בחירת הטיפול הנכון בזמן הנכון לילדים עם מחלת מעי דלקתית

תוכן העניינים

• מבוא: אתגר הטיפול ב-IBD בילדים
• הזמן הנכון: טיפול יעיל מוקדם
• טיפול במחלה מתקדמת
• הבעיה בטיפול מדורג
• יתרונות טיפול מוקדם במחלת קרוהן
• יתרונות טיפול מוקדם בקוליטיס כיבית
• דיון בהגדרת "מוקדם"
• המטופל הנכון: חיזוי מהלך המחלה
• גורמים קליניים המשפיעים על הפרוגנוזה
• סמנים חלבוניים זמינים קלינית
• סמנים מנבאים עתידיים
• התרופה הנכונה: סדר בחירות טיפוליות
• בחירת טיפול קו ראשון
• האם סדר הטיפול חשוב?
• גישות טיפול משולב
• סיכום והמלצות
• מידע מקור

מבוא: אתגר הטיפול ב-IBD בילדים

למרות שקיימות יותר אפשרויות טיפול מאי פעם, מחלת מעי דלקתית (IBD) עדיין מתמודדת עם תקרת טיפול משמעותית. בניסויים קליניים, התגובה לטיפול בדרך כלל אינה עולה על 30% מהמטופלים. מטופלים רבים מוצאים את הטיפול הנכון רק לאחר כישלון של מספר תרופות, מה שעלול להיות מגביל, מלחיץ פסיכולוגית, ולגרום לנזק קבוע לדופן המעי.

הפתרון לבעיה זו טמון ברפואה מותאמת אישית - בחירת המטופל הנכון, הטיפול הנכון, הזמן הנכון, המינון הנכון ואסטרטגיית הניטור הנכונה. מאמר זה מתמקד בתהליך הקריטי של התאמת המטופל הנכון לטיפול הנכון בזמן הנכון, עם תשומת לב מיוחדת ל-IBD בילדים, שם נתונים ספציפיים חסרים לעתים קרובות בהשוואה למחקרים במבוגרים.

הזמן הנכון: טיפול יעיל מוקדם

עיתוי תחילת הטיפול ממלא תפקיד מכריע בניהול יעיל של IBD. הגישה השתנתה מטיפול "מדורג" מסורתי (התחלה בתרופות פחות יעילות תחילה) ל"טיפול יעיל מוקדם" (שימוש בטיפולים חזקים יותר מראש עבור מטופלים מתאימים).

טיפול במחלה מתקדמת

IBD, הכוללת את מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית, היא מחלה כרונית מתקדמת הגורמת לנזק בלתי הפיך לדופן המעי. טיפולים נוכחיים מתמקדים בהפחתת דלקת אך אינם יכולים להפוך נזק קיים לדופן המעי. התקדמות טבעית זו מובילה לעתים קרובות לסיבוכים הדורשים ניתוח.

במחלת קרוהן, פיברוזיס (היווצרות רקמת צלקת) הוא סיבוך ידוע המוביל להיצרויות (הצרות) הפוגע בשליש מהמטופלים בשלב כלשהו. מחלת קרוהן עם הופעה בילדות בדרך כלל בעלת פנוטיפ חמור יותר ממחלה עם הופעה במבוגרים, מה שמרמא שילדים עשויים להפיק תועלת עוד יותר מטיפול אגרסיבי מוקדם למניעת נזק מדלקת כרונית לאורך משך מחלתם הארוך יותר.

קוליטיס כיבית הוכרה כפרוגרסיבית רק לאחרונה. מעל מחצית מחולי UC יחוו הרחבה של המחלה, ומיעוט קטן מפתחים היצרויות פיברוטיות של המעי הגס. משך המחלה, חומרתה ופעילותה כולם קושרו לסיכון גובר לסרטן המעי הגס.

הבעיה בטיפול מדורג

בעבר, IBD טופלה בטיפול "מדורג", שדרש כישלון של תרופות פחות יעילות כמו מזלאמין ותיופורינים לפני תחילת ביולוגיקה, אפילו עבור מטופלים עם מחלה בינונית-חמורה. עדויות מראות כעת שגישה זו גורמת למטופלים להחמיץ "חלון הזדמנויות" חשוב לשינוי קבוע של מהלך מחלתם באמצעות שליטה מהירה בדלקת.

