מדריך מקיף לגני סיכון לסרטן השד: מה שלימדו אותנו 113,000 נשים

תוכן עניינים

• רקע: חשיבות המחקר
• מתודולוגיית המחקר: כיצד בוצע מחקר רחב היקף זה
• ממצאים עיקריים: תוצאות מפורטות עם כל המספרים
• השלכות קליניות: משמעות הממצאים עבור מטופלות
• מגבלות: מה המחקר לא יכול היה להוכיח
• המלצות: ייעוץ מעשי למטופלות
• מקור המידע

רקע: חשיבות המחקר

בדיקות גנטיות לנטייה לסרטן הפכו לחלק סטנדרטי בטיפול הרפואי, במיוחד עבור מטופלות עם היסטוריה משפחתית חזקה של סרטן. עד לאחרונה, הבדיקות התמקדו במספר מוגבל של גנים הידועים כנושאים סיכון גבוה לסרטן. עם זאת, עם התקדמות טכנולוגיות ריצוף DNA, בדיקת פאנלים גדולים יותר של גנים הפכה לנגישה יותר ובעלת עלות סבירה.

הבעיה היא שעבור רבים מהגנים הכלולים בפאנלים המסחריים הללו, הראיות המקשרות אותם לסיכון לסרטן השד חלשות. הערכות סיכון מדויקות לרוב אינן זמינות, ומידע אמין על האופן שבו סיכונים אלו עשויים להשתנות עבור תת-סוגים שונים של סרטן השד חסר. זה יוצר אתגרים עבור רופאים ומטופלות כאחד בפרשנות תוצאות בדיקות גנטיות ובקבלת החלטות regarding מניעה ובדיקות סקר.

מחקר זה נועד לפתור בעיה זו באמצעות ביצוע הניתוח המקיף ביותר עד כה של 34 גנים פוטנציאליים לנטייה לסרטן השד. על ידי ניתוח נתונים גנטיים מיותר מ-113,000 נשים, חוקרים ביקשו לקבוע אילו גנים מעלים באמת את הסיכון לסרטן השד ובאיזו מידה, תוך מתן בהירות נחוצה עבור מטופלות ונותני שירותי בריאות.

מתודולוגיית המחקר: כיצד בוצע מחקר רחב היקף זה

חוקרים ניתחו נתונים מ-44 מחקרים שונים שהשתתפו בקונסורציום האגודה לסרטן השד (BCAC). המחקר כלל מידע גנטי מ-60,466 נשים עם סרטן השד ו-53,461 נשים בקבוצת ביקורת ללא המחלה, מה שהופך אותו לאחד המחקרים הגנטיים הגדולים ביותר על סרטן השד שנערכו אי פעם.

צוות המחקר בחן פאנל של 34 גנים שהיו ידועים או חשודים כקשורים לסיכון לסרטן השד, כולל גנים הנכללים commonly בפאנלים מסחריים לבדיקות גנטיות. הם ביצעו ריצוף DNA מתוחכם על כל הדגימות ויישמו אמצעי בקרת איכות קפדניים כדי להבטיח תוצאות מדויקות.

שלושים מחקרים היו מבוססי אוכלוסייה, כלומר הם לא בחרו משתתפות על בסיס היסטוריה משפחתית, בעוד ש-14 מחקרים דגמו במיוחד מטופלות עם היסטוריה משפחתית של סרטן השד. גישה זו אפשרה לחוקרים both לגלות קשרים ולהשיג הערכות סיכון מדויקות החלות על האוכלוסייה הכללית.

הניתוח הסטטיסטי התמקד בשני סוגים עיקריים של וריאנטים גנטיים: וריאנטים מקצצי חלבון (המשבשים typically completely את תפקוד הגן) ווריאנטים missense נדירים (המשנים אך לא בהכרח משבשים completely את תפקוד הגן). החוקרים חישבו יחסי סיכויים, רווחי סמך וערכי מובהקות סטטיסטית עבור הקשר של כל גן עם סיכון לסרטן השד overall ועם תת-סוגים ספציפיים של גידולים.

ממצאים עיקריים: תוצאות מפורטות עם כל המספרים

המחקר הניב ממצאים נרחבים לגבי אילו גנים מעלים actually את הסיכון לסרטן השד ובאיזו מידה. התוצאות מספקות מידע crucial עבור מטופלות השוקלות בדיקה גנטית או המפרשות תוצאות בדיקה קיימות.

