK גם מפעילה הזדקנות מושרית אונקוגן (oncogene-induced senescence, OIS), מנגנון תאי מגן שיכול להסביר את דפוסי הצמיחה האיטיים האופייניים של גידולים אלה. התפקיד הכפול של הפעלת המסלול - גם הנעת צמיחה וגם הגבלתה באמצעות הזדקנות - יוצר את ההתנהגות הביולוגית הייחודית של PLGGs.

השלכות קליניות עבור חולים ומשפחות

האופי הכרוני של גליומות בדרגה נמוכה בילדים משמעו שחולים ומשפחות מתמודדים לעתים קרובות עם שנים של טיפול וניטור. הצורך בקווי טיפול מרובים במקרים רבים מדגיש את החשיבות של תכנון ואסטרטגיות טיפול ארוכות טווח.

עבור משפחות, הבנת המאפיינים המולקולריים הספציפיים של הגידול של ילדם יכולה לסייע בהכוונת החלטות הטיפול. נוכחות סמנים גנטיים מסוימים, במיוחד מוטציות BRAF V600E, עשויה להפוך טיפולים ממוקדים לאופציית קו ראשון מועדפת על פני כימותרפיה קונבנציונלית.

מיקום הגידול משפיע משמעותית הן על אפשרויות הטיפול והן על איכות החיים. גידולים במבני קו האמצע הסופרה-טנטוריאליים, אף שלעיתים קרובות פחות ניתנים לכריתה מלאה, עשויים להגיב יותר לטיפולים ממוקדים. ניטור קבוע באמצעות MRI הוא חיוני, שכן דפוסי התקדמות יכולים להיות בלתי צפויים עם צמיחה חוזרת המתרחשת שנים רבות לאחר הטיפול הראשוני.

גיל בעת האבחנה ממלא תפקיד מכריע בתכנון הטיפול. ילדים צעירים יותר, במיוחד אלה מתחת לגיל שנה, דורשים גישות מיוחדות המאזנות בין שליטה בגידול לבין מזעור השפעות הטיפול ארוכות הטווח על מוחות וגופים מתפתחים.

מגבלות המחקר ומחקרים עתידיים

בעוד שסקירה זו מסנתזת את ההבנה הנוכחית של גליומות נמוכות דרגה בילדים, מספר מגבלות בידע שלנו נותרות. המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס דפוסי ההתקדמות התלויים בגיל אינם מובנים היטב, ומוגבלים בשל קשיים ביצירת מודלים פרה-קליניים מייצגים של גידולים אלה.

לגבי הטיפולים הממוקדים החדשים יותר, שאלות קריטיות נותרות ללא מענה:

• משך הטיפול האופטימלי טרם הוגדר
• תופעת הצמיחה המהירה לאחר הפסקת הטיפול דורשת מחקר נוסף
• חסרים נתונים על רעילות ארוכת טווח, במיוחד בחולים ילדים
• גורמי סיכון לכישלון טיפולי או לצמיחה חוזרת טרם זוהו

בנוסף, השפעת המיקרו-סביבה הגידולית על היווצרות וצמיחה של גליומות נמוכות דרגה בילדים (PLGG) מייצגת תחום מחקר מתעורר שעשוי להניב גישות טיפוליות חדשות. הקשר בין שינויים גנטיים ספציפיים לתגובה לטיפולים ממוקדים דורש מיפוי מדויק יותר כדי לייעל את בחירת הטיפול.

המלצות לחולים ואסטרטגיות טיפול

על בסיס העדויות הנוכחיות, חולים ומשפחות צריכים לשקול את הגישה הבאה לטיפול בגליומות נמוכות דרגה בילדים:

1. פנו לבדיקה מולקולרית מקיפה כדי לזהות שינויים גנטיים ספציפיים שיכולים להנחות בחירות טיפול
2. העדיפו כריתה מקסימלית בטוחה כאשר אפשרי, שכן זו נותרת המנבא החזק ביותר לתוצאות חיוביות
3. שוחחו על אפשרויות טיפול ממוקד עם הצוות הרפואי שלכם, במיוחד עבור גידולים עם מוטציות BRAF V600E
4. שמרו על מעקב ארוך טווח ללא קשר להצלחת הטיפול הראשוני, שכן התקדמות יכולה להתרחש שנים רבות לאחר מכן
5. שקלו השתתפות בניסויים קליניים החוקרים גישות טיפול וקומבינציות חדשות
6. טפלו בסוגיות איכות חיים לאורך הטיפול, כולל תמיכה נוירוקוגניטיבית, אנדוקרינית ופסיכוסוציאלית

עבור חולים עם נוירופיברומטוזיס מסוג 1, יש לתת consideration מיוחד להימנעות מטיפול בקרינה כאשר אפשרי בשל סיכון מוגבר לממאירויות משניות. חולים אלה עשויים להפיק תועלת מיישום מוקדם יותר של טיפולים ממוקדים.

משפחות צריכות לעבוד עם צוותים רב-מקצועיים הכוללים נוירו-אונקולוגים, נוירוכירורגים, אונקולוגים קרינתיים ומומחים לטיפול תומך כדי לפתח תוכניות טיפול מקיפות המטפלות הן בשליטה בגידול והן בשימור הבריאות ארוך הטווח.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Dissecting the Natural Patterns of Progression and Senescence in Pediatric Low-Grade Glioma: From Cellular Mechanisms to Clinical Implications

מחברים: David Gorodezki, Martin U. Schuhmann, Martin Ebinger, Jens Schittenhelm

פרסום: Cells 2024, 13(14), 1215

הערה: מאמר ידידותי זה לחולים מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ומטרתו להנגיש מידע מדעי מורכב לחולים ומשפחות תוך שמירה על כל המידע הרפואי החיוני, הנתונים והממצאים מהמחקר המקורי.