סקירה מקיפה זו מדגישה התקדמויות משמעותיות בהבנה ובטיפול בעמילואידוזיס שרשרת קלה מערכתית (AL amyloidosis), מצב חמור שבו חלבונים לא תקינים פוגעים באיברים. במהלך 40 השנים האחרונות, טיפולים המכוונים להפרעת תאי הפלזמה הבסיסית שיפרו דרמטית את תוצאות המטופלים, עם עלייה מתמדת בשיעורי ההישרדות. המאמר מכסה תובנות חדשות לגבי התפתחות המחלה, שיטות אבחון משופרות, מערכות דירוג מפורטות המנבאות הישרדות, וטיפולים מתפתחים המציעים תקווה למטופלים.
More from Diagnostic Detectives Network
הבנת עמילואידוזיס שרשרת קלה מערכתית: גורמים, תסמינים וטיפולים חדשים
תוכן עניינים
- מבוא: מהו עמילואידוזיס AL?
- כיצד מתפתח עמילואידוזיס AL בגוף
- מהי השכיחות של עמילואידוזיס AL?
- תסמינים והצגה קלינית
- אבחון מדויק
- שלב המחלה וחיזוי תוצאות
- גישות טיפוליות וניהול המחלה
- טיפול תומך לתסמינים
- סיכום וכיוונים עתידיים
- מקורות מידע
מבוא: מהו עמילואידוזיס AL?
עמילואידוזיס שרשרת קלה של אימונוגלובולין מערכתי (עמילואידוזיס AL) הוא מחלה קשה שבה חלבונים לא תקינים מצטברים באיברים וברקמות, וגורמים לנזק מתקדם ולאי-ספיקה איברית. במהלך ארבעת העשורים האחרונים, גישות הטיפול עברו שינויים משמעותיים שהובילו להתקדמות ניכרת ועקבית בתוצאות החולים.
הושגה התקדמות משמעותית באמצעות טיפולים המכוונים להפרעת תאי הפלזמה הבסיסית, בעיקר כאלה שהותאמו מטיפולים במיאלומה נפוצה. העשור האחרון הביא עמו התפתחויות מדהימות שהשרו תקווה בקרב חולי עמילואידוזיס AL. סקירה זו מתמקדת בהתקדמויות האחרונות בהבנת התפתחות המחלה, מאפייניה הקליניים, שיטות להערכת סיכון והתקדמויות טיפוליות.
עמילואידוזיס כולל קבוצת מחלות הנגרמות כתוצאה מקיפול שגוי של חלבון מסיס מקדים. קיפול שגוי זה מוביל להיווצרות אוליגומרים, אגרגטים וסיבי עמילואיד המאופיינים במבני בטא-מקופלים, אשר שוקחים חוץ-תאית באיברים וברקמות שונים. התוצאה היא תפקוד איברי מתדרדר, אי-ספיקה איברית ולבסוף מוות.
תפקוד איברי לקוי מתרחש עקב פגיעה במבנה הנגרמת משקיעות עמילואיד, השפעות ציטוטוקסיות ישירות מאגרגטי חלבון או אוליגומרים, או שילוב של שניהם. עד כה זוהו 42 חלבונים עמילואידוגניים מסיסים מקדימים שיכולים ליצור סיבי עמילואיד חוץ-תאיים.
כיצד מתפתח עמילואידוזיס AL בגוף
המאפיין המגדיר של עמילואידוזיס מערכתי הוא קיפול לא תקין של חלבון מסיס מקדים נורמלי. בעמילואידוזיס AL, הקיפול הלא תקין נובע מאירוע פרוטאוליטי או מרצף חומצות אמינו שהופך שרשרת קלה של אימונוגלובולין לבלתי יציבה תרמודינמית וקינטית, ומוביל להצטברות עצמית.
אגרגטים אלה מקיימים אינטראקציה עם גליקוזאמינוגליקן וחלבון P עמילואיד בסרום, מקדמים יצירת סיבים ומייצבים שקיעות עמילואיד ברקמות. זה מפר את ארכיטקטורת הרקמה ולבסוף גורם לתפקוד איברי לקוי. עדויות חדשות ממודלים מעבדתיים מצביעות על כך שאגרגטים מקדימים עמילואידוגניים גם בעלי השפעות ציטוטוקסיות ישירות התורמות לתפקוד איברי לקוי.
עמילואידוזיס AL קשור בדרך כלל להפרעת תאי פלזמה המייצרת שרשראות קלות של אימונוגלובולין לאמבדה ב-75-80% מהמקרים ושרשראות קלות קאפה ב-20-25% הנותרים. הש translocation הכרומוזומלי t(11;14), המחבר בין אתוס הכבד של שרשרת כבדה של אימונוגלובולין והאונקוגן ציקלין D1, אופייני לעמילואידוזיס AL, ומתרחש בכ-50% מהמקרים.