למרות הבנה זו, טיפול מדורג נותר נפוץ. מחקר גדול במאגר תביעות אמריקאי (28,119 חולי UC ו-16,260 חולי CD) משנים 2016-2008 מצא שפחות מ-1% מחולי UC ופחות מ-5% מחולי CD קיבלו ביולוגיקה קו ראשון. במקום זאת, 61% מחולי UC התחילו במונותרפיה של חומצה 5-אמינו-סליצילית, ו-42% מחולי CD התחילו במונותרפיה של קורטיקוסטרואידים.

חברות ביטוח מחייבות לעתים קרובות טיפול מדורג בניגוד לעצת הרופאים. סקר של קרן קרוהן וקוליטיס משנת 2016 מצא ש-40% מהמטופלים נאלצו על ידי חברת הביטוח שלהם לבצע טיפול מדורג בניגוד להמלצת הרופא המטפל.

יתרונות טיפול מוקדם במחלת קרוהן

מחקרים רבים מדגימים יתרונות ברורים של טיפול יעיל מוקדם למחלת קרוהן:

• מחקר PRECiSE 2: מטופלים שטופלו בתוך שנה מהאבחנה הראו שיעור תגובה של 90% לעומת 57% באלו שאובחנו 5+ שנים קודם
• ניסוי CHARM: מטופלים עם משך מחלה פחות משנתיים הראו שיעור הפוגה של 43% לעומת 30% (5-2 שנים) ו-28% (>5 שנים)
• ניסוי CALM: מטופלים עם אבחנה מוקדמת שהשיגו הפוגה עמוקה הראו ירידה של 81% בתוצאים שליליים לאחר 3 שנים
• קונסורציום VICTORY: חולי CD עם משך מחלה ≤2 שנים הראו שיפור בתגובה ל-vedolizumab
• מחקר LOVE-CD: חולי CD מוקדמים (<2 שנים) הראו הפוגה אנדוסקופית טובה משמעותית (45% לעומת 15%) והפוגה קלינית ללא סטרואידים משולבת עם הפוגה אנדוסקופית (47% לעומת 16%) עם vedolizumab

ניסויים אקראיים מבוקרים פרוספקטיביים גם תומכים בטיפול מוקדם. ניסוי אחד חילק אקראית חולי CD עם אבחנה חדשה לטיפול משולב מוקדם (infliximab + תיופורין) או תיופורין בלבד. טיפול מוקדם ב-infliximab הוביל ל-62% שהשיגו הפוגה קלינית בשנה אחת לעומת 42% עם תיופורין בלבד.

ניסוי אקראי מבוקר באשכולות REACT-1 (n=1,982) הראה שטיפול מדורג מואץ הפחית סיבוכים חמורים וצורך באשפוז או ניתוח.

נתונים ספציפיים לילדים תומכים strongly בטיפול ביולוגי מוקדם:

• קבוצת RISK (n=1,813): טיפול מוקדם בנוגדי-TNF היה עדיף על טיפול מוקדם באימונומודולטור להשגת הפוגה בשנה אחת (85.3% לעומת 60.3%; סיכון יחסי: 1.41)
• מחקר דרום קוריאני (n=31): שיעורי הישנות השתפרו עם infliximab שהתחיל מיד לאחר אבחנה לעומת לאחר כישלון טיפול קונבנציונלי (שיפור של 21% בשיעורים ללא הישנות לאחר 3 שנים)
• ניסוי רב-מרכזי אירופי (n=100): infliximab קו ראשון שיפר הפוגה אנדוסקופית קצרת טווח ב-10 שבועות (59% לעומת 17%), הפוגה ארוכת טווח ללא הסלמה ב-52 שבועות (41% לעומת 15%), ותוצאות גדילה

יתרונות טיפול מוקדם בקוליטיס כיבית

בניגוד למחלת קרוהן, הנתונים אינם תומכים משכנעות בטיפול יעיל מוקדם לקוליטיס כיבית:

• מחקר Murthy et al (n=213): משך מחלה ארוך יותר קושר עם הפוגה ללא סטרואידים גבוהה יותר בשנה אחת (יחס סיכויים מותאם=2.1 לכל עלייה של 10 שנים) וסיכון נמוך יותר לכריתת מעי גס (יחס סיכונים מותאם=0.49 לכל עלייה של 10 שנים)
• מחקר Mandel et al (n=42): לא נמצא יתרון לחשיפה מוקדמת לנוגדי-TNF (תוך 3 שנים מאבחנה)
• קונסורציום VICTORY: לא נמצא שיפור בתגובה ל-vedolizumab בחולי UC עם משכי מחלה קצרים יותר
• מחקר LOVE-UC: לא נמצא הבדל בשיעורי הפוגה בשבוע 26 בין חולי UC מוקדמים (<4 שנים) ומאוחרים (>4 שנים) (49% לעומת 43%)

