הבנת הגנטיקה של מזותליומה והפוטנציאל לאבחון מוקדם

קפיצה לפרק

• הנוף הגנטי של מזותליומה
• מוטציות גנטיות שכיחות במזותליומה
• תסמונת הסרטן BAP1 וסיכון
• חשיבות סדר המוטציות
• אתגרים בגילוי מוקדם
• אסטרטגיות מניעה עתידיות
• תמליל מלא

הנוף הגנטי של מזותליומה

ד"ר דין פנל, MD, מספק סקירה מקיפה של הנוף הגנטי של מזותליומה. הוא מסביר כי השנים האחרונות הביאו להבנה טובה יותר של החתימה המולקולרית הייחודית של סרטן זה. מזותליומה מתאפיינת במספר קטן יחסית של מוטציות אשר משתנות בתדירות גבוהה. פרופיל גנטי זה מבדיל אותה מסוגי סרטן רבים אחרים. ד"ר דין פנל, MD, מדגיש כי ידע זה מהווה את הבסיס לכל המחקר הנוכחי והעתידי בתחום הטיפולים הממוקדים ושיטות הגילוי המוקדם.

מוטציות גנטיות שכיחות במזותליומה

ד"ר דין פנל, MD, מזהה שלושה שינויים גנטיים עיקריים הנמצאים ברוב המכריע של חולי המזותליומה. הראשון כולל את הגן BAP-1 (חלבון הקשור ל-BRCA). השינוי השני השכיח הוא שינוי במספר העותקים הכרוך במחיקת הגנים CDKN2A ו-MTAP. השינוי השלישי העיקרי פוגע ב-NF2, חבר במסלול Hippo. שלושת השינויים הגנטיים הללו מייצגים את החתימה המולקולרית המרכזית של מזותליומה. הבנת מוטציות אלו חיונית לפיתוח גישות טיפול ממוקדות.

תסמונת הסרטן BAP1 וסיכון

ד"ר דין פנל, MD, דן בעבודה החשובה של ד"ר מישל קרבון בזיהוי תסמונת הסרטן BAP1. מוטציה גנטית תורשתית (גרמינלית) ב-BAP-1, שהודגמה לראשונה ב-2011, מגבירה את הסיכון למזותליומה. תסמונת זו קשורה לא רק למזותליומה אלא גם למלנומה של הענבייה ולסרטן הכליה. ד"ר פנל מבהיר כי זה משפיע על אוכלוסיית חולים נדירה מאוד. רוב מקרי המזותליומה מתרחשים באופן ספורדי עקב חשיפה לאזבסט. עם זאת, קיום מוטציה גרמינלית ב-BAP-1 מגביר משמעותית את הסיכוי לפתח מזותליומה אם נחשפים לאזבסט.

חשיבות סדר המוטציות

ד"ר דין פנל, MD, מדגיש תחום מחקר קריטי מתמשך: סדר המוטציות בהתפתחות מזותליומה. הבנת רצף השינויים הגנטיים חיונית לתכנון טיפולים יעילים. חוקרים עומלים לזהות את המוטציות הראשונות ביותר המתרחשות בהיווצרות מזותליומה. ידע זה יסייע ללכוד את נקודות התורפה של הסרטן המופיעות מוקדם במהלך ההתפתחות. עבודתו של ד"ר פנל מתמקדת בקביעת מוטציות ראשוניות אלו כדי ליצור גישות טיפוליות ממוקדות יותר.

אתגרים בגילוי מוקדם

ד"ר דין פנל, MD, מתייחס לאתגרים המשמעותיים בגילוי מוקדם של מזותליומה. במחקר קטן, DNA חופשי במחזור (circulating free DNA) לא היה ניתן לגילוי נרחב בחולי מזותליומה. זה הופך את הסיכוי לבדיקת דם המבוססת על סמנים גנטיים לאתגרי יותר עבור סרטן זה. ד"ר פנל מזכיר מחקר על HMGB1 כסמן מוקדם פוטנציאלי מקבוצתו של ד"ר מישל קרבון. עם זאת, הוא מסיק שכיום לא קיימת שיטה אמינה לגילוי מוקדם של גידולי מזותליומה. מגבלה זו מונעת התערבות מניעתית יעילה בהווה.

