הגבלה קלורית וצום לסירוגין: יתרונות, סיכונים והשפעה ביולוגית

קפיצה לפרק

• הגבלה קלורית לעומת מניעת השמנה
• יישום בבני אדם וסיכונים פוטנציאליים
• מחקר מקרה: רוי וולפורד
• צום לסירוגין וצריכת קלוריות
• התערבויות תזונתיות כתרופות "מלוכלכות"
• תמלול מלא

הגבלה קלורית לעומת מניעת השמנה

ד"ר מאט קאברלין, MD, מתייחס לשאלה יסודית בנוגע להגבלה קלורית והזדקנות. הוא מסביר שהיתרונות ככל הנראה חורגים מעבר למניעת השמנה פשוטה. מחקרים במכרסמי מעבדה מראים יתרונות בתוחלת חיים גם כאשר משווים בעלי חיים עם הגבלה קלורית לאלו במשקל תקין. ד"ר מאט קאברלין, MD, מציין שדעתו האישית היא שהגבלה קלורית ככל הנראה משפיעה לטובה על ההזדקנות הביולוגית באנשים. עם זאת, הוא מזהיר שמחקרים בבני אדם קשים מאוד לביצוע בשל תוחלת החיים הארוכה שלנו.

יישום בבני אדם וסיכונים פוטנציאליים

ד"ר מאט קאברלין, MD, מדגיש את החשיבות הקריטית של בחינת יחסי סיכון-תועלת באסטרטגיות לאריכות חיים. הוא מציין שבני אדם חיים בסביבות מורכבות עם הטרוגניות גנטית, בניגוד לחיות מעבדה. סיכונים משמעותיים מלווים הגבלה קלורית ארוכת טווח, כולל סיכון מוגבר פוטנציאלי לזיהומים כמו שפעת או COVID-19. ד"ר קאברלין מזהיר שמומחי דיאטה רבים אינם מעריכים את ההשלכות והתופעות השליליות הפוטנציאליות הללו. הוא מדגיש שלאסטרטגיות תזונתיות אכן יש תופעות לוואי, עובדה שמתעלמים ממנה תרבותית.

מחקר מקרה: רוי וולפורד

ד"ר אנטון טיטוב, MD, מתייחס לחוקר הגבלה קלורית מפורסם, רוי וולפורד, שכתב את "דיאטת 120 השנה" אך נפטר בגיל 79. ד"ר מאט קאברלין, MD, מאשר שוולפורד סבל מ-ALS (טרשת אמיוטרופית צידית), אם כי כל קשר לפרקטיקות התזונתיות שלו נותר בגדר השערה. מקרה זה מדגיש את האתגר בפירוש נתונים אנקדוטליים ממספר קטן של אנשים המבצעים התערבויות תזונתיות קיצוניות. notably, אין תיעוד לדוגמאות של מתרגלי הגבלה קלורית ארוכת טווח שהגיעו אפילו לגיל 110.

צום לסירוגין וצריכת קלוריות

ד"ר אנטון טיטוב, MD, שואל האם צום לסירוגין ודיאטות חיקוי צום הם פשוט מיתוג מחדש של הגבלה קלורית. ד"ר מאט קאברלין, MD, מסביר שמחקרים בבעלי חיים מראים שרוב היתרונות מצום לסירוגין נובעים למעשה מהגבלה קלורית נלווית. במצבים איזוקלוריים (כאשר צריכת הקלוריות הכוללת נותרת ללא שינוי), האכלה מוגבלת זמן עשויה לספק רק יתרונות קטנים בתוחלת חיים בהשוואה להגבלה קלורית אמיתית. עבור בני אדם, ד"ר קאברלין מאמין שאסטרטגיות אלו בעלות ערך primarily לשמירה על משקל גוף תקין ולא למתן יתרונות אנטי-אייג'ינג נוספים.

התערבויות תזונתיות כתרופות "מלוכלכות"

ד"ר מאט קאברלין, MD, מציג את המושג החיוני של התערבויות תזונתיות כ"תרופות מלוכלכות". הוא מסביר שבעוד שלהתערבויות פרמקולוגיות יש תופעות לוואי מוכרות, אנשים rarely מחשיבים את תופעות הלוואי של שינויים תזונתיים. רעב, תת-תזונה, וסיכון לזיהום מייצגים תופעות לוואי אמיתיות של הגבלה קלורית. ד"ר מאט קאברלין, MD, מדגיש שכל התערבות תזונתית היא ביולוגית "מלוכלכת" בהרבה אפילו מהתרופה הפרמקולוגית הפחות סלקטיבית, המשפיעה על מאות חלבונים וגורמת לשינויים ביולוגיים עצומים downstream. פרספקטיבה זו מסייעת להציב בהקשר את המציאות הביולוגית המורכבת של התערבויות תזונתיות.