גני סיכון גבוה מובהקים

חוקרים מצאו ראיות overwhelming שוריאנטים מקצצי חלבון בחמישה גנים מעלים significantly את הסיכון לסרטן השד:

• BRCA1: סיכון גבוה פי 10.57 (95% CI: 8.02-13.93, P = 1.1×10⁻⁶²)
• BRCA2: סיכון גבוה פי 5.85 (95% CI: 4.85-7.06, P = 2.2×10⁻⁷⁵)
• PALB2: סיכון גבוה פי 5.02 (95% CI: 3.73-6.76, P = 1.6×10⁻²⁶)
• CHEK2: סיכון גבוה פי 2.54 (95% CI: 2.21-2.91, P = 3.1×10⁻³⁹)
• ATM: סיכון גבוה פי 2.10 (95% CI: 1.71-2.57, P = 9.2×10⁻¹³)

גני סיכון נוספים

ארבעה גנים נוספים הראו ראיות significant לעלייה בסיכון עם הסתברויות false-discovery Bayesian מתחת ל-0.05:

• BARD1: סיכון גבוה פי 2.09 (95% CI: 1.35-3.23, P = 0.00098)
• RAD51C: סיכון גבוה פי 1.93 (95% CI: 1.20-3.11, P = 0.0070)
• RAD51D: סיכון גבוה פי 1.80 (95% CI: 1.11-2.93, P = 0.018)
• TP53: סיכון גבוה פי 3.06 (95% CI: 0.63-14.91, P = 0.17)

גנים ללא קשר סיכון significant

עבור 19 מתוך 25 הגנים הנותרים, הגבול העליון של רווח הסמך 95% של יחס הסיכויים היה נמוך מ-2.0, כלומר הם לא נראים as conferring סיכון בינוני או גבוה. אלה כוללים גנים כמו ABRAXAS1, AKT1, BRIP1, CDH1, ואחרים המופיעים sometimes בפאנלים מסחריים למרות היעדר ראיות strong לקשר לסיכון לסרטן השד.

סיכונים ספציפיים לתת-סוג

המחקר חשף הבדלים חשובים בדפוסי הסיכון עבור תת-סוגים שונים של סרטן השד:

עבור ATM ו-CHEK2, הסיכונים היו significantly גבוהים יותר עבור סרטן שד קולטן אסטרוגן (ER)-חיובי compared to מחלה ER-שלילית. וריאנטים של ATM הראו סיכון גבוה פי 2.33 עבור סרטן ER-חיובי לעומת פי 1.01 עבור סרטן ER-שלילי. וריאנטים של CHEK2 הראו סיכון גבוה פי 2.67 עבור סרטן ER-חיובי לעומת פי 1.64 עבור סרטן ER-שלילי.

לעומת זאת, וריאנטים של BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, ו-RAD51D העניקו סיכונים גבוהים יותר עבור סרטן שד ER-שלילי. שלושה מגנים אלו (BARD1, BRCA1, ו-BRCA2) הראו קשרים particularly strong עם סרטן שד triple-negative, תת-הסוג האגרסיבי ביותר.

שינויים בסיכון הקשורים לגיל

המחקר מצא שהסיכונים ירדו significantly עם העלייה בגיל עבור שישה גנים: BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PTEN, ו-TP53. ממצא חשוב זה suggests שהסיכון המוענק על ידי גנים אלו הוא הגבוה ביותר בגילים צעירים ויורד ככל שנשים מתבגרות.

חישובי סיכון absolute

על ידי שילוב יחסי הסיכויים מהמחקר עם נתוני incidence אוכלוסייה, חוקרים חישבו סיכונים absolute לאורך חיים:

• BRCA1, BRCA2, ו-PALB2 נשאיות חרגו מ-30% סיכון lifetime (סף סיכון גבוה)
• ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C, ו-RAD51D נשאיות היו בעלות 17-30% סיכון lifetime (טווח סיכון בינוני)

סיכוני וריאנטים missense

המחקר בחן also וריאנטים missense נדירים ומצא ראיות לעלייה בסיכון עבור שישה גנים: CHEK2 (פי 1.42), ATM (פי 1.06), TP53 (פי 1.10), BRCA1 (פי 1.11), CDH1 (פי 1.10), ו-RECQL (פי 1.12). חשוב לציין, כאשר חוקרים בחנו specifically וריאנטים missense המסווגים כ-pathogenic according להנחיות קליניות, הם מצאו סיכונים similar לוריאנטים מקצצי חלבון עבור BRCA1, BRCA2, ו-TP53.

השלכות קליניות: משמעות הממצאים עבור מטופלות

מחקר זה מספק הנחיות crucial לגבי אילו גנים should להיכלל בפאנלים קליניים לבדיקות גנטיות להערכת סיכון לסרטן השד. הממצאים help להבחין between גנים עם ראיות strong לקשר סיכון ואלו without ראיות משכנעות.

