הבנת פאוכרומוציטומה ופאראגנגליומה: מדריך למטופל לאבחון וטיפול

תוכן עניינים

• מבוא: גידולים נדירים אך חשובים
• רקע היסטורי ומונחים
• תסמינים ואבחון
• גישות הדמיה רפואית
• אפשרויות טיפול וגישות ניתוחיות
• גורמים גנטיים ותסמונות תורשתיות
• ניהול ומעקב ארוך טווח
• מגבלות המחקר
• המלצות למטופלים
• מידע מקור

מבוא: גידולים נדירים אך חשובים

פאוכרומוציטומות ופאראגנגליומות הן גידולים נדירים המרתקים ומאתגרים רופאים. גידולים אלו מפרישים כמויות מופרזות של קטכולאמינים (הורמוני לחץ כמו אדרנלין), העלולים לגרום לתסמינים המדמים יותר מ-30 מצבים רפואיים שונים. אם אינם מאובחנים, גידולים אלו עלולים להיות מסכני חיים, מה שהופך את הזיהוי המהיר לחיוני לבטיחות המטופל.

תהליך האבחון כולל בדיקות ביוכימיות מורכבות ומחקרי הדמיה מיוחדים לאיתור מיקום הגידולים. בעוד שהסרה ניתוחית מהווה את הטיפול העיקרי, ההכנה לניתוח כוללת ניהול תרופתי זהיר, ובחירת טכניקת הניתוח עשויה להשתנות בהתאם למאפייני הגידול. התקדמויות אחרונות בהבנת הבסיס הגנטי של גידולים אלו הוסיפו שכבה נוספת של מורכבות לניהול מקרים פרטניים.

רקע היסטורי ומונחים

התיאור המפורט הראשון של פאוכרומוציטומה הגיע מפתולוג גרמני, מקס שוטליוס, בסוף המאה ה-19. הוא תיעד את המקרה של אישה בת 18 שנפטרה ב-1886 לאחר שחוותה התקפי פאניקה, דפיקות לב מואצות והזעת יתר. מחקרים מאוחרים יותר אישרו שלמטופלת זו הייתה נאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג 2 (MEN2), מה שהופך מקרה זה לתיעוד הראשון של תסמונת גנטית זו.

המונח "פאוכרומוציטומה" נטבע ב-1912 על ידי הפתולוג הגרמני לודוויג פיק. לפי סיווג ארגון הבריאות העולמי מ-2017, פאוכרומוציטומות הן גידולים המתפתחים בבלוטות האדרנל, בעוד שפאראגנגליומות מתפתחות מחוץ לבלוטות האדרנל. לא ניתן להבחין בין גידולים אלו בבדיקה מיקרוסקופית בלבד - מיקומם קובע את סיווגם.

במיקרוסקופ, גידולים אלו מראים דפוס ייחודי הנקרא "צלבאלן", המורכב מתאי גידול מפותחים הגדלים בקנים עם רקמת תמיכה ותאי סוסטנטוקולר מיוחדים. טכניקות צביעה מיוחדות מראות תאים ראשיים הצבועים בכרומוגרנין ותאי סוסטנטוקולר הצבועים בחלבון S100.

תסמינים ואבחון

גידולים אלו מתרחשים בכ-0.6 אנשים ל-100,000 מדי שנה. התסמינים הקלאסיים כוללים כאבי ראש, פלפיטציות (דפיקות לב מואצות) והזעה מרובה. עם זאת, מטופלים רבים חווים חרדה והתקפי פאניקה, השכיחים באוכלוסייה הכללית, מה שמקשה על זיהוי אלו עם גידולים נדירים אלו.

עם השימוש הגובר בהדמיה רפואית, מסות אדרנל רבות מתגלות באופן אקראי במהלך בדיקות למצבים אחרים. בנוסף, מקרים אסימפטומטיים מזוהים יותר ויותר באמצעות הערכות היסטוריה משפחתית ובדיקות גנטיות למוטציות ידועות.

גישת האבחון דורשת הן הוכחה ביוכימית לייצור קטכולאמינים מופרז והן תיעוד אנטומי של הגידול. מדידת מטאנפרינים מפולחים בפלזמה (תוצרי פירוק של הורמוני אדרנלין) מראה רגישות של 97% וסגוליות של 93% ב-15 מחקרים שונים. מדידת קטכולאמינים מפולחים ישירות פחות רגישה אך ערכים מוגברים בבירור (יותר מפי שניים מהגבול העליון התקין) גם הם אבחוניים.