נתונים ילדיים כמעט ולא קיימים בנושא זה. מחקר אחד של 121 ילדים עם UC השווה תוצאות עם התחלה מוקדמת versus מאוחרת של אזאתיופרין ולא מצא הבדלים בשיעורי ניתוח, אשפוז, הסלמת טיפול, הרחבת מחלה, או אירועי קוליטיס חמורה חריפה.

הספרות הזמינה היא רטרוספקטיבית ובעיקר למבוגרים, אך מראה בעקביות שאין תועלת ברורה לטיפול מוקדם ב-UC. ניסוי פרוספקטיבי אירופי פעיל (SPRINT) מטרה לבחון יתרונות טיפול מוקדם ב-UC במבוגרים, אך ניסויים ילדיים עדיין נדרשים.

דיון בהגדרת "מוקדם"

קיים חוסר הסכמה לגבי מה constitutes "מוקדם" ב-IBD. מומחים מסוימים מציעים 2 שנים מאבחנה, אך זה שונה ממחלות אחרות כמו דלקת מפרקים שגרונית שם מתוארים מרווחים קצרים בהרבה (3 חודשים). העיכובים הארוכים באבחון IBD מסבכים עוד יותר הגדרה זו, שכן שנתיים לאחר אבחנה עשויות לתרגם ל-5 שנים לאחר הופעת המחלה.

המטופל הנכון: חיזוי מהלך המחלה

לצורך התאמת הטיפול הנכון למטופל הנכון מיידית, הגדרת הפרוגנוזה של המטופל היא קריטית. הפרקטיקה הנוכחית משלבת גורמים קליניים עם סמני מעבדה מסורתיים, עם מחקר גובר המרחיב כלים פרוגנוסטיים אלה.

גורמים קליניים המשפיעים על הפרוגנוזה

בילדים, גיל צעיר יותר באבחנה קושר עם סיכון מוגבר להישנויות ולהופעות חוזרות ב-UC ו-CD כאחד. מיקום/היקף המחלה גם משפיע על תוצאות:

• מחלת קרוהן: פנוטיפים של מחלה פריאנאלית, אילאו-קולונית ומערכת עיכול עליונה מקושרים עם מהלכים חמורים יותר
• קוליטיס כיבית: קוליטיס נרחבת נושאת סיכון גבוה יותר לכריתת מעי גס
• מחלה מתקדמת (סיבוכים ב-CD, הרחבה ב-UC) מנבאת תוצאות שליליות

ביטויים חוץ-מעיים (EIM) ומחלות דלקתיות מתווכות חיסון נלוות (IMIDs) גם מצביעים על פרוגנוזה גרועה יותר. סקירה שיטתית של 93 מחקרים מצאה שלחולים עם IBD ועם IMID נוסף היה סיכון גבוה יותר לקוליטיס נרחבת/פאן-קוליטיס (סיכון יחסי 1.38) ולניתוחים הקשורים ל-IBD (סיכון יחסי 1.17). מחקר נוסף מצא ש-IMID קיים מראש היה גורם פרוגנוסטי גרוע (יחס סיכויים 3.71 לסיכון ניתוחי).

סמנים חלבוניים זמינים קלינית

שני סמני IBD קלאסיים הם חלבון C- reactive (CRP) וקלπροτεκτין צואתי (FC). בעוד שהם בעיקר סמנים לפעילות מחלה, הם גם קשורים לפרוגנוזה של המחלה:

• עליות CRP מקושרות עם צורך מוגבר בניתוח ב-CD ו-UC כאחד, אפילו במהלך הפוגה קלינית ב-CD
• קלπροτεκτין צואתי משפר על מגבלות CRP לגילוי דלקת מעיים
• מדידות FC סדרתיות יכולות לחזות התקדמות/הישנות מחלה

תגובות סרולוגיות לפתוגנים אנטריים ולאוטואנטיגנים גם מראות ערך מנבא:

• נוגדן נגד Saccharomyces cerevisiae (ASCA)
• נוגדן לפלאגלין (CBir1)
• נוגדנים עצמיים נגד גורם גרנולוציט-מקרופאג' (GMCSF)
• נוגדן פרינוקלארי נגד נויטרופילים (pANCA)

במחקר ילדים פרוספקטיבי גדול של CD, חיוביות ליותר אנטיגנים אנטי-מיקרוביאליים קושרה עם התקדמות מהירה יותר למחלה מסובכת. ביטוי גבוה של נוגדנים עצמיים ל-GMCSF מקושר עם CD מסובכת, ונוגדנים אלה עשויים לעלות לפני אבחנת המחלה.

