אופטימומאב מראה תוצאות עדיפות על טריפלונומיד עבור חולים עם טרשת נפוצה שאובחנו לאחרונה

תוכן העניינים

• מבוא: חשיבות הטיפול המוקדם בטרשת נפוצה
• מתודולוגיית המחקר: אופן ביצוע המחקר
• מאפייני המשתתפים: מי השתתף במחקר
• ממצאים עיקריים: תוצאות מפורטות עם כל המספרים
• פרופיל הבטיחות: תופעות לוואי של הטיפול וסבילות
• השלכות קליניות: משמעות הממצאים עבור חולים
• מגבלות המחקר: מה שהמחקר לא יכול היה להוכיח
• המלצות: ייעוץ מעשי לחולים
• מידע על המקור

מבוא: חשיבות הטיפול המוקדם בטרשת נפוצה

טרשת נפוצה (Multiple Sclerosis, MS) היא המחלה הדלקתית הכרונית והניוונית הנפוצה ביותר של מערכת העצבים המרכזית (מוח וחוט שדרה) בקרב צעירים, ומהווה גורם מוביל לנכות לא טראומטית. עבור חולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (Relapsing MS, RMS), הצטברות הנכות נחשבה בעבר להתרחש בשלבים - תחילה כתוצאה מהחלמה לקויה מהתקפים, ולאחר מכן על ידי התקדמות בלתי תלויה בהתקפים.

עם זאת, עדויות הולכות ומצטברות מראות כי גם התקפים עם החלמה לא מלאה והתקדמות בלתי תלויה בפעילות התקפית (Progression Independent of Relapse Activity, PIRA) תורמים לנכות מתחילת המחלה, אם כי בפרופורציות שונות. מחקרים מצביעים על כך שאובדן נוירו-אקסונלי - הגורם העיקרי לניוון עצבי ולהתקדמות בלתי הפיכה בטרשת נפוצה מתקדמת - עשוי להיות כבר משמעותי ב-RMS מוקדמת.

חולים צעירים עם RMS בדרך כלל מראים פעילות מחלה קלינית והדמייתית (MRI) גבוהה יותר, יחד עם נזק אקסונלי חריף בולט יותר. אובדן נוירונלי ונפח מוחי מתחילים מוקדם במהלך המחלה, כאשר רמות נכות גבוהות, עומס נגעים גבוה ונפח מוח נמוך קשורים בפרוגנוזה גרועה של טרשת נפוצה.

ההשפעה של טיפולים משניי מהלך מחלה (Disease-Modifying Therapies, DMTs) על החמרת הנכות בטרשת נפוצה תלויה בגיל, כאשר חולים צעירים יותר ואלה המוקדמים יותר במהלך מחלתם מראים את התועלת הגדולה ביותר. זה הופך טיפול מוקדם עם DMTs בעלי יעילות גבוהה שיכולים להאט את הצטברות הנכות לחיוני, אם כי מחסומים רבים מונעים התערבות מוקדמת עם טיפולים יעילים יותר אלה.

מתודולוגיית המחקר: אופן ביצוע המחקר

ניתוח זה בחן נתונים ממחקרי ASCLEPIOS I ו-II בשלב III, שהיו מחקרים אקראיים, כפולי-סמיות, כפולי-דמה, מבוקרים-פעילים, רב-מרכזיים, בעלי עיצוב זהה שבוצעו במקביל במשתתפים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית. המחקרים רשומים ב-ClinicalTrials.gov (NCT02792218 ו-NCT02792231).

