מדריך לחולה לטיפול בסרטן שד גרורתי חיובי להורמונים

תוכן עניינים

• מבוא: הבנת סוג הסרטן שלך
• סטנדרט הטיפול הנוכחי: מעכבי CDK 4/6
• שיקולים קליניים: האם כל מעכבי CDK 4/6 מתנהגים באופן דומה?
• שיקולי טיפול באוכלוסיות מיוחדות
• האם הביולוגיה של הגידול חשובה? תפקיד הסמנים הביולוגיים
• כיוונים עתידיים וטיפולים חדשים באופק
• סיכום ומסקנות עיקריות
• מידע מקור

מבוא: הבנת סוג הסרטן שלך

סרטן שד חיובי לקולטן לאסטרוגן ושלילי ל-HER2 (המכונה לעתים קרובות סוג לומינלי) הוא הצורה הנפוצה ביותר של המחלה, המהווה כ-70% מכלל מקרי סרטן השד. למרות קבלת הטיפול הטוב ביותר לאחר האבחנה הראשונית, בין 5% ל-25% מהחולות יחוו הישנות. סרטן זה עשוי לחזור לעתים שנים רבות לאחר האבחנה המקורית.

אחוז קטן יותר של חולות מאובחנות עם סרטן שד גרורתי ראשוני (MBC), כלומר הסרטן כבר התפשט לחלקים אחרים של הגוף בעת האבחנה הראשונה. במחקרים קליניים גדולים אחרונים, חולות אלה היוו כ-30% מהמשתתפות. חשוב להבין שסרטן שד גרורתי נחשב כיום לבלתי ניתן לריפוי.

מטרות הטיפול העיקריות הן לסייע לחולות לחיות זמן רב יותר, לשמור או לשפר את איכות חייהן, לנהל תסמינים, ולכבד את רצונותיהן האישיים ומטרות הטיפול שלהן.

סטנדרט הטיפול הנוכחי: מעכבי CDK 4/6

הבחירה הראשונה המקובלת לטיפול בסרטן שד לומינלי מתקדם היא שילוב של טיפול אנדוקריני (ET) ומעכבי cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6. זה נכון ללא קשר למידת התפשטות המחלה. הגישה הסטנדרטית כוללת שימוש בקווי טיפול אנדוקריניים וממוקדים מרובים עד שהסרטן מפתח עמידות, ובשלב זה נשקלת כימותרפיה פליאטיבית.

הבנה מדוע סרטן הופך עמיד לטיפול הורמונלי ופיתוח אפשרויות טיפול חדשות הם בין האתגרים הגדולים ביותר במחקר הסרטן הנוכחי. תחום נוסף של מיקוד אינטנסיבי הוא שיפור הטיפולים לאחר שהטיפול האנדוקריני מפסיק לעבוד. פיתוח נוגדנים מצומדים לתרופה (ADCs) מבטיח במיוחד, וחלק מתרופות אלה צפויות להפוך בקרוב לחלק מהארסנל הסטנדרטי נגד מחלה זו.

שיקולים קליניים: האם כל מעכבי CDK 4/6 מתנהגים באופן דומה?

על בסיס תוצאות מספר מחקרים קליניים גדולים בשלב III, שלושה מעכבי CDK 4/6—palbociclib (Ibrance), abemaciclib (Verzenio), ו-ribociclib (Kisqali)—משמשים בשילוב עם טיפול אנדוקריני. שילוב זה אינו רק טיפול סטנדרטי אלא נחשב לאחת מפריצות הדרך הגדולות באונקולוגיה של סרטן השד בעשרים השנים האחרונות.

התוצאות העיקריות של מחקרים מכריעים אלה מסוכמות בטבלה להלן. ההנחיות הרפואיות הנוכחיות ממליצות שכמעט כל חולה עם סרטן שד לומינלי מתקדם תטופל במעכב CDK 4/6. המלצה זו מבוססת על תועלת משמעותית קלינית בהישרדות ללא התקדמות (PFS) שנצפתה בכל המחקרים.

תוצאות מחקרים מרכזיות:

• PALOMA-2 (Palbociclib + Letrozole): חציון PFS היה 24.8 חודשים לעומת 14.5 חודשים עם פלצבו (יחס סיכונים [HR] 0.58).
• MONALEESA-2 (Ribociclib + Letrozole): חציון PFS היה 25.3 חודשים לעומת 16.0 חודשים עם פלצבו (HR 0.56). תועלת בהישרדות כוללת (OS) הייתה גם משמעותית (HR 0.76).
• MONARCH-3 (Abemaciclib + NSAI): חציון PFS היה 28 חודשים לעומת 14.7 חודשים עם פלצבו (HR 0.54).
• תועלות משמעותיות דומות נצפו בקווי טיפול שניים ובנשים לפני מנופאוזה כאשר שולבו עם סוכנים אנדוקריניים אחרים כמו fulvestrant.

למרות שהתוצאות דומות overall, קיימים some הבדלים. תועלת משמעותית בהישרדות כוללת (OS) נצפתה במחקרים שהשתמשו ב-ribociclib (MONALEESA-2, -3, -7) וב-abemaciclib (MONARCH-2), אך לא בשני המחקרים הגדולים שהשתמשו ב-palbociclib (PALOMA-2 ו-3). הסיבה להבדל זה אינה ברור entirely אך may להיות קשורה לבחירת חולות או לאופן התנהגות המחלה לאחר התקדמות על תרופות אלה.

הרצף הטוב ביותר של סוכנים אנדוקריניים שונים תלוי באילו תרופות חולה קיבלה previously, כמה זמן היא הגיבה להן, היקף המחלה, העדפת החולה, וזמינות התרופה. ה-PFS הארוך ביותר מושג generally כאשר שילובים אלה משמשים כטיפול קו ראשון.

