חידושים באימונותרפיה לסרטן המעי הגס עם MSI גבוה: Keytruda וטיפול מותאם אישית

קפיצה לפרק

• מדוע גידולי MSI גבוה מגיבים טוב יותר לאימונותרפיה
• כאשר כימותרפיה נכשלת בסרטן מעי גס עם MSI גבוה
• Keytruda ומעכבי נקודת בקרה חיסונית אחרים
• כיצד מיקום סרטן המעי הגס מנבא את סטטוס ה-MSI
• עתיד הבדיקות למתילציית DNA ומיקרו-RNA
• התאמה אישית של טיפול בסרטן המעי הגס והחלחולת
• תמליל מלא

מדוע גידולי MSI גבוה מגיבים טוב יותר לאימונותרפיה

ד"ר סי. ריצ'רד בולנד, MD, חושף שלסרטן מעי גס וחלחולת עם אי-יציבות מיקרוסטליטית (MSI) יש שתי תכונות קריטיות: הם לרוב בעלי מהלך טבעי פחות אגרסיבי, אך באופן פרדוקסלי עמידים לכימותרפיה סטנדרטית. "חולים אלה היו בעלי סיכוי גבוה יותר לשרוד את הגידולים שלהם אך סיכוי נמוך יותר להגיב לטיפולים מסורתיים", מסביר ד"ר בולנד. פריצות דרך אחרונות מראות שגידולי MSI גבוה מדגימים תגובות דרמטיות למעכבי נקודת בקרה חיסונית כמו Keytruda (pembrolizumab), מה שהופך את בדיקת ה-MSI לחיונית לפני תכנון הטיפול.

כאשר כימותרפיה נכשלת בסרטן מעי גס עם MSI גבוה

היסטורית, כל חולי סרטן מעי גס וחלחולת בשלב 3 קיבלו כימותרפיה למרות תגובות שונות. "רוב החולים בשלב 3 לא קיב�ו הצטמקות דרמטית של הגידול, אך כולם סבלו מרעילות הכימותרפיה", מציין ד"ר סי. ריצ'רד בולנד, MD. בדיקת MSI מזהה כעת חולים המפיקים תועלת מינימלית מתרופות ציטוטוקסיות. ד"ר סי. בולנד, MD, מדגיש: "חלק מהחולים מקבלים את כל הרעילות ללא תגובה טיפולית אם יש להם גידולי MSI גבוה". זה מדגיש את החשיבות של בדיקת סמנים ביולוגיים לפני תחילת הטיפול.

Keytruda ומעכבי נקודת בקרה חיסונית אחרים

תרופות אימונותרפיות כמו Keytruda (pembrolizumab), Yervoy (ipilimumab), ו-Opdivo (nivolumab) מייצגות שינוי פרדיגמה עבור סרטן מעי גס וחלחולת עם MSI גבוה. "אלה ה'דבר החדש החדש' בטיפול בסרטן המעי הגס", קובע ד"ר בולנד. בניגוד לכימותרפיה, שתוקפת תאי סרטן ישירות, מעכבי נקודת בקרה מסירים את הבלמים של מערכת החיסון, ומאפשרים לגוף לזהות ולהשמיד גידולי MSI גבוה ביעילות רבה יותר. ניסויים קליניים מראים תוצאות משופרות משמעותית עם טיפולים ממוקדים אלה בהשוואה לגישות מסורתיות.

כיצד מיקום סרטן המעי הגס מנבא את סטטוס ה-MSI

מיקום הגידול מספק רמזים קריטיים על סמנים גנטיים. ד"ר סי. ריצ'רד בולנד, MD מסביר: "90% מגידולי MSI גבוה ספורדיים ושני שליש מסרטני תסמונת לינץ' מתרחשים במעי הגס הפרוקסימלי". דפוס אנטומי זה עוזר לקלינאים לקבוע עדיפות לבדיקה. "כל סרטן מעי גס פרוקסימלי צריך להניע הערכה ל-MSI", מייעץ ד"ר בולנד. הקורלציה החזקה בין גידולים בצד ימין לסטטוס MSI מאפשרת יישום יעיל יותר של רפואה מותאמת אישית בפרקטיקה הקלינית.