המשתתפים חולקו אקראית (ביחס 1:1) לקבלת אחת מהאפשרויות:

1. אופטימומאב: 20 מ"ג תת-עורי כל 4 שבועות (החל משבוע 4 לאחר מינון התחלתי של 20 מ"ג בימים 1, 7 ו-14)
2. טריפלונומיד: 14 מ"ג דרך הפה פעם ביום

הטיפול נמשך עד 30 חודשים. הניתוח התמקד ספציפית בתת-אוכלוסייה המוגדרת בפרוטוקול כחולים שאובחנו לאחרונה ולא טופלו (Recently Diagnosed, Treatment-Naive, RDTN) - משתתפים שאובחנו עם RMS בתוך תקופה של 36 חודשים לפני הסקרינינג ולא קיבלו טיפול קודם כלשהו בתרופות משנות מהלך מחלה.

החוקרים ניתנו מספר נקודות קצה להערכת תועלות הטיפול:

• שיעור ההתקפים השנתי (Annualized Relapse Rate, ARR): מספר ההתקפים המאושרים של טרשת נפוצה מתוקנן לשנה אחת
• החמרת נכות מאושרת (Confirmed Disability Worsening, CDW) ב-3 ו-6 חודשים שנמדדה על ידי שינויים בסולם הנכות המורחב (Expanded Disability Status Scale, EDSS)
• התקדמות בלתי תלויה בפעילות התקפית (Progression Independent of Relapse Activity, PIRA) ב-3 ו-6 חודשים
• מדדי MRI: נגעי T1 עם האדרת גדוליניום, נגעי T2 חדשים/מתרחבים, שינויים בנפח המוח
• היעדר עדות לפעילות מחלה (No Evidence of Disease Activity, NEDA-3): ללא התקפים, ללא החמרת נכות, ללא פעילות MRI
• ריכוז שרשרת קלה של נוירופילמנט (Neurofilament Light Chain, NfL): סמן ביולוגי לנזק עצבי
• תוצאות בטיחות: אירועים חריגים, אירועים חריגים חמורים, ושיעורי הפסקת טיפול

מאפייני המשתתפים: מי השתתף במחקר

מתוך 1,882 המשתתפים במחקרי ASCLEPIOS הכוללים, 615 (32.7%) עמדו בקריטריונים לחולי טרשת נפוצה שאובחנו לאחרונה ולא טופלו. משתתפים אלה חולקו ל:

• קבוצת אופטימומאב: 314 חולים
• קבוצת טריפלונומיד: 301 חולים

משתתפי RDTN אובחנו עם טרשת נפוצה לאחרונה מאוד - חציון של 0.35 שנים עבור חולי אופטימומאב ו-0.36 שנים עבור חולי טריפלונומיד, עם טווח של 0.1-2.9 שנים מאבחון בשתי הקבוצות.

מאפיינים דמוגרפיים ומחלה מרכזיים הראו:

• גיל ממוצע: 36.8 שנים (אופטימומאב) לעומת 35.7 שנים (טריפלונומיד)
• מגדר: 69.1% נשים (אופטימומאב) לעומת 64.8% נשים (טריפלונומיד)
• סוג טרשת נפוצה: 99% היו עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (RRMS) בשתי הקבוצות
• ציון EDSS ממוצע: 2.30 (אופטימומאב) לעומת 2.28 (טריפלונומיד) - המצביע על נכות קלה
• 44.9% מחולי אופטימומאב ו-43.2% מחולי טריפלונומיד היו עם נגעים עם האדרת גדוליניום בבסיס

בהשוואה לאוכלוסיית המחקר הכוללת, משתתפי RDTN היו צעירים יותר עם ציוני נכות נמוכים יותר ונפח נגעי T2 כולל נמוך יותר, כצפוי עבור חולים שאובחנו לאחרונה.

חשיפה לטיפול הייתה משמעותית:

• משך חציון: 1.7 שנים (אופטימומאב) לעומת 1.6 שנים (טריפלונומיד)
• 90% מהחולים קיבלו טיפול למשך יותר משנה
• מעל 25% קיבלו טיפול למשך יותר משנתיים

ההיענות הייתה מצוינת - 98.8% עבור אופטימומאב ו-98.9% עבור טריפלונומיד, עם 54.5% ו-58.5% שהשיגו היענות מושלמת, בהתאמה.