מוטציות סומטיות בקבוצת הגנים IGLV, המקודדים לאזור המשתנה של השרשרת הקלה, מפחיתות את יציבות החלבון, מה שמקל על יצירת סיבי עמילואיד. תהליך זה כולל מספר שלבים:
- תאי פלזמה קלונליים במח העצם מפרישים נוגדנים ושרשראות קלות חופשיות למחזור הדם
- שרשראות קלות מתקפלות בצורה שגויה והופכות לאוליגומרים
- אוליגומרים מצטברים לסיבי עמילואיד cross-β
- סיבים אלה שוקעים ברקמות, וגורמים לנזק איברי
מהי השכיחות של עמילואידוזיס AL?
נתונים אפידמיולוגיים על עמילואידוזיס AL מוגבלים, בעיקר בשל היעדר מסדי נתונים אוכלוסייתיים מקיפים. שכיחות מחלה זו נוטה לעלות עם הגיל המתקדם. בפרויקט מחוז אולמסטד במינסוטה, שיעור ההיארעות הכללי של עמילואידוזיס AL היה 8.9 מקרים למיליון שנות-אדם בין 1950 ל-1989.
זה עלה ל-10.5 מקרים למיליון שנות-אדם בין 1970 ל-1989, ועלה עוד ל-12.0 מקרים למיליון שנות-אדם בין 1990 ל-2015. דווח על שיעור היארעות גולמי מחושב של 10.4 מקרים למיליון שנות-אדם ב-38 מדינות.
נכון ל-2018, אובחנו בערך 74,000 מקרים של עמילואידוזיס AL ברחבי העולם ב-20 השנים הקודמות. שיעור ההיארעות המשוער היה 10 מקרים למיליון אוכלוסייה, והשכיחות המשוערת ל-20 שנה הייתה 51 מקרים למיליון אוכלוסייה.
מחקר עולם אמיתי המבוסס על מסד נתונים של תביעות בריאות בארה"ב הראה עלייה משמעותית בשכיחות עמילואידוזיס AL, מ-15.5 מקרים למיליון אוכלוסייה ב-2007 ל-40.5 מקרים למיליון אוכלוסייה ב-2015, בעוד ששיעור ההיארעות נותר יציב, ונע בין 9.7 ל-14.0 מקרים למיליון שנות-אדם.
תסמינים והצגה קלינית
ברוב המקרים, עמילואידוזיס AL מאופיין כמחלה מתקדמת במהירות עם תסמונות קליניות שונות. תסמינים לא ספציפיים נפוצים כוללים עייפות וירידה במשקל; עם זאת, תסמינים איבריים ספציפיים מובילים פעמים רבות לאבחון. עיכובים באבחון מתרחשים עקב מודעות נמוכה בקרב קלינאים.
הכליות נפגעות בדרך כלל בעמילואידוזיס AL (ב-60-70% מהחולים). השפעות כלייתיות מתבטאות בדרך כלל כ:
- פרוטאינוריה בטווח נפרוטי (אובדן חלבון חמור בשתן)
- היפואלבומינמיה (רמות חלבון נמוכות בדם)
- היפרכולסטרולמיה משנית (רמות שומנים גבוהות בדם)
- בצקת (נפיחות)
הלב מעורב גם הוא לעתים קרובות (ב-70-80% מהחולים), ומעורבות לבבית היא הגורם המוביל למוות. סימנים מוקדמים כוללים מתח נמוך באלקטרוקרדיוגרפיה ועיבוי חדרי קונצנטרי באקוקרדיוגרפיה, יחד עם תפקוד דיאסטולי לקוי. חולים עם עמילואידוזיס AL לבבי נמצאים בסיכון להתפתחות קרישים פרוזדוריים וסיבוכים תרומבואמבוליים.
תסמינים של מערכת העצבים כוללים נוירופתיה של סיבים קטנים ותפקוד אוטונומי לקוי, המתבטאים כ:
- הפרעות בתנועתיות מערכת העיכול
- שובע מוקדם
- יובש בעיניים ובפה
- יתר לחץ דם אורתוסטטי (ירידה בלחץ הדם בעמידה)
- שלפוחית נוירוגנית
ממצאים אופייניים נוספים כוללים מקרוגלוסיה (לשון מוגדלת) בכ-10-20% מהחולים, אכימוזיס פריאורביטלי (עיניים דמיות ראקון) והגדלה של בלוטות תת-לסתיות. מעורבות כבד גורמת לכולסטזיס והפטומגליה, בעוד שמעורבות טחול מתבטאת כהיפוספלניזם תפקודי.
