הבנת עמילואיד במחלת אלצהיימר לעומת עמילואידוזיס מערכתית

קפיצה לפרק

• הבדלים מרכזיים בין אלצהיימר לעמילואידוזיס
• חשיבות האבחנה המדויקת
• תפקיד העמילואיד בפתוגנזה של אלצהיימר
• גישה טיפולית חדשנית המתמקדת ב-SAP
• ניסוי קליני קרוב לאלצהיימר
• תמליל מלא

הבדלים מרכזיים בין אלצהיימר לעמילואידוזיס

מחלת אלצהיימר ועמילואידוזיס מערכתית הן מצבים שונים מהותית. ד"ר מארק פפיס, MD, מדגיש שאלצהיימר כולל רובדי עמילואיד מיקרוסקופיים בתוך חומר המוח עצמו. העומס העמילואידי הכולל במוח אלצהיימר הוא מזערי, ונמדד רק בכ-100 מיליגרם. בניגוד חריף, עמילואידוזיס מערכתית כולל משקעי עמילואיד מסיביים באיברים כמו הכבד, שיכולים להצטבר עד 5 קילוגרם.

מיקום וטבע המשקעים שונים גם כן באופן קריטי. באלצהיימר, עמילואיד קיים כרובדים חוץ-תאיים זעירים לצד סבכים נוירופיברילריים תוך-תאיים. משקעי עמילואידוזיס מערכתית מתרחשים ברקמות איברים ובדפנות כלי דם אך לא בתוך פרנכימת המוח. ד"ר אנטון טיטוב, MD, וד"ר מארק פפיס, MD, דנים בסיבות לכך שהבחנות אלה חשובות profoundly לאבחנה מדויקת ואסטרטגיות טיפול מתאימות.

חשיבות האבחנה המדויקת

נומנקלטורה נכונה של המחלה חיונית לטיפול יעיל בחולים. ד"ר מארק פפיס, MD, מזהיר מפני השוואה מסוכנת של מונחים כמו "עמילואידוזיס" בין מחלות שונות. כינויים של אלצהיימר, פרקינסון, או מחלת הנטינגטון כ"עמילואידוזיס" יוצרים בלבול קליני כי לכל מצב יש פתופיזיולוגיה ייחודית ודורש טיפולים שונים לחלוטין.

דיוק זה קריטי במיוחד בעמילואידוזיס מערכתית. טעות באבחון עמילואידוזיס תורשתית כעמילואידוזיס AL עלולה להוביל למתן כימותרפיה ציטוטוקסית רעילה לחולים שאינם זקוקים לה. ד"ר מארק פפיס, MD, מדגיש שאבחנה ברמה המולקולרית היא חיונית. החלטות טיפוליות חייבות להתבסס על זיהוי מדויק של סוג חלבון העמילואיד והגורם הבסיסי שלו.

תפקיד העמילואיד בפתוגנזה של אלצהיימר

היחס בין משקעי עמילואיד לנוירודגנרציה באלצהיימר נותר לא מובן במלואו. ד"ר מארק פפיס, MD, מציין שבעוד שרובדי עמילואיד בטא הם סימן היכר פתולוגי של אלצהיימר, תפקידם הגורמי במוות נוירונים לא הוכח. נוכחות עמילואיד מתואמת עם מחלת אלצהיימר אך אולי לא גורמת ישירות לירידה הקוגניטיבית ותסמיני הדמנציה.

ראיות גנטיות מצביעות על כך שנתיב העמילואיד מעורב בפתוגנזה של המחלה. מוטציות בחלבון מקור העמילואיד או באנזימי העיבוד גורמות לאלצהיימר תורשתי עם הופעה מוקדמת על ידי הגברת ייצור עמילואיד בטא. עם זאת, המנגנון המדויק של מות נוירונים נותר לא ידוע. אי-ודאות דומה קיימת לגבי משקעי עמילואיד בלבלב בסוכרת מסוג 2, שעשויים להיות תוצרי לוואי ולא גורמי מחלה.

גישה טיפולית חדשנית המתמקדת ב-SAP

ד"ר מארק פפיס, MD, פיתח גישה טיפולית חדשנית המתמקדת ברכיב עמילואיד P בסרום (Serum Amyloid P component, SAP). חלבון דם נורמלי זה נקשר לכל משקעי העמילואיד, כולל אלה במוח אלצהיימר. התרופה שלו מסירה לחלוטין SAP מהדם וכתוצאה מכך מהמוח ומנוזל השדרה.