עתיד הבדיקות למתילציית DNA ומיקרו-RNA

בעוד שבדיקת MSI מנחה כיום החלטות אימונותרפיה, ד"ר בולנד צופה פרופיל מולקולרי רחב יותר. "אנו נכנסים לעידן של חתימות מתילציית DNA וניתוח מיקרו-RNA", הוא מסביר. בדיקות מתקדמות אלה ינבאו טוב יותר תגובות לכימותרפיות ספציפיות ותרופות ממוקדות מעבר לאימונותרפיה. ד"ר סי. בולנד, MD, מדמיין פרופיל גידול מקיף שהופך לסטנדרט: "נתאים חתימות גנטיות עם הטיפולים האופטימליים ככל שהרפואה המותאמת אישית מתפתחת".

התאמה אישית של טיפול בסרטן המעי הגס והחלחולת

ד"ר סי. ריצ'רד בולנד, MD מדגיש את החשיבות של אסטרטגיות טיפול מותאמות אישית. "המטרה היא לזהות מי מפיק תועלת מכימותרפיה לעומת אימונותרפיה", הוא מצהיר. עבור חולים עם MSI גבוה, מעכבי נקודת בקרה מספקים לרוב תוצאות עדיפות עם פחות תופעות לוואי מאשר פרוטוקולים מסורתיים. ד"ר בולנד מסיים: "על ידי התאמת ביולוגיית הגידול עם טיפולים ממוקדים, אנו מממשים רפואה מותאמת אישית אמיתית בטיפול בסרטן מעי גס וחלחולת". גישה זו ממזערת רעילות מיותרת תוך מיקסום האפקטיביות הטיפולית עבור כל חולה.

תמליל מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: טיפול בסרטן מעי גס וחלחולת עם מעכבי נקודת בקרה חיסונית. כיצד לבחור חולים לאימונותרפיה לסרטן? מעכבי נקודת בקרה חיסונית בטיפול בסרטן המעי הגס: Keytruda (pembrolizumab), Yervoy (ipilimumab), Opdivo (nivolumab), Ofatumumab (Arzerra).

ד"ר סי. בולנד, MD: לגידולי סרטן מעי גס עם אי-יציבות מיקרוסטליטית (MSI) היה מהלך טבעי טוב יותר. אלה היו שתי תופעות מתחרות. אנשים עם סרטן מעי גס עם אי-יציבות מיקרוסטליטית היו בעלי סיכוי גבוה יותר לשרוד את הגידולים שלהם. לא סביר שהיינו עוזרים לחולים אלה על ידי טיפול בכימותרפיה סטנדרטית.

ד"ר סי. בולנד, MD: זה היה הצעד הראשון ברפואה מותאמת אישית. אך כעת יהיה אפשרי - אנחנו עדיין בשלבים מוקדמים - להעריך חתימות מתילציית DNA וחתימות מיקרו-RNA של גידולים שיעזרו לנו לדעת שכימותרפיה זו סביר יותר שתעבוד, וטיפול זה סביר פחות שיעבוד. עם הזמן, נתאים חתימות גנטיות של גידולים עם טיפולים ספציפיים.

ד"ר סי. בולנד, MD: הדבר היחיד שיש לנו כרגע הוא תרופות המכוונות להגברת קולטן EGF. זה מוסיף רק תועלת קטנה בטיפול בסרטן המעי הגס. אך בשנה האחרונה הוכח שגידולי סרטן מעי גס עם אי-יציבות מיקרוסטליטית היו מאוד סביר שיגיבו תגובה非常大 למעכבי נקודת בקרה חיסונית.