ממצאים עיקריים: תוצאות מפורטות עם כל המספרים

התוצאות הדגימו יתרונות משמעותיים לאופטימומאב במדדים מרובים של פעילות והתקדמות מחלת טרשת נפוצה.

הפחתת התקפים: אופטימומאב הפחית את שיעור ההתקפים השנתי ב-50% בהשוואה לטריפלונומיד:

• ARR: 0.09 (אופטימומאב) לעומת 0.18 (טריפלונומיד)
• יחס שיעורים: 0.50 (רווח בר-סמך 95%: 0.33, 0.74)
• מובהקות סטטיסטית: p < 0.001

התקדמות נכות: אופטימומאב עיכב משמעותית החמרת נכות מאושרת:

• CDW ל-3 חודשים: הפחתת סיכון של 38% (יחס סיכונים: 0.62; רווח בר-סמך 95%: 0.37, 1.03; p = 0.065)
• CDW ל-6 חודשים: הפחתת סיכון של 46% (יחס סיכונים: 0.54; רווח בר-סמך 95%: 0.30, 0.98; p = 0.044)

מעל מחצית מאירועי החמרת הנכות אירעו ללא התקפים (התקדמות בלתי תלויה בפעילות התקפית):

• אירועי 3mCDW: 13/24 (אופטימומאב) לעומת 20/37 (טריפלונומיד) היו PIRA
• אירועי 6mCDW: 9/17 (אופטימומאב) לעומת 17/30 (טריפלונומיד) היו PIRA

PIRA (התקדמות בלתי תלויה בפעילות התקפית): בחולים ללא התקפים מאושרים:

• 3mPIRA: 6.6% (אופטימומאב) לעומת 9.1% (טריפלונומיד); יחס סיכונים: 0.55 (0.27, 1.11); p = 0.096
• 6mPIRA: 3.6% (אופטימומאב) לעומת 7.7% (טריפלונומיד); יחס סיכונים: 0.44 (0.20, 1.00); p = 0.049

תוצאות MRI: אופטימומאב הפחית דרמטית את פעילות המחלה ב-MRI:

• נגעי T1 עם האדרת גדוליניום: הפחתה של 95% (0.02 לעומת 0.39 נגעים לסריקה; יחס שיעורים: 0.05; p < 0.001)
• נגעי T2 חדשים/מתרחבים: הפחתה של 82% (0.86 לעומת 4.78 נגעים לשנה; יחס שיעורים: 0.18; p < 0.001)
• אובדן נפח מוח: לא נמצא הבדל משמעותי בין הקבוצות (-0.30% לעומת -0.31% בשנה; p = 0.9)

היעדר עדות לפעילות מחלה (NEDA-3): אופטימומאב הגביר משמעותית את הסיכויים להשגת NEDA-3 (ללא התקפים, ללא החמרת נכות, ללא פעילות MRI):

• שנה 1: 47.0% לעומת 24.7% (יחס סיכויים: 3.31; p < 0.001)
• שנה 2: 92.1% לעומת 46.8% (יחס סיכויים: 14.68; p < 0.001)
• כללי (0-24 חודשים): 44.6% לעומת 17.7% (יחס סיכויים: 4.63; p < 0.001)

שרשרת קלה של נוירופילמנט (סמן ביולוגי): ריכוזי NfL בסרום (סמן לנזק עצבי) היו נמוכים משמעותית עם אופטימומאב:

• חודש 3: 8.72 לעומת 9.13 pg/mL (לא מובהק)
• חודש 12: 6.60 לעומת 8.61 pg/mL (הפחתה של 24%; p < 0.001)
• חודש 24: 6.47 לעומת 8.10 pg/mL (הפחתה של 20%; p < 0.001)

פרופיל הבטיחות: תופעות לוואי של הטיפול וסבילות

ממצאי הבטיחות במשתתפים שאובחנו לאחרונה ולא טופלו היו ניתנים לניהול ותואמים לאוכלוסיית ASCLEPIOS הכוללת.