אבחון מדויק
תסמינים לא ספציפיים הקשורים לעמילואידוזיס AL תורמים לעתים קרובות לעיכובים באבחון. יש לשקול עמילואידוזיס AL בחולים עם פרוטאינוריה בלתי מוסברת, קרדיומיופתיה רסטריקטיבית, נוירופתיה היקפית עם מאפיינים אוטונומיים, תסמונת התעלה הקרפלית בשתי פרקי הידיים, או הפטומגליה ללא ממצאים הדמייתיים.
אבחון עמילואידוזיס AL דורש עדות לשקיעות עמילואיד ברקמה ועדות לדיסקרזיה של תאי פלזמה. שקיעות עמילואיד ברקמה מראות שבירה ירוקה כאשר נצבעות בצבע קונגו אדום ונצפות במיקרוסקופ אור מקוטב. שאיבת שומן בטני במחט דקה היא הליך פשוט החיובי לשקיעות עמילואיד בכ-70-75% מהחולים עם עמילואידוזיס AL.
אם החשד הקליני גבוה ושאיבת כרית שומן בטנית שלילית, ייתכן שיהיה צורך בביופסיה של איבר נגוע. בדיקה של דגימות משאיבת שומן בטני וביופסיות מח עצם מזהה 85% מהחולים עם עמילואידוזיס AL.
לאחר אבחון רקמתי, האישור דורש הדגמה של דיסקרזיה של תאי פלזמה באמצעות:
- אלקטרופורזת אימונופיקסציה בסרום או שתן
- בדיקת שרשרת קלה חופשית של אימונוגלובולין
- נוכחות תאי פלזמה מוגבלי לאמבדה או קאפה במח העצם
הדמיה לבבית קריטית להערכה. אקוקרדיוגרפיה עם הדמיית מאמץ וטכניקות דופלר מזהה סימנים מוקדמים, בעוד שהדמיית תהודה מגנטית לבבית מספקת מידע על עובי שריר הלב ונפח חוץ-תאי. טכניקות מתקדמות כמו ספקטרומטריית מסה חשובות לאישור תת-יחידת החלבון ולהבחנה בין סוגי עמילואידוזיס שונים.
שלב המחלה וחיזוי תוצאות
הישרדות חולים עם עמילואידוזיס AL מערכתי תלויה במידה רבה בחומרת התפקוד הלבבי הלקוי בעת האבחון. חולים שאובחנו מאוחר במהלך הקליני (כאשר נזק לבבי לרוב מתקדם) имеют הישרדות חציונית של 3-6 חודשים, בעוד שחולים ללא מעורבות לבבית יכולים לשרוד שנים רבות.
מספר מערכות שלב משתמשות בביומרקרים של דיסקרזיה של תאי פלזמה ומעורבות לבבית וכלייתית כדי לחזות תוצאות:
מערכת שלב Mayo Clinic 2004:
- שלב I: לא טרופונין T >0.035 ng/ml ולא NT-proBNP >332 pg/ml - סיכון ייחוס
- שלב II: סמן אחד מעל סף - סיכון גבוה פי 2.5 למוות
- שלב III: שני סמנים מעל סף - סיכון גבוה פי 6.7 למוות
מערכת שלב Mayo Clinic 2012 (הוסיפה dFLC >180 mg/liter):
- שלב I: 0 סמנים מעל סף - סיכון ייחוס
- שלב II: 1 סמן מעל סף - סיכון גבוה פי 1.7
- שלב III: 2 סמנים מעל סף - סיכון גבוה פי 4.1
- שלב IV: 3 סמנים מעל סף - סיכון גבוה פי 6.3
שינוי אירופי (2013) זיהה חולים בסיכון גבוה מאוד עם NT-proBNP >8500 pg/ml, שלהם סיכון גבוה פי 11.1 למוות. מערכת אוניברסיטת בוסטון (2019) חוזה הישרדות חציונית כוללת הנעה מ->12 שנים לשלב I עד שנה לשלב IIIb.