מחקר מגלה שני מנגנונים משכנעים לגישה זו. ראשית, הסרת SAP ממשקעי עמילואיד עשויה לסייע בפינוי מבנים פתולוגיים אלה מהמוח. שנית, עדויות emerging מראות ש-SAP רעיל ישירות לנוירונים מוחיים, וגורם למות תאים through apoptosis. מחקר מקדים בחמישה חולי אלצהיימר אישר שהתרופה מסירה effectively SAP מנוזל השדרה. מודלים בבעלי חיים מדגימים שהיא מסירה SAP ממשקעי עמילואיד מוחיים.

ניסוי קליני קרוב לאלצהיימר

ניסוי קליני major יבחן טיפול זה המתמקד ב-SAP למחלת אלצהיימר. המחקר, הממומן על ידי המכון הלאומי למחקר בריאות בבריטניה (UK's National Institute for Health Research), יגייס 100 חולי אלצהיימר בניסוי מבוקר פלצבו, כפול-סמיות שיימשך שלוש שנים. מחקר זה aims לקבוע האם הסרת SAP יכולה להשפיע על התקדמות המחלה ומדדים קליניים שונים.

ד"ר מארק פפיס, MD, מסביר שבעוד שגישות נוגדנים previous שהתמקדו בעמילואיד בטא נכשלו largely, השיטה שלו נוקטת בגישה שונה. על ידי התמקדות ב-SAP במקום בעמילואיד directly, הטיפול עשוי להתגבר על מגבלות previous. אם יצליח, טיפול זה could potentially לעצור את התקדמות אלצהיימר בשלבים מוקדמים, ולהעניק תועלת משמעותית even if אינו יכול להפוך נזק נוירוני קיים.

תמליל מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: כיצד נבדלות מחלת אלצהיימר ועמילואידוזיס? מה משותף להן?

ד"ר מארק פפיס, MD: מחלת אלצהיימר היא מחלה very different מעמילואידוזיס מערכתית. במחלת אלצהיימר, יש משקעי עמילואיד בחומר המוח. זה never מתרחש עם עמילואידוזיס מערכתית. בעמילואידוזיס מערכתית יכול להיות עמילואיד בקרומים המקיפים את המוח. עמילואיד שוקע בכלי הדם המספקים את המוח, אך הוא לא actually נמצא within חומר המוח.

במחלת אלצהיימר, יש משקעי עמילואיד בחומר המוח, אך הם microscopically small. הכמות הכוללת של עמילואיד במוח באלצהיימר היא במיליגרמים. זה מספר small של מיליגרמים, maybe 100 מיליגרמים. זה absolutely tiny!

באנשים עם תסמינים קליניים של מחלת אלצהיימר, יש only כמות small של עמילואיד. זו כמות very, very small של עמילואיד באלצהיימר. יש רובדים מיקרוסקופיים זעירים. הם נקראים משקעי עמילואיד little.

הנוירופתולוגים קוראים להם plaques. יש מבני חלבון abnormal אחרים. אלה נקראים neurofibrillary tangles. הם not actually amyloid bona fide, אך הם very similar במונחי השיטה שהחלבונים מקופלים, וכך הלאה. אלה הסימנים ההיסטופתולוגיים של מחלת אלצהיימר, אך הם very, very small בכמות.

בכבד של someone עם עמילואידוזיס מערכתית, might להיות 5 קילוגרם של עמילואיד. זה completely different situation.

5 קילוגרם vs. several מיליגרמים? כן. I don't call מחלת אלצהיימר "עמילואידוזיס". It is very important ברפואה to name the disease correctly.

Because המדענים הנוירולוגיים והרבה from הביוכימאים והביופיזיקאים עובדים בתחום זה, but they are not רופאים קליניים. They use words in a very loose way. This is quite a controversial area. You may be a clinical doctor looking after patients. What you call things really matters.

You use a specific word; this is one diagnosis and has one treatment. Then you use that same word for somebody else who has got a different disease. That requires completely different treatment. It is a disaster!

Unfortunately, there is a fashion nowadays. This is probably impossible to overcome. This influence from the basic scientists has strayed into the clinical world to some extent. And people call אלצהיימר, פרקינסון, הנטינגטון. They call those diseases “עמילואידוזיס", because they all share at the molecular level certain similarity.

There is a particular method of abnormal structures of proteins, but they are not amyloidosis. In Huntington's disease, the abnormal stuff is in the nucleus of the cell. In Parkinson's disease, amyloid is in the cytoplasm of the cell. In Alzheimer's disease, amyloid is outside the cells.

This is well understood. It is like amyloidosis is elsewhere. But all these diseases are completely different. They are more different than trying to do a long jump on Earth, a long jump on the Moon, and a long jump on Mars. Those are different for obvious reasons: no atmosphere, different gravity.

But the environment inside the nucleus, in the cytoplasm, and outside the cell is totally different. It is very important not to conflate these things. Conflation in this method is very dangerous.