מספר גורמים עלולים לגרום לתוצאות חיוביות שגויות:

• תרופות כולל נוגדי דיכאון טריציקליים, אנטיפסיכוטיים, SSRI (מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין), SNRI (מעכבי ספיגה חוזרת של נוראפינפרין), ולבודופה
• מחלה אקוטית או לחץ פיזי
• נסיבות קליניות מסוימות המעלות באופן זמני את רמות הקטכולאמינים

לצורך בדיקה מדויקת, רופאים ממליצים להפחית ולהפסיק נוגדי דיכאון טריציקליים ותרופות פסיכואקטיביות אחרות לפחות שבועיים לפני הערכת רמות הורמונים.

גישות הדמיה רפואית

גישות ההדמיה שונות בהתבסס על שלושה תרחישים קליניים המפורטים במחקר:

תרחיש 1: מטופלים המציגים תסמינים ורמות מטאנפרינים או קטכולאמינים מוגברים משמעותית דורשים CT עם חומר ניגוד בטני או MRI. אם הדמיה בטנית שלילית, רופאים עשויים להמליץ על MRI של בסיס הגולגולת, צוואר, חזה ואגן.

תרחיש 2: עבור מסות אדרנל או רטרופריטונאליות שהתגלו באופן אקראי עם הנחתה מעל 10 יחידות Hounsfield ב-CT ללא חומר ניגוד, נדרשת בדיקה ביוכימית. אם הרמות מוגברות בבירור, מתבצע CT עם חומר ניגוד או MRI. עבור מסות גדולות מ-10 ס"מ או הממוקמות מחוץ לבלוטת האדרנל, ייתכן שיידרשו הדמיות נוספות לחיפוש גידולים אחרים או מחלה גרורתית.

תרחיש 3: מטופלים המזוהים כנשאים של מוטציות גורמות מחלה דורשים פרוטוקולי מעקב ספציפיים בהתבסס על סוג המוטציה הגנטית שלהם.

טכניקות הדמיה תפקודית יעילות במיוחד לאיתור גידולים אלו:

• סצינטיגרפיה 123I-MIBG (סריקה רפואית גרעינית מיוחדת)
• 68Ga-DOTATATE-PET-CT (סריקת PET ו-CT משולבת מתקדמת)
• 18F-L-DOPA-PET-CT (סוג נוסף של הדמיה תפקודית ואנטומית משולבת)

פאראגנגליומות של ראש וצוואר מופיעות בדרך כלל כמסות הגדלות באיטיות וללא כאב, לרוב כגידולי גוף קרוטידי או פאראגנגליומות וגליות. חלק גורמות ללקות שמיעה הולכתית וטינטון פולסטילי (צלצול באוזניים המסונכרן עם פעימות הלב) כאשר ממוקמות באזור הג'וגולוטימפאני. מקרים מתקדמים עשויים לכלול פגיעות בעצבי הגולגולת. הפרשת יתר של קטכולאמינים נדירה במיקומי גידול ספציפיים אלו.

אפשרויות טיפול וגישות ניתוחיות

הסרה ניתוחית נותרת אבן הפינה של הטיפול בגידולים אלו. רובם מוסרים על בסיס עדות ביוכימית ותיעוד CT או MRI. השיקולים העיקריים כוללים תזמון הניתוח ובחירת גישת הניתוח.

ניהול טרום ניתוחי מסורתי כולל חסימה משולבת אלפא- ובטא-אדרנרגית לשליטה בלחץ הדם ומניעת עליות מסוכנות במהלך הניתוח. זה כולל בדרך כלל:

• חוסמי אלפא: פנוקסיבנזאמין (מתחיל ב-10 מ"ג פעמיים ביום, מוגבר ל-30 מ"ג שלוש פעמים ביום) או דוקסזוזין (מתחיל ב-1 מ"ג daily, מוגבר ל-10 מ"ג פעמיים ביום)
• דיאטה עתירת נתרן (כ-5000 מ"ג daily) וצריכת נוזלים נדיבה (כ-2.5 ליטר daily)
• חוסמי בטא: מטופרולול בשחרור מושהה (מתחיל ב-25 מ"ג פעם ביום, מוגבר ל-100 מ"ג פעמיים ביום) שנוסף רק לאחר חסימת אלפא אפקטיבית לשליטה בקצב הלב

עם זאת, מחקר פרוספקטיבי מ-2017 שכלל 276 מטופלים (110 עם חסימה, 166 ללא) לא מצא הבדלים משמעותיים בלחץ סיסטולי מקסימלי תוך ניתוחי, אירועים יתר לחץ דם, או סיבוכים משמעותיים בין שתי הגישות. זה פתח דיון על אפשרות לנתח ללא חסימה טרום ניתוחית במקרים נבחרים, אם כי אין קונצנזוס וההנחיות הנוכחיות עדיין ממליצות על חסימה לכל המטופלים.