אירועים חריגים כלליים:

• אופטימומאב: 84.7% מהמשתתפים חוו אירוע חריג כלשהו
• טריפלונומיד: 86.0% מהמשתתפים חוו אירוע חריג כלשהו

אירועים חריגים שכיחים (מתרחשים ב-≥10% מהחולים):

עבור אופטימומאב:

• נזופרינגיטיס (הצטננות)
• תגובות מערכתיות הקשורות להזרקה
• כאב ראש
• זיהומים בדרכי הנשימה העליונות

עבור טריפלונומיד:

• נזופרינגיטיס
• אלופציה (נשירת שיער)
• זיהום בדרכי הנשימה העליונות
• תגובות מערכתיות הקשורות להזרקה (מהזרקות פלצבו)
• כאב ראש
• עייפות

אירועים חריגים חמורים:

• אופטימומאב: 22 משתתפים (7.0%)
• טריפלונומיד: 16 משתתפים (5.3%)
• לא אירעו מקרי מוות באף אחת מקבוצות הטיפול

תגובות הקשורות להזרקה:

• תגובות מערכתיות הקשורות להזרקה: 20.1% (אופטימומאב) לעומת 15.0% (טריפלונומיד - שקיבלו הזרקות פלצבו)
• תגובות באתר ההזרקה: 14.0% (אופטימומאב) לעומת 7.0% (טריפלונומיד)
• לאחר ההזרקה הראשונה, תדירות התגובות המערכתיות הייתה דומה בין הקבוצות

השלכות קליניות: משמעות הממצאים עבור חולים

ניתוח זה מספק עדות משכנעת לכך שאופטימומאב מציע יעילות עדיפה בהשוואה לטריפלונומיד עבור חולי טרשת נפוצה שאובחנו לאחרונה ולא טופלו. ההפחתה של 50% בשיעור ההתקפים, הפחתה של 46% בהתקדמות הנכות, ושיעורים גבוהים משמעותית של השגת היעדר עדות לפעילות מחלה מדגימים תועלות קליניות משמעותיות.

עבור חולי טרשת נפוצה שאובחנו לאחרונה, ממצאים אלה מצביעים על כך שתחילת טיפול עם תרופה בעלת יעילות גבוהה כמו אופטימומאב עשויה לספק תוצאות ארוכות טווח טובות יותר על ידי שליטה יעילה יותר בפעילות המחלה מההתחלה. ההפחתה המשמעותית בהתקדמות בלתי תלויה בפעילות התקפית חשובה במיוחד, שכן סוג זה של הצטברות נכות מתרחש בשקט ללא התקפים ברורים.

פרופיל הבטיחות הניתן לניהול והאפשרות למתן ביתי ללא טיפול מקדים הופכים את אופטימומאב לבחירה מעשית לטיפול מוקדם. שיעורי ההיענות הגבוהים שנצפו במחקר מצביעים על כך שחולים בדרך כלל סובלים היטב את הטיפול.

ההפחתות הדרמטיות בנגעי MRI (הפחתה של 95% בנגעים עם האדרת גדוליניום והפחתה של 82% בנגעי T2 חדשים) מצביעות על דיכוי חזק של פעילות דלקתית, שעשוי לתרגם לשימור טוב יותר של רקמת מוח לאורך זמן.

מגבלות המחקר: מה שהמחקר לא יכול היה להוכיח

למרות שניתוח זה מספק תובנות בעלות ערך, יש לשקול מספר מגבלות:

זה היה ניתוח post hoc של תת-קבוצה של משתתפים ממחקרים גדולים יותר, לא נקודת קצה ראשית שהוגדרה מראש. יש לפרש את הממצאים כחקרניים ולא כמובהקים.