עבור מטופלות עם וריאנטים בתשעת הגנים עם ראיות strong (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D, ו-TP53), תוצאות אלו מספקות הערכות סיכון more precise שיכולות להנחות המלצות לבדיקות סקר והחלטות preventive. מידע הסיכון הספציפי לתת-סוג הוא particularly valuable, מכיוון שהוא helps למטופלות understand איזה סוג של סרטן השד הן עשויות להיות בסיכון לפתח.

הירידה בסיכון עם הגיל עבור several גנים has השלכות important ללוחות זמנים של בדיקות סקר. נשים עם וריאנטים בגנים אלו might ליהנות מבדיקות סקר אינטנסיביות more בגילים צעירים, עם possible התאמה של עוצמת הסקר ככל שהן מתבגרות.

עבור מטופלות שעברו בדיקה גנטית וקיבלו תוצאות עבור גנים שמחקר זה מצא שאינם associated עם סיכון significant לסרטן השד, ממצאים אלו may לספק reassurance ולמנוע חרדה unnecessary או אמצעים preventive פולשניים.

מגבלות: מה המחקר לא יכול היה להוכיח

למרות שמדובר במחקר exceptionally large and comprehensive, יש לו some מגבלות. המחקר התמקד primarily בוריאנטים מקצצי חלבון ווריאנטים missense נדירים, אך didn't להעריך comprehensively all הסוגים האפשריים של וריאציות גנטיות שעשויות להשפיע on הסיכון לסרטן השד.

אוכלוסיית המחקר הייתה predominantly ממוצא אירופי ואסייתי, so התוצאות may not לחול equally על נשים מרקעים ancestral אחרים. נדרש research additional to understand כיצד סיכונים גנטיים אלו might להשתנות across קבוצות גזעיות ואתניות שונות.

למרות שהמחקר כלל over 113,000 נשים, עבור some מהגנים והוריאנטים הנדירים more, מספרי הנשאיות were still relatively small, leading לרווחי סמך wider בהערכות הסיכון. זה particularly true עבור הגן TP53, where רווח הסמך was quite wide (0.63-14.91).

המחקר also couldn't להתחשב ב-all האינטראקציות האפשריות between גנים או how סיכונים גנטיים אלו might to interact עם גורמים סביבתיים, בחירות lifestyle, או וריאציות גנטיות אחרות not included בניתוח.

המלצות: ייעוץ מעשי למטופלות

על בסיס ממצאים אלו, הנה מה שמטופלות should לדעת regarding בדיקות גנטיות וסיכון לסרטן השד:

1. אם שוקלות בדיקה גנטית, ודאו שהפאנל includes את תשעת הגנים עם ראיות strong (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D, ו-TP53) והיו זהירות regarding מתן משקל רב too לתוצאות עבור גנים אחרים without ראיות strong לקשר סיכון.
2. אם יש לכן וריאנט בגן סיכון גבוה (BRCA1, BRCA2, או PALB2), שוחחו עם הרופא/ה שלכן regarding בדיקות סקר מוגברות starting בגילים earlier, ושקלו consultation עם יועץ/ת גנטי/ת to לדון באפשרויות preventive.
3. אם יש לכן וריאנט בגן סיכון בינוני (ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C, או RAD51D), שוחחו עם נותן/ת שירותי הבריאות שלכן regarding אסטרטגיות בדיקות סקר appropriate, which may לכלול ממוגרפיות או MRI שד earlier or more frequent.
4. Understand את הסיכונים הספציפיים שלכן לתת-סוג - וריאנטים בגנים שונים predispose לסוגים שונים של סרטן השד, which may להשפיע on גישות לבדיקות סקר ושיקולי treatment if סרטן מתפתח.
5. Remember שהסיכון יורד עם הגיל עבור several גנים, which may להשפיע on החלטות regarding משך ועוצמת משטרי בדיקות סקר.
6. אם יש לכן וריאנטים בגנים without ראיות strong של קשר לסיכון לסרטן השד, היו זהירות regarding קבלת החלטות רפואיות major based solely על תוצאות אלו, ושוחחו עליהן עם מומחה/ית לגנטיקה.

מקור המידע

כותרת המאמר המקורי: Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women

מחברים: Breast Cancer Association Consortium

פרסום: The New England Journal of Medicine, January 20, 2021

DOI: 10.1056/NEJMoa1913948

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ופורסם במקור ב-New England Journal of Medicine. המידע תורגם באופן מקיף כדי להנגיש מושגים גנטיים מורכבים תוך שמירה על כל הפרטים המדעיים, הנתונים המספריים וממצאי המחקר.