סמנים מנבאים עתידיים

סמנים מנבאים רבים נמצאים בפיתוח בתחומי 'omic שונים:

• קוהורט RISK (CD ילדים): זוהה חתימה טרנסקריפטומית של רקמת מטריצה חוץ-תאית המנבאת היצרות תוך 3 שנים
• קוהורט PROTECT (UC ילדים): זוהו שתי חתימות גניות מנבאות לחומרה ולתגובה טיפולית
• בדיקת דם מאומתת: פאנל פרופיל ביטוי גנים של תאי T CD8+ מסווג מטופלים לקבוצות סיכון נמוך וגבוה (הערה: שימוש בסטרואידים עלול להשפיע על התוצאות)

מחקרים גנומיים זיהו ארבעה אתרים הקשורים לפרוגנוזה ונבדלים מאתרי סיכון. ניקודי סיכון פוליגניים ופולימורפיזמים של NOD2 נבחנו, אך אף אחד מהם לא נקשר להתנהגות היצרתית או פיסטולית ב-CD ילדים בקוהורט RISK.

חתימות מיקרוביום, מטבולומיות וגליקומיות מפותחות כדי ליידע על הפרוגנוזה. שיטות מבוססות רשת יכולות לשלב נתונים מולטי-אומיים כדי לזהות תת-סוגי מחלה מותאמים אישית וטיפולים אידיאליים.

התרופה הנכונה: סדר מתן ובחירות טיפול

קבלת החלטות מונחות-נתונים לגבי טיפול קו ראשון הייתה קשה מבחינה היסטורית בשל חוסר במחקרי השוואה ישירים, אם כי זה משתנה.

בחירת טיפול קו ראשון

מחקרים ישירים אחרונים מספקים נתוני השוואה יקרי ערך:

• מחקר VARSITY (n=769 מטופלי UC): ודוליזומאב הדגים תוצאות עדיפות לאחר שנה אחת לעומת אדלימומאב (רמיסיה קלינית: 39% לעומת 23%; שיפור אנדוסקופי: 40% לעומת 28%)
• מחקר SEAVUE (n=386 מטופלי CD): לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין אוסטקינומאב לאדלימומאב, אם כי נצפתה מגמה לשיפור בתגובה האנדוסקופית עם אוסטקינומאב
• מחקרים אחרונים נוספים: לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין אטרוליזומאב לאינפליקסימב, או בין אדלימומאב למשווים
• גוסקינומאב לעומת אוסטקינומאב: חוסם IL-23 בהשוואה לחוסם IL-12/23 לא הדגים הבדלים משמעותיים, ככל הנראה בשל בעיות עוצמה סטטיסטית

האם סדר הטיפול חשוב?

כשטיפולים חדשים נכנסים לאפשרויות הטיפול ב-IBD, הבנת ההשפעה של סדר הטיפול הופכת חשובה יותר. התגובה לטיפול קו ראשון נותרת נמוכה יחסית—כשליש מהמטופלים נשארים עם הטיפול הביולוגי הראשון שלהם במהלך המעקב, בעוד שני שלישים עוברים לטיפול אחר.

רוב הנתונים על טיפולים חדשים בוחנים את השפעתם לאחר כישלון אנטי-TNF. טיפולי קו שני ומעלה מראים בדרך כלל יעילות מופחתת, מה שמדגיש את החשיבות של בחירת הטיפול בקו הראשון.