טכניקות ניתוחיות התפתחו משמעותית. עד 1996, לפרוטומיה פתוחה עם הסרת אדרנל מלאה הייתה סטנדרטית. כיום, גישות אנדוסקופיות עם גישה טרנס-בטנית או רטרופריטונאלית הפכו לסטנדרטיות בשל זמני ניתוח קצרים יותר, פחות סיבוכים, ואשפוזים קצרים יותר. גידולים עד 5 ס"מ יכולים להיות מוסרים בבטחה אנדוסקופית, אם כי גידולים גדולים יותר דורשים שיקול פרטני בהתבסס על מאפיינים ומומחיות ניתוחית.

עבור פאוכרומוציטומות אדרנל דו-צדדיות, ניתוח חוסך איברים שהוצג ב-1999 מסייע למטופלים להימנע מטיפול תחליפי גלוקוקורטיקואיד ומינרלוקורטיקואיד לכל החיים. כשליש מבלוטת אדרנל אחת מספיק לייצור הורמונלי תקין. גידולים במיקומים יוצאי דופן (אגן, חזה) יכולים לרוב להיות מוסרים באמצעות טכניקות פולשניות מינימליות.

פאראגנגליומות של ראש וצוואר דורשות גישות בין-תחומיות מותאמות אישית כולל ניתוח, רדיוכירורגיה סטריאוטקטית, רדיותרפיה חיצונית, או אסטרטגיות מעקב. כריתה ניתוחית מציעה את האפשרות היחידה הפוטנציאלית לריפוי, אך מקרים מתקדמים כרוכים לעתים קרובות בפגיעות בעצבי גולגולת תחתונים לאחר ניתוח.

גורמים גנטיים ותסמונות תורשתיות

מחקר גנטי זיהה לפחות 19 גני סיכון לגידולים אלו מאז שגן ה-RET פרוטו-אונקוגן זוהה לראשונה ב-1993. כ-40% מהמטופלים עם גידולים אלו נושאים מוטציות גרמיות בגני סיכון ידועים. המחקר מפרט 10 תסמונות רלוונטיות קלינית:

MEN2 (נאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג 2): נגרמת ממוטציות בגן RET. עד 50% מהמטופלים מפתחים פאוכרומוציטומות, כמעט כולם מפתחים קרצינומה מדולרית של התריס, ו-20% מאלו עם MEN2A (אך לא MEN2B) מפתחים היפרפארתירואידיזם.

מחלת פון היפל-לינדאו: נגרמת ממוטציות בגן VHL. מטופלים מפתחים גידולים שונים כולל אנגיומות רטינליות, המנגיובלסטומות של מערכת העצבים המרכזית, קרצינומה של תאי כליה, וגידולי לבלב בנוסף לפאוכרומוציטומות.

נוירופיברומטוזיס מסוג 1: נגרמת ממוטציות NF1. מטופלים מפתחים נוירופיברומות, כתמי café-au-lait, וגידולים אחרים לצד פאוכרומוציטומות פוטנציאליות.

תסמונות פאראגנגליומה 1-5: נגרמות ממוטציות בגנים SDHD (תסמונת 1), SDHAF2 (תסמונת 2), SDHC (תסמונת 3), SDHB (תסמונת 4), ו-SDHA (תסמונת 5). אלו כרוכות בדפוסי תורשה שונים וסיכוני גידולים.

תסמונות פאוכרומוציטומה תורשתיות: נגרמות ממוטציות בגנים TMEM127 ו-MAX, המובילות primarily לגידולי אדרנל.

גנים נוספים הקשורים לגידולים אלו כוללים EGLN1, EGLN2, KIF1B, IDH1, HIF2A, MDH2, FH, SLC25A11, ו-DNMT3A, אם כי אלו דורשים הערכה קלינית נוספת.