Even within systemic amyloidosis, you can make a mistake. You make a diagnosis of AL amyloidosis in a patient. The treatment then is cytotoxic chemotherapy. This can kill the patient easily. Chemotherapy for AL amyloidosis does kill patients, because it is very toxic.

Other patients with amyloidosis could have a gene mutation. They do not require cytotoxic chemotherapy. To make this mistake is a disaster.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: As clinicians, we are very sensitive to using words properly. That is very important. It underscores the point having a correct general diagnosis, "עמילואידוזיס", "סרטן של איבר זה", is not enough. There has to be a precise and complete diagnosis. Diagnosis has to be precise at the molecular level.

ד"ר מארק פפיס, MD: Absolutely! Because it makes a huge difference in treatment! It absolutely does! The problem is that now people have gone to the molecular level. They say all of these diseases are characterized by misfolded proteins. Misfolded proteins aggregate in a particular way.

Sure enough, those things are there. But we don't know, in the case of Alzheimer's disease in particular, whether the amyloid plaques have got anything to do with neurodegeneration.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: What makes you demented in Alzheimer's disease? What makes you lose your cognitive function? It is death of nerve cells, death of cells in the brain. We don't know, nobody knows for sure, what causes those nerve cells to die. The fact that the amyloid is there is an interesting pathological association. It is correlated with the disease. It doesn't mean it causes the disease.

ד"ר מארק פפיס, MD: We know that the protein that forms the amyloid fibrils in Alzheimer’s disease is called Amyloid beta. It comes from a precursor protein that is on the surface of nerve cells. Precursor protein gets cleaved. This little fragment comes out. It aggregates up and makes amyloid deposits.

We know that that pathway from the so-called amyloid precursor protein to the A beta makes amyloid fibrils. We know that Amyloid beta is closely related to the pathogenesis of the Alzheimer's disease. Because there are some rare families who have mutations in that protein. There are other people who have mutations in the enzymes that process that protein.

If you have any of these mutations, this increases the production of the A beta fragment. These patients get hereditary early-onset Alzheimer's disease. Clearly that pathway is important. But exactly what kills the nerve cells is still not known.

So I don't at the moment consider either Alzheimer's disease or another disease to be the result of amyloid deposition. Type 2 diabetes is another disease where there is always amyloid deposited in the pancreas. Pancreas is a target organ of Type 2 diabetes.

We don't know whether these local amyloid deposits actually cause the disease or not. Amyloid deposits are very small in size and amount. They might just be byproducts, side effects, or something like that. We don't know.

Dr. Anton Titov, MD: זה הדבר הראשון שיש לומר על כך. בוא נחזור להצעותיי לטיפול במחלת אלצהיימר.

Dr. Mark Pepys, MD: בתחילה רציתי שהגוף יסיר את משקעי העמילואיד במוח במחלת אלצהיימר. ניתן לעשות זאת על ידי הסרת ה-SAP (Serum Amyloid P component) מהמוח. ניתן להשתמש בתרופת המולקולה הקטנה שלנו. אני עדיין חושב שזה רעיון טוב מאוד. אנו עומדים להתחיל ניסוי קליני כדי לבחון בדיוק את הטיפול הזה במחלת אלצהיימר.

זה היה הרציונל המקורי. אולי תמצא טיפול שגורם לעמילואיד להיעלם מהמוח באנשים עם מחלת אלצהיימר. מחלת אלצהיימר מפסיקה להתקדם. או שחולים משתפרים באופן פלאי. זה מאוד לא סביר לאחר שאיבדת תאי מוח. לא באמת ניתן להחליף נוירונים מתים.

לפחות ניתן היה לעצור את ההתקדמות בשלב מוקדם של מחלת אלצהיימר. אז לזה תהיה השפעה דרמטית על התמונה הקלינית של מחלת אלצהיימר. טיפול שמסיר עמילואיד יהיה דבר טוב כדי להוכיח השערה של "כן" או "לא". האם משקעי העמילואיד עצמם גורמים לנזק במחלת אלצהיימר.

אבל עד עכשיו לאף אחד אין טיפול כזה למחלת אלצהיימר.

Dr. Anton Titov, MD: היו ניסיונות שונים להשתמש בנוגדנים נגד A beta. נוגדנים יכולים לעשות במוח מה שעשיתי בהצלחה עם עמילואידוזיס מערכתית באיברים אחרים. מיליארדי דולרים הושקעו בניסויים קליניים למחלת אלצהיימר.

Dr. Mark Pepys, MD: הם עדיין לא השיגו כל הצלחה. יש לאחרונה כמה תוצאות מבטיחות אולי. לפעמים לוקחים חולים עם אלצהיימר קל שמטופלים מוקדם. אז זה נראה מבטיח. אולי יש סימן שהחולים יכולים להשתפר עם מתן הנוגדן המתאים. אבל זה עדיין רחוק מלהיות מוכח.