משך המחקר של כ-1.7 שנים בממוצע חשיפה הוא קצר יחסית להערכת תוצאות נכות ארוכות טווח בטרשת נפוצה, אשר מתפתחת בדרך כלל על פני עשורים. נדרש מעקב ארוך יותר כדי להבין את ההשפעה המלאה על התקדמות הנכות.

ההשוואה הוגבלה לטריפלונומיד ולא לטיפולים אחרים בעלי יעילות גבוהה המשנים את מהלך המחלה. התוצאות אינן מדגימות כיצד אופטומומאב משווה לכל אפשרויות הטיפול הקיימות בקו ראשון.

הניתוח התמקד בתוצאות קליניות ותוצאות MRI אך לא כלל תוצאות שדווחו על ידי מטופלים או מדדים לאיכות חיים, אשר הם היבטים חשובים בטיפול בטרשת נפוצה מנקודת המבט של המטופל.

לבסוף, בעוד שאוכלוסיית ה-RDTN מייצגת תת-קבוצה חשובה, התוצאות עשויות שלא להיות ניתנות להכללה לכל אוכלוסיות החולים בטרשת נפוצה, במיוחד אלו עם משך מחלה ארוך יותר או חשיפה קודמת לטיפול.

המלצות: ייעוץ מעשי למטופלים

על בסיס ממצאי מחקר אלו, מטופלים עם טרשת נפוצה שאובחנה לאחרונה צריכים לשקול את הדברים הבאים:

שוחחו על טיפול מוקדם בעל יעילות גבוהה: נהלו שיחה מפורטת עם הנוירולוג שלכם על היתרונות הפוטנציאליים של התחלה עם טיפול בעל יעילות גבוהה כמו אופטומומאב במקום להסתעף מטיפולים בעלי יעילות בינונית. העדויות מצביעות על כך שגישה זו עשויה לשלוט טוב יותר בפעילות המחלה מההתחלה.

הבינו את אפשרויות הטיפול: למדו על שיטות המתנה שונות - אופטומומאב הוא זריקה תת-עורית חודשית שתוכלו לתת לעצמכם בבית, בעוד שטריפלונומיד הוא תרופה נלקחת דרך הפה יומית. שקלו איזו גישה מתאימה ביותר לאורח החיים וההעדפות שלכם.

עקבו אחר תופעות לוואי: היו מודעים לתופעות לוואי פוטנציאליות עם כל תרופה. אופטומומאב עלול לגרום לתגובות הקשורות להזרקה, במיוחד בתחילת הטיפול, בעוד שטריפלונומיד עלול לגרום לנשירת שיער. דווחו על כל חשש לצוות הרפואי שלכם.

ניטור סדיר: ללא קשר לאיזה טיפול תבחרו, התחייבו למעקב סדיר ולניטור MRI כפי שהומלץ על ידי הנוירולוג שלכם. גילוי מוקדם של פעילות מחלה מאפשר התאמות טיפול בזמן.

קבלת החלטות משותפת: עבדו בשיתוף פעולה עם הצוות הרפואי שלכם כדי לקבל החלטות טיפול התואמות את המטרות, הערכים ואורח החיים שלכם תוך התחשבות בעדויות העדכניות ביותר לגבי יעילות ובטיחות הטיפול.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: "Efficacy and safety of ofatumumab in recently diagnosed, treatment-naive patients with multiple sclerosis: Results from ASCLEPIOS I and II"

מחברים: Jutta Gärtner, Stephen L Hauser, Amit Bar-Or, Xavier Montalban, Jeffrey A Cohen, Anne H Cross, Kumaran Deiva, Habib Ganjgahi, Dieter A Häring, Bingbing Li, Ratnakar Pingili, Krishnan Ramanathan, Wendy Su, Roman Willi, Bernd Kieseier, Ludwig Kappos

פרסום: Multiple Sclerosis Journal, 2022, Vol. 28(10) 1562–1575

הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ממחקרי ASCLEPIOS I ו-II, אשר רשומים ב-ClinicalTrials.gov (NCT02792218 ו-NCT02792231).