ניהול ומעקב ארוך טווח

ניהול ארוך טווח משתנה משמעותית בהתבסס על סטטוס גנטי וטיפול קודם. המחקר מספק המלצות מעקב ספציפיות:

למטופלים שעברו כריתה ניתוחית, יש למדוד רמות מטאנפרינים לאחר הניתוח ולאחר מכן annually. אלו שעברו ניתוח אדרנל דו-צדדי עם טכניקות חוסכות קליפה דורשים תיעוד של תפקוד גלוקוקורטיקואידי תקין באמצעות בדיקת גירוי קוסינטרופין.

נשאי מוטציות דורשים מעקב מותאם:

• נשאי מוטציית RET: מעקב annual של מטאנפרינים, סידן, וקלציטונין בסרום
• נשאי מוטציית VHL: מטאנפרינים yearly, MRI של מוח/חוט שדרה/בטן, ובדיקת עיניים
• נשאי מוטציית SDH: פרוטוקולים משתנים בהתבסס על הגן הספציפי, בדרך כלל כוללים מטאנפרינים annual והדמיות MRI או PET-CT תקופתיות
• נשאי מוטציות MAX/TMEM127: מטאנפרינים yearly ו-MRI בטני כל 3 שנים
• נוירופיברומטוזיס מסוג 1: בדיקת מטאנפרינים כאשר מתפתחים יתר לחץ דם או תסמינים

מטופלים עם מחלה גרורתית עשויים לחוות הישרדות ממושכת גם ללא ניתוח, חיים עם הגידולים שלהם במשך שנים רבות תוך ניהול תסמינים רפואי.

מגבלות המחקר

סקירה מקיפה זו מכירה במספר מגבלות בידע הנוכחי אודות גידולים אלה. נדירותם של מצבים אלה משמעת שרוב המחקרים כוללים מספרים קטנים יחסית של מטופלים, מה שמקשה על ביצוע ניסויים אקראיים בקנה מידה גדול.

הוויכוח סביב חסימה אדרנרגית טרום ניתוחית נמשך ללא קונצנזוס, המשקף את הצורך במחקר נוסף המשווה תוצאות עם גישות שונות. טכניקות ניתוחיות ממשיכות להתפתח, והגישות האופטימליות עבור גידולים גדולים יותר (מעל 5 ס"מ) נותרות שנויות במחלוקת ותלויות במומחיות הכירורגית האישית.

ההבנה הגנטית ממשיכה להתרחב, עם גנים חדשים שזוהו הדורשים מתאם קליני נוסף. יש צורך במחקר נוסף לתוצאות ארוכות הטווח עבור מטופלים עם מחלה גרורתית המטופלים ללא ניתוח כדי לקבוע פרוטוקולי טיפול אופטימליים.

המלצות למטופלים

על בסיס מחקר מקיף זה, מטופלים עם או בסיכון לגידולים אלה צריכים לשקול את ההמלצות הבאות:

1. פנו לטיפול מומחה: גידולים נדירים אלה דורשים טיפול על ידי אנדוקרינולוגים, כירורגים אנדוקריניים וגנטיקאים המוכרים עם המורכבויות שלהם
2. השלימו בדיקות אבחון יסודיות: אבחון נכון דורש גם בדיקות ביוכימיות וגם מחקרי הדמיה מתאימים
3. שקלו ייעוץ ובדיקה גנטית: מכיוון ש-40% מהמקרים כוללים מוטציות תורשתיות, הערכה גנטית יכולה להנחות טיפול וסקירת משפחה
4. דונו באפשרויות הכנה טרום ניתוחית: דברו עם הצוות הרפואי שלכם על היתרונות והסיכונים של חסימה אדרנרגית לפני ניתוח
5. התחייבו למעקב ארוך טווח: מעקב סדיר עם בדיקות ביוכימיות והדמיה הוא חיוני בשל סיכוני הישנות
6. יידעו בני משפחה: אם מזוהה מוטציה גנטית, קרובי משפחה עשויים להרוויח מבדיקה
7. דווחו על תסמינים מיידית: כאבי ראש, דפיקות לב, הזעה או אירועי יתר לחץ דם יש לדווח לצוות הבריאות שלכם

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Pheochromocytoma and Paraganglioma

מחברים: Hartmut P.H. Neumann, M.D., William F. Young, Jr., M.D., and Charis Eng, M.D., Ph.D.

פרסום: The New England Journal of Medicine, August 8, 2019, Volume 381, Pages 552-565

DOI: 10.1056/NEJMra1806651

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר עמיתים מ-The New England Journal of Medicine ופותח כדי לסייע למטופלים להבין מידע רפואי מורכב אודות גידולים נדירים אלה.