רוב הטיפולים האלה למחלת אלצהיימר נכשלו עקב חוסר יעילות או עקב רעילות. שיטת הטיפול שלי למחלת אלצהיימר שונה.

יש לי תרופה שמסירה את ה-SAP לחלוטין. היא מסירה את חלבון ה-SAP פחות או יותר לחלוטין מהדם. SAP מיוצר רק בכבד. יש SAP במוח. הוא נוכח בדרך כלל בריכוז נמוך מאוד. אלפית מהריכוז שנמצא במחזור הדם.

אבל הסרת כל ה-SAP מהדם מביאה להסרתו מהמוח. ביצענו מחקר מקדמי על 5 חולים עם מחלת אלצהיימר. הם קיבלו את התרופה שלנו למשך שלושה חודשים. זה הסיר לחלוטין את כל ה-SAP מהנוזל השדרתי. CSF (נוזל שדרתי) רוחץ את המוח.

לאחרונה ביצענו ניסויים בבעלי חיים. יש לנו מודל של מחלת אלצהיימר עם עמילואיד במוח. אנו מראים שהתרופה שלנו מסירה את כל ה-SAP ממשקעי העמילואיד האלה במוח. יש עדויות חזקות מאוד שהתרופה תהיה יעילה בביצוע הפעולה הביוכימית שאנו רוצים שהיא תעשה.

התרופה שלנו מסירה את ה-SAP ממשקעי העמילואיד במוח. זו דרך אחת ליצור תרופה לטיפול במחלת אלצהיימר. זה עכשיו רעיון ישן עבורי. היה לי הרעיון הזה 20 שנה. עכשיו אנחנו על סף בדיקתו.

אבל בינתיים כמה מעבדות אחרות הראו ש-SAP אנושי הוא למעשה רעיל לנוירונים מוחיים.

Dr. Anton Titov, MD: לפעמים מגדלים נוירונים מוחיים בתרבית רקמה. חושפים נוירונים ל-SAP אנושי. אז נוירונים מתים. כשקראתי לראשונה את המאמרים המחקריים האלה על מחלת אלצהיימר, הם נראו מאוד מעניינים. כשקראתי את המאמרים, השתכנעתי פחות.

Dr. Mark Pepys, MD: לא השתכנעתי לגבי הטוהר של החלבון שהם השתמשו בו. הם השתמשו בחלבונים שנרכשו מסחרית. זה יכול להיות או לא להיות אותנטי, לא טהור. מי יודע איך לטפל במחלת אלצהיימר. אז הייתי סקפטי למדי regarding them.

הגיונית, למה שחלבון דם נורמלי יהרוג את תאי המוח שלך? זה נראה קצת מוזר! אבל העובדה היא זו. אנחנו יכולים לחזור על התצפיות האלה. הן ניתנות לשחזור בצורה חזקה. SAP אנושי רע לנוירונים מוחיים. נוירונים מתים במחלת אלצהיימר.

חלבון SAP נקשר לנוירונים, הוא נכנס לתוך התאים, הוא נכנס לגרעין התאים. התאים then מתים בתהליך called apoptosis. אנחנו עדיין לא יודעים את המנגנונים המולקולריים המדויקים. אבל זו תצפית שניתנת לשחזור באמצעות SAP בדרגה פרמצבטית מטוהר מאוד. את זה יש לנו באופן ייחודי במעבדה שלנו.

זו עכשיו הצדקה משכנעת שנייה לטיפול התרופתי שלנו להסרת החלבון הזה מהדם ומהמוח. ההשערה הנוכחית שלי היא ש-SAP תורם להיווצרות ולהתמדה של הפלאקים העמילואידיים במחלת אלצהיימר. SAP הוא גם רע למוח.

במחלת אלצהיימר, יש לך את הפלאקים האלה של עמילואיד ואת הסבכים הנוירופיברילריים. כל זה מצופה ב-SAP. יש כמות מוגברת באופן חריג של SAP במוח בחולים עם מחלת אלצהיימר. SAP רע למוח. בואו נפטר ממנו!

זה הרציונל של הניסוי הקליני שלנו. זה עכשיו ממומן על ידי המכון הלאומי למחקר בריאות בבריטניה (National Institute for Health Research). נלמד 100 חולים עם מחלת אלצהיימר בניסוי קליני כפול-סמיות מבוקר פלצבו. זה ייקח שלוש שנים. נראה האם יש לזה השפעה על כל דבר שאפשר possibly למדוד במחלת אלצהיימר. זה מה שאנחנו עושים.