מערכת שלב כלייתית משתמשת בקצב סינון גלומרולרי מוערך <50 ml/min/1.73 m² והפרשת חלבון בשתן >5 g/24 hr כדי לחזות סיכון דיאליזה לשנתיים:
- שלב I: שני הקריטריונים מתחת לסף - סיכון 0-3%
- שלב II: קריטריון אחד מעל סף - סיכון 11-25%
- שלב III: שני הקריטריונים מעל סף - סיכון 60-75%
גישות טיפוליות וניהול המחלה
נצפו עליות משמעותיות בשיעורי ההישרדות בקרב חולים עם עמילואידוזיס AL. מחקר היסטוריה טבעית אורכי שנפרש על פני 40 שנים חשף שיפור עקבי בהישרדות לאורך זמן, עם הישרדות כוללת ל-5 שנים העולה מ-20% בשנות ה-70 ל-45% בשנות ה-2000 ועולה על 60% בעידן הנוכחי.
מטרות הטיפול כוללות השגת תגובה המטולוגית מהירה ועמוקה (הפחתה בשרשראות קלות לא תקינות) ותגובה איברית. עומק התגובה ההמטולוגית מתואם עם שיפור בתפקוד האיברי ובהישרדות. תגובה המטולוגית מלאה קשורה לתוצאות הטובות ביותר, עם הישרדות חציונית כוללת שלא הושגה ב-10 שנים.
גישות טיפול נוכחיות כוללות:
- רגימות כימותרפיה המכוונות לתאי פלזמה
- מעכבי פרוטאוזום (כגון בורטזומיב)
- תרופות אימונומודולטוריות
- נוגדנים מונוקלונליים
- השתלת תאי גזע לחולים מתאימים
התקדמויות אחרונות כוללות חומרים חדשים המכוונים ספציפית לשקיעות עמילואיד ושימוש בטיפולים משולבים שהשפיעו משמעותית על שיעורי התגובה. הכנסת דרטומומאב, נוגדן מונוקלונלי, הראתה תוצאות מבטיחות במיוחד בניסויים קליניים אחרונים.
טיפול תומך לתסמינים
טיפול תומך הוא חיוני לניהול התסמינים ולשיפור איכות החיים בחולי עמילואידוזיס AL. אמצעים תומכים ספציפיים כוללים:
לצבירת נוזלים: הגבלת מלח ומשתני לולאה
להיפוטנזיה אורתוסטטית: שינויים התנהגותיים, גרביים עד הירך, ותרופות כולל מידודרין, פירידוסטיגמין או דרוקסידופה
לנוירופתיה: גבפנטין, פרגבאלין, מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין-נוראפינפרין (דולוקסטין או ונלפקסין), ותרופות משככות כאבים
לשלשול: לופרמיד, דיפנוקסילט-אטרופין, טינקטורה של אופיום, אוקראוטיד, ובדיקות לעודף חיידקים במעי הדק
לתת-תזונה: תמיכה תזונתית ומעקב
אמצעים תומכים אלה מסייעים בניהול התסמינים בעוד החולים עוברים טיפול בהפרעת תאי הפלזמה הבסיסית.
סיכון וכיוונים עתידיים
הטיפול בחולים עם עמילואידוזיס AL מערכתי עבר שינויים מהפכניים בארבעת העשורים האחרונים, שהובילו להתקדמות ניכרת בתוצאות. הושגו התפתחויות משמעותיות בהבנת פתוגנזת המחלה, בשיפור הדיוק האבחנתי, בפיתוח מערכות דירוג מתוחכמות וביישום טיפולים יעילים.
המחקר הנוכחי ממשיך להתמקד בפיתוח טיפולים חדשים שמכוונים הן לשיבוט תאי הפלזמה והן למשקעי העמילואיד ישירות. עתיד הטיפול בעמילואידוזיס AL נראה מבטיח עם ניסויים קליניים מתמחים החוקרים תרופות חדשות וטיפולים משולבים.
אבחון מוקדם נותר קריטי לשיפור התוצאות, שכן מעורבות לבבית בעת האבחון משפיעה משמעותית על ההישרדות. מודעות מוגברת בקרב ספקי שירותי הבריאות והחולים לסימנים ולתסמינים של עמילואידוזיס AL היא חיונית להפחתת עיכובים אבחנתיים.
עם מחקר מתמשך והתקדמויות קליניות, הפרוגנוזה לחולים עם עמילואידوزיס AL ממשיכה להשתפר, ומציעה תקווה לאיכות חיים טובה יותר והישרדות ארוכה יותר עבור אלה המושפעים ממחלה חמורה זו.
מידע מקור
כותרת המאמר המקורי: Systemic Light Chain Amyloidosis
מחברים: Vaishali Sanchorawala, MD
פרסום: The New England Journal of Medicine, June 27, 2024
DOI: 10.1056/NEJMra2304088
מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר עמיתים מ-The New England Journal of Medicine. הוא שומר על כל הנתונים המקוריים, הסטטיסטיקות והמידע הקליני תוך הפיכת התוכן לנגיש לחולים ולמטפלים.