ד"ר סי. בולנד, MD: אז לאט לאט אנחנו מתקדמים בזה. סמן הגידול אי-יציבות מיקרוסטליטית שימש כסימן דרך בטיפול רפואי מותאם אישית בסרטן המעי הגס. נראה שאנשים עם גידולי סרטן מעי גס עם אי-יציבות מיקרוסטליטית לא יפיקו תועלת מכימותרפיה ציטוטוקסית מסורתית. אך הם עשויים להפיק תועלת非常大 מתרופות מעכבות נקודת בקרה חיסונית.

ד"ר סי. בולנד, MD: הם ה"דבר החדש החדש" בטיפול בסרטן המעי הגס. זה מאוד חשוב להדגיש - שחלק מהאנשים עם סרטן מעי גס יקבלו את כל הרעילות של הכימותרפיה, אך הם לא יקבלו תגובה טיפולית מספקת אם יש להם אי-יציבות מיקרוסטליטית בסרטן המעי הגס.

ד"ר סי. בולנד, MD: מצד שני, מעכבי נקודת בקרה חיסונית שימשו בסרטנים אחרים. אך כעת נדע, על ידי בדיקה לסמן אי-יציבות מיקרוסטליטית, אם מעכבי נקודת בקרה חיסונית עשויים להועיל לקבוצה זו של חולי סרטן מעי גס וחלחולת.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: נכון.

ד"ר סי. בולנד, MD: היסטורית, אונקולוגים תמיד ידעו שאם יטופלו אוכלוסיית חולים עם סרטן מעי גס וחלחולת שלב 3, לחולים אלה תהיה הישרדות טובה יותר. הם ידעו שרוב חולי סרטן המעי הגס שלב 3 לא קיבלו תגובה גידולית דרמטית. עם זאת, כל החולים טופלו, ולכולם היה סיכון לרעילות הכימותרפיה.

ד"ר סי. בולנד, MD: כעת, אם נוכל לבחור את האנשים שעתידים להגיב לכימותרפיה ולתת להם כימותרפיה, ואם נוכל להסיר אנשים שלא עתידים להגיב לכימותרפיה, ולגלות איזה טיפול יעבוד עבורם - אז נוכל realmente לנצל את הרעיון של טיפול ממוקד ורפואה מותאמת אישית.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: גם אולי נקודה נוספת על אי-יציבות מיקרוסטליטית - האם היא קשורה למיקום גידול סרטן המעי הגס?

ד"ר סי. בולנד, MD: כן. אי-יציבות מיקרוסטליטית מתרחשת практически בכל גידולי תסמונת לינץ'. שני שליש מגידולי סרטן המעי הגס של תסמונת לינץ' נמצאים במעי הגס הפרוקסימלי. מעניין, הגידולים עם מתילציה מוגברת של גן MLH1 ואי-יציבות מיקרוסטליטית נרכשת - לא גידולי סרטן מעי גס תורשתיים - 90% מגידולי סרטן מעי גס כאלה ממוקמים גם הם במעי הגס הפרוקסימלי.

ד"ר סי. בולנד, MD: אז בכל פעם שאתה רואה סרטן מעי גס שנמצא במעי הגס הפרוקסימלי, אתה רוצה לחשוב על בדיקה לאי-יציבות מיקרוסטליטית של הגידול, כי אז אתה עשוי לשקול טיפול ספציפי יותר עבור גידול כזה. אי-יציבות מיקרוסטליטית היא סמן גידול הקשור למיקום סרטן המעי הגס.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: אבל ההפך גם נכון - מיקום הגידול עשוי להתריע בפני הרופא על סוג סמן הגידול לחפש, כי אי-יציבות מיקרוסטליטית משפיעה על בחירת תרופת הכימותרפיה שסביר שתעזור לחולה סרטן מעי גס כזה.

ד"ר סי. בולנד, MD: בדיוק, כן!