תמלול מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: אז, במאמרך המדעי האחרון על דיאטות והזדקנות, יש כמה נקודות דקות מאוד מעניינות שאתה מעלה יחד עם שותפיך לכתיבה. אחת מהן היא: האם ייתכן שכל מה שהגבלה קלורית עושה הוא לעזור לנו אולי להימנע מהשמנה? כך שאולי אין בה קסם? מה תוכל להעיר על כך?

ד"ר מאט קאברלין, MD: אני חושב שזו שאלה הגיונית. התחושה האישית שלי היא שזה מאוד לא סביר. השמנה, whether במכרסמי מעבדה or באנשים, קשורה וכמעט בוודאות סיבתית למגוון תוצאות בריאותיות שליליות during aging. שמירה על משקל גוף תקין certainly helps. בעכברים, you get further benefits for lifespan from caloric restriction, as opposed to what we would consider a normal or healthy body weight with moderate adiposity.

So my personal feeling is it's very unlikely that the effects of caloric restriction are simply due to preventing obesity. In humans, it's a harder question to answer. Humans age so slowly and live a long time. Really, nobody can do long-term controlled studies of caloric restriction. In that context, it's harder to know whether moderate or even severe long-term caloric restriction in people would positively impact the biology of aging.

It's a guess. As long as we recognize that it's a guess, then I'm comfortable saying my guess is that caloric restriction, beyond just preventing obesity, probably has positive effects in people on biological aging. My concerns are that because people live in a very complicated environment and are genetically heterogeneous, there is a risk associated with severe or even moderate long-term caloric restriction that is not appreciated based on mouse and rat studies in the laboratory.

When you're thinking about strategies to maximize healthy longevity, you always need to think about the risk-reward ratio. We know that there are potentially big rewards from positively modifying the biological aging process and enhancing lifespan. But there are also risks associated with any strategy we take.

In the context of caloric restriction, one obvious example would be that if you're chronically calorically restricted, there's a reasonable chance you're going to be at higher risk of infection, or at least failure to fight off an infection once infected. That's speculation, but I think it's reasonable. If that's the case, it doesn't do you any good if you're aging more slowly but get infected with influenza or COVID-19 and die because you're in a nutritionally restricted state that isn't able to fight off the infection effectively.

I just say that to make the point that it's hard to answer your question definitively. Even if caloric restriction has significant benefits in the context of aging, I'm not convinced that the benefits will offset the risk that goes along with long-term caloric restriction in people. That was another point we tried to make: some diet gurus that get on the internet and try to sell their favorite diet don't really evaluate the potential negative consequences and side effects.

Culturally, we're not trained to think of diets or nutritional strategies as having side effects, but they do. It's important to appreciate that.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: אני חושב שהזכרת also in the review that the famous caloric restriction researcher, Roy Walford, tried to popularize and did write a very famous book on caloric restriction. He died at 79, quite short of the 120 years that he proposed. Do you know what is the cause of death?

ד"ר מאט קאברלין, MD: It's my understanding that Dr. Walford suffered from a form of ALS. It's total speculation whether or not that was at all impacted by his quite public adoption of caloric restriction; nobody knows. This is a challenge with interpreting anecdotal data from people who have been practicing caloric restriction because it's always very small numbers of individuals.

But the point is valid: Walford wrote a book called "The 120-Year Diet," making the case that caloric restriction would likely allow most people to reach that threshold of 120 years, which is still viewed as the longest natural lifespan in people. In his case, he didn't make it. As far as I know, there aren't any examples of people who practice long-term caloric restriction who reached even 110 years.

It doesn't disprove the idea that caloric restriction could allow some people to achieve extreme healthy old age, but I don't think there's a lot of data to support that at this point.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: So that probably explains why there is an interest in intermittent fasting and fasting-mimicking diets. But then again, the question is something you addressed in your numerous publications: the fact that there is no control for the total amount of calories. In fact, intermittent fasting or a fasting-mimicking diet could be just a rebranding of caloric restriction. What is known about those types of dietary modification?

ד"ר מאט קאברלין, MD: It's important to separate what we know in laboratory animal studies from what we think we know in humans. In laboratory animal studies, there have been a few studies attempting to address this question. With something like intermittent fasting, where mice are fasted every other day, there are studies reporting significant increases in lifespan and healthspan metrics.

If you actually look at those studies, in nearly every case where there was a significant effect on lifespan, those mice were also calorically restricted. They did not make up for the deficit on the day they were fed. So it becomes very difficult to separate whether the beneficial effects were due to caloric restriction or due to the time-restricted nature of feeding.