שיקולי טיפול באוכלוסיות מיוחדות

היסטורית, נשים לפני מנופאוזה היו underrepresented במחקרי סרטן. מחקר MONALEESA-7 התמקד specifically בקבוצה זו (672 חולות) והראה שהתועלת מהוספת מעכב CDK 4/6 לטיפול אנדוקריני (עם דיכוי שחלתי) הייתה comparable לזו seen בנשים after מנופאוזה. מחקר נפרד even מצא שלחולות לפני מנופאוזה היה PFS ארוך יותר עם palbociclib + ET (20 חודשים) מאשר עם כימותרפיה (14.4 חודשים), endorsing השימוש בשילובים אלה בחולות צעירות יותר.

חולות קשישות הן also often underrepresented. ניתוח משותף של מחקרי palbociclib that all included 304 חולות בגיל 65 ומעלה מצא ש-efficacy הטיפול was maintained, עם חציון PFS של 27.5 חודשים for חולות aged 65-74. איכות חיים was also maintained. עם זאת, נתונים for חולות over 75 or those with significant frailty are still limited, ורופאים must pay special attention to potential אינטראקציות תרופתיות באוכלוסייה זו.

חולים גברים were eligible for only one major trial (MONALEESA-3), and while recruitment was fast, ultimately none were enrolled. A separate real-world study did include a small number of men (1.2%, 39 patients), but this number is too low to draw specific conclusions. Despite the lack of data, current guidelines recommend that men be offered the same treatment options as women.

האם הביולוגיה של הגידול חשובה? תפקיד הסמנים הביולוגיים

השינויים המולקולריים הנפוצים ביותר בסוג זה של סרטן השד הם מוטציות בגנים ESR1 ו-PIK3CA. מוטציית ESR1 often נמצאת after previous treatment with מעכב ארומטאז (ב-30%-40% מהחולות) and is typically associated with prognosis גרוע יותר. שינוי PIK3CA occurs in about 40% of patients and seems to be linked to worse overall survival and resistance to chemotherapy.

Importantly, התועלת מהוספת מעכב CDK 4/6 לטיפול אנדוקריני appears to hold regardless of whether מוטציות ספציפיות these are present. חוקרים עושים מאמצים unprecedented למצוא סמנים ביולוגיים that predict who will respond best לתרופות these using בדיקות גנטיות מתקדמות.

For example, ניתוח pooled large suggested that patients with alterations in certain genes (FRS2, PRKCA, MDM2, ERBB2, AKT1_E17K, BRCA1/2) might have a greater benefit from ribociclib, while alterations in other genes (CHD4, BCL11B, ATM, CDKN2A/2B/2C) might be linked to resistance. However, ממצאים these are still considered hypothesis-generating and not yet ready for use in everyday clinical practice.

ניטור DNA סרטני בדם (ctDNA) during treatment may be a better way to predict long-term outcomes than בדיקה single at the beginning. מחקר PADA-1 showed that patients whose ctDNA showed a rise in ESR1 mutations could benefit from switching their treatment early, before the cancer showed visible signs of progression.

In conclusion, while a huge effort has been made to find biomarkers, none are currently used to decide on treatment. However, the presence of certain mutations and their changes over time do have a clear ערך פרוגנוסטי, meaning they can help indicate the likely course of the disease.

כיוונים עתידיים וטיפולים חדשים באופק

When cancer progresses on CDK 4/6 inhibitors, molecular profiling often shows new genetic changes, such as alterations in the FGFR pathway or, in about 5% of cases, RB1 gene mutations. Understanding these resistance mechanisms is key to developing the next line of therapies.

One of the most promising areas of development is for נוגדנים מצומדים לתרופה (ADCs). These are sophisticated drugs designed to deliver a potent chemotherapy agent directly to cancer cells by attaching it to an antibody that seeks out those cells. This targeted approach aims to maximize damage to the cancer while minimizing side effects for the patient. The review notes that some of these ADCs will likely soon become a standard part of the treatment arsenal.

For the small subset of patients with ER-positive metastatic breast cancer who also have an inherited germline BRCA mutation, מעכבי PARP like olaparib or talazoparib are an important treatment option. The best sequence of using PARP inhibitors versus CDK 4/6 inhibitors is still unknown, but given the overall survival benefit seen with CDK 4/6 inhibitors, they are generally recommended first.

סיכום ומסקנות עיקריות

נוף הטיפול בסרטן שד גרורתי חיובי לקולטן הורמונלי ושלילי ל-HER2 has been revolutionized by the introduction of CDK 4/6 inhibitors combined with endocrine therapy. This approach is the standard first-line treatment for most patients, offering significant delays in disease progression and, for some drugs, an improvement in overall survival.

Treatment decisions are personalized based on a patient's menopausal status, prior treatments, and overall health. While extensive research is underway to find biomarkers that can predict response, none are yet used routinely to select therapy. The future is bright, with several new drug classes, particularly antibody-drug conjugates, showing great promise for treating the disease after it becomes resistant to current standard therapies.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: How I treat endocrine-dependent metastatic breast cancer
מחברים: A. Gombos, A. Goncalves, G. Curigliano, R. Bartsch, J. A. Kyte, M. Ignatiadis, A. Awada
פרסום: ESMO Open, Volume 8, Issue 2, 2023
מאמר ידידותי זה לחולה מבוסס על מחקר peer-reviewed ומטרתו לתרגם comprehensively את התוכן המדעי המקורי עבור קהל חולות משכיל, תוך שמירה על כל הנתונים העיקריים, הממצאים, וההקשר הקליני.