מחקרים הבוחנים ודוליזומאב ואוסטקינומאב לאחר כישלון אנטי-TNF מראים תוצאות מעורבות:

• שני מחקרים תמכו בעליונות אוסטקינומאב על ודוליזומאב לאחר כישלון אנטי-TNF
• מחקר אחד דיווח על אין הבדל משמעותי כאשר נעשה שימוש בקו שלישי לאחר אנטי-TNF ולאחר מכן либо ודוליזומאב או אוסטקינומאב

תרופות אנטי-IL23 (ריסנקיזומאב, מיריקיזומאב, גוסקינומאב) עשויות שלא להראות יעילות מופחתת לאחר כישלון ביולוגי קודם. לא-מגיבים לאנטי-TNF מראים על-regulation של IL23p19, IL23R, ו-IL17A, מה שמציע הסבר ביולוגי לתצפיות אלו.

ילדים עם CD מוקדם מראים רמות גבוהות משמעותית של IL12p40 ו-IL12Rb2 messenger RNA וייצור INF-g על ידי תאי T בהשוואה ל-CD מאוחר, מה שמרמז ש-IL-12 עשוי להיות מסלול חשוב במחלה מוקדמת ובמחלה עמידה לאנטי-TNF.

מעכבי JAK (טופסיטיניב, אופדציטיניב) שומרים על יעילות לאחר כישלון ביולוגי, ככל הנראה בשל מנגנוני פינוי שונים מטיפולים ביולוגיים. עם זאת, מולקולות קטנות אחרות (מתאמי קולטן S1P) לא מצליחות באותה מידה לאחר מספר כשלים ביולוגיים.

גישות טיפול משולב

שימוש רציונלי מוקדם בטיפולים משולבים עשוי לשפר שיעורי תגובה ורמיסיה על ידי כיוון למסלולים ביולוגיים משלימים. מחקר SONIC תיאר famously את העליונות של השילוב תיופורין + אנטי-TNF, אם כי זה יצא מכלל שימוש כפי שמונותרפיה מותאמת מאפשרת הימנעות מתופעות הלוואי של תיופורינים.

קיימים נתוני תצפית על גישות שילוב אחרות במבוגרים ובילדים. מחקר VEGA (n=214) השווה שילוב גולימומאב + גוסקינומאב לעומת מונותרפיה עבור UC בינוני-חמור. שיפור אנדוסקופי היה סביר יותר עם טיפול משולב, ללא עלייה באירועים שליליים. מחקר EXPLORER בחן שילוב ודוליזומאב + אדלימומאב + מתוטרקסט.

מסקנות והמלצות

הראיות תומכות strongly בטיפול יעיל מוקדם למחלת קרוהן בילדים, עם מספר מחקרים המראים שיפור משמעותי בתוצאות כולל שיעורי רמיסיה גבוהים יותר (85.3% לעומת 60.3% עם טיפול קונבנציונלי), צמיחה טובה יותר, וסיבוכים מופחתים. היתרונות נראים פחות ברורים עבור קוליטיס כיבית, שם הנתונים לא תומכים compellingly בטיפול אגרסיבי מוקדם.

חיזוי אילו מטופלים זקוקים לטיפול אגרסיבי מוקדם כולל הערכת גורמים קליניים (גיל באבחנה, מיקום המחלה, ביטויים חוץ-מעיים) וסמנים ביולוגיים זמינים (CRP, calprotectin צואתי, סמנים סרולוגיים). טכנולוגיות 'אומיות' מתפתחות מבטיחות יכולות חיזוי משופרות.

סדר מתן הטיפול חשוב, עם בחירת הטיפול בקו הראשון being חשוב במיוחד שכן טיפולים subsequent מראים often יעילות reduced. מחקרים ישירים מספקים increasingly נתונים to inform החלטות these, אם though more research pediatric-specific needed.

למשפחות המתמודדות עם החלטות טיפול ב-IBD ילדים, מחקר זה מדגיש:

1. הערכה מוקדמת של חומרת המחלה והפרוגנוזה היא קריטית
2. מחלת קרוהן often benefited מטיפול ביולוגי earlier
3. מחסומי ביטוח לטיפול appropriate remain אתגר significant
4. החלטות סדר טיפול should consider תוצאות long-term
5. ניטור מתמשך והתאמת הטיפול is essential

מידע מקור

מאמר מקורי: "Choosing the Right Therapy at the Right Time for Pediatric Inflammatory Bowel Disease: Does Sequence Matter" מאת Elizabeth A. Spencer, MD, MSc

פרסום: Gastroenterology Clinics of North America, Volume 52, 2023, Pages 517-534

הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר peer-reviewed ושומר על התוכן המלא והנתונים מהפרסום המדעי המקורי while making it accessible למטופלים ומשפחות המושפעים ממחלת מעי דלקתית.