It's an area that is a little bit murky. Right now, people are doing work with different time-restricted feeding regimens. My take on that body of literature as a whole is that so far, the data are very suggestive that you can get a small lifespan benefit from intermittent fasting in an isocaloric situation, but it's nowhere near the magnitude of the effect achieved by true caloric restriction.

Most of the benefits seen in laboratory animals are due to caloric restriction. There may be some small benefit achieved from isocaloric time-restricted feeding in laboratory animals. In people, nobody has ever done a carefully controlled, even medium-term study of time-restricted feeding, fasting-mimicking diets, or intermittent fasting, so we just don't know.

My personal view is if time-restricted feeding or intermittent fasting helps some people maintain normal body weight and not become obese, that's probably quite valuable. I don't think there's much reason to believe these strategies will have a significant impact beyond the benefit you get simply from not being obese. But I could be wrong; that's my take on what I've seen of the human data so far and the animal studies available.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: This is very interesting data, because clearly, individuals in the public almost equate dieting or caloric restriction with longevity as a panacea. You rightly highlight that there are risks involved in real-world conditions, like the immune system and various other non-controlled conditions, which for mice are very well controlled.

Dr. Matt Kaeberlein, MD: זהו תחום שניסיתי להיות קולני לגביו. אני חושב שאנשים, חוקרים וציבור הרחב, לא מעריכים שכאשר מבצעים שינוי משמעותי בצריכת המזון, יש לכך השפעות ביולוגיות רבות הנלוות לכך. זה מובן מאליו לומר זאת, וכל מי שיש לו הבנה בסיסית בביולוגיה יזהה שזה נכון.

אם מגבילים קלוריות או אוכלים רק כל יומיים, יש לכך השפעות ביולוגיות. מה שאנשים בדרך כלל לא מעריכים הוא שיש תופעות לוואי הקשורות להתערבות מסוג זה, דומות מאוד לתופעות לוואי של תרופה. בתרופות מרשם, אנחנו מורגלים לרעיון שיש סיכון לתופעות לוואי בנוסף להשפעה המכוונת.

אבל אנשים לא מעריכים זאת לגבי דיאטות. חשוב להדגיש נקודה זו. חלק מתופעות הלוואי הקשורות להגבלה קלורית עלולות להיות חמורות, כמו רגישות לזיהומים, שעלולה להוביל למוות. תת-תזונה היא תופעת לוואי אפשרית. אבל יש תופעות נפוצות יותר שכולם יכולים להבין.

רעב הוא תופעת לוואי. זו לא ההשפעה שמחפשים כשמגבילים קלוריות, אבל היא אמיתית ולא נעימה עבור רוב האנשים. אם היית לוקח תרופה שגורמת לך להיות רעב וכואבת לך הבטן, זה היה נחשב תופעת לוואי. אנשים לא חושבים כך על התערבויות תזונתיות.

אני לא אומר אם זה טוב או רע; פשוט חשוב לזהות זאת. החלק האחר שחשוב לא פחות להכיר הוא שבניגוד למולקולה קטנה, שיכולה להיות בעלת השפעה ביוכימית מאוד ספציפית, התערבויות תזונתיות הן "מלוכלכות" בהרבה מהתרופה המלוכלכת ביותר. מה שאני מתכוון הוא שהשינויים הביולוגיים המשניים כשמשנים דרמטית את צריכת התזונה הם עצומים.

כנראה שיש מאות חלבונים שמושפעים ברמת הביטוי הגנני או הביוכימי. הגבלה קלורית, צום לסירוגין, האכלה מוגבלת בזמן – הן בין ה"תרופות" המלוכלכות ביותר שיש במונחים של השפעות חוץ-מטרה. שוב, אני לא אומר אם זה טוב או רע; זו מציאות ביולוגית שרוב האנשים אפילו לא חושבים עליה.

Dr. Anton Titov, MD: זה מאוד חשוב לדעת. כשעשיתי את הדוקטורט שלי באוניברסיטת רוקפלר, עבדתי עם שמרים. כשהנחנו שמרים במדיום פחות מזין למשך הלילה ועשינו חלק מניסויי שבב הגנים הראשונים כדי לבחון שינויים בתבניות הביטוי, ראיתי השפעות מאוד משמעותיות על אלפי גנים. התבניות נראו完全不同 לגמרי עם הגבלה קלורית קלה רק למשך הלילה של מדיום השמרים, וזה היה מאוד עמוק. אז זה בדיוק כמו שאמרת: האפקט המלוכלך ביותר בהשוואה למולקולות קטנות נקיות.