אסטרטגיות מניעה עתידיות

ד"ר דין פנל, MD, מדגיש כי גילוי מוקדם ומניעה הם המפתח להתמודדות עם מזותליומה. הוא מאמין שהתחום מגיע לנקודה שבה חיפוש אחר מזותליומה עשוי להפוך לאפשרי. ההבנה המשופרת של היסודות הגנומיים מספקת בסיס לשיטות סקר עתידיות. ד"ר פנל מודה שבעוד שבדיקות DNA במחזור מראות הבטחה עבור סרטנים אחרים, מזותליומה מציבה אתגרים ייחודיים. הריאיון עם ד"ר אנטון טיטוב, MD, מסיק שלמרות המגבלות הנוכחיות, המחקר נמשך לקראת פיתוח אסטרטגיות מניעה יעילות לאוכלוסיות בסיכון גבוה.

תמליל מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: בוא נדבר על הגנטיקה של מזותליומה. מהי החתימה המולקולרית הייחודית של מזותליומה? אנו יודעים שלמזותליומה יש מצב טרום-ממאיר ארוך. האם זו הזדמנות אולי לצורה כלשהי של סקר מולקולרי או הדמייתי עבור אנשים בסיכון למזותליומה? או שזה לא ישים practically?

ד"ר דין פנל, MD: אז שוב, שאלה מצוינת. השנים האחרונות איפשרו לנו להבין טוב יותר את הנוף הגנטי של סרטן זה. יש מספר דברים לגבי מזותליומה שהופכים אותה לדי ייחודית, למעשה, בין כמה סרטנים. בכך, אנו רואים מספר קטן יחסית של מוטציות אשר משתנות בתדירות גבוהה מאוד.

אלו כוללות דברים כמו הגן BAP-1 או חלבון הקשור ל-BRCA (BRCA-associated protein). אנו רואים מוטציה שכיחה או שינוי במספר עותקים הכרוך במחיקת גן called CDKN2A ו-MTAP. ואנו רואים ש-NF2, חבר בקבוצת גנים אחרת, ומסלול שכיח called the Hippo pathway, השתנה. אז שלושת השינויים הללו נראים ברוב המכריע של החולים עם מזותליומה.

עכשיו, במונחים של נטייה למזותליומה, back in 2011, it was shown that the mutation of BAP-1 in the germline increases risk. זאת עבודה של ד"ר מישל קרבון, שתרם תרומה enorme לתחום זה של הבנת ההעברה של מוטציות in the germline for BAP-1. זה indeed יכול להיות associated with what we call BAP-1 cancer syndrome, associated not only with mesothelioma but uveal melanomas in the eye, for example.

Another cancer, renal cancer, can be more common with BAP-1 mutations. But this affects a very rare group of patients. This is not universal in mesothelioma. Most mesotheliomas occur sporadically through exposure to asbestos.

But we believe now, based on good evidence, that having a germline mutation increases the chance of getting mesothelioma if exposed to asbestos. So I think the main challenge really around our understanding of genetics is not just the genes present in mature mesothelioma.

But it is important what the order of mutation was that led to the mesothelioma forming. And this is something that we've been working on trying to understand whether there is such a thing as a mutation order. We are really trying to work out what those very first mutations in mesothelioma might be, in order for us to be able to design treatments that are most likely to capture these cancer's vulnerabilities that emerge early during the development of cancer.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: So mesothelioma is deadly cancer diagnosed at late stages. What was applied to other cancers are screening programs, vaccinations, of course, for cancers like HPV. Do you see a more preventive or early diagnosis strategies applied to mesothelioma in any foreseeable future?

ד"ר דין פנל, MD: Well, absolutely. I think with all cancers, early detection, and, if possible, early prevention is the key to dealing with this cancer. I think we are just at the point now where certainly the idea of searching for mesothelioma might become possible because now we have a good understanding of what the genomic underpinnings of this cancer are.

In a small study, which we have done, we have not been able to see circulating free DNA occurring widely within this population of mesothelioma patients. And therefore, the idea of a wonderful blood test that could pick up genetics of mesothelioma on circulating free DNA may be more challenging for this particular cancer.

We have heard about certain factors, HMGB1, for example. It was from again a work from Dr. Michele Carbone group in Hawaii. That may suggest that HMGB1 is a very early marker of mesothelioma. HMGB1 could be detected early in this population of patients.

But as we are at present, we simply don't have any way of being able to detect mesothelioma tumors early on. We cannot, therefore, intervene with a preventative strategy.