סקירה מקיפה זו בוחנת את הפוטנציאל של תרופות סטטינים להורדת כולסטרול למלא תפקיד בטיפול בסרטן השד. על בסיס מחקר מעבדתי וקליני נרחב, נראה כי סטטינים מפחיתים את צמיחת תאי סרטן השד ועשויים להפחית משמעותית את הסיכון להישנות המחלה, במיוחד בסרטן שד חיובי לקולטני אסטרוגן. ההשפעות המועילות משוערות לפעול באמצעות מסלולים ביולוגיים מרובים מעבר להפחתת הכולסטרול בלבד, כולל הפרעה למטבוליזם של תאי סancer ומניעת התנגדות לטיפול הורמונלי. נכון להיום, 30 ניסויים קליניים בוחנים באופן פעיל סטטינים ספציפית לטיפול בסרטן השד, המסמנים תחום מחקר חדש ומבטיח באונקולוגיה.

האם תרופות לכולסטרול עשויות להפוך לטיפולים בסרטן השד? בחינת המדע מאחורי הסטטינים

תוכן העניינים

• מבוא: הנוף של סרטן השד
• כיצד סטטינים עשויים לפעול נגד סרטן
• סטטינים ומניעת סרטן השד
• סטטינים וסיכון להישנות סרטן השד
• אינטראקציות בין סטטינים לטיפול הורמונלי
• זיהוי אילו מטופלות עשויות להפיק תועלת מרבית
• מחקר קליני נוכחי ועתידי
• תובנות מרכזיות וכיוונים עתידיים
• מידע מקור

מבוא: הנוף של סרטן השד

סרטן השד נותר הסרטן הנפוץ ביותר הפוגע בנשים ברחבי העולם, המהווה יותר מ-25% מכלל מקרי הסרטן החדשים המאובחנים בנשים. הנטל העולמי משמעותי, עם שיעורי היארעות המשתנים באופן דרמטי מ-19.3 מקרים ל-100,000 נשים במזרח אפריקה ל-89.7 מקרים ל-100,000 נשים במערב אירופה. באופן טרגי, סרטן השד מדורג כגורם המוות החמישי מסרטן באופן כללי והגורם השני למוות מסרטן בנשים ספציפית.

במקביל לעלייה בשיעורי סרטן השד, השכיחות של עודף משקל והשמנה עלתה במהירות ברחבי העולם. קשר זה חשוב מכיוון שעודף משקל קשור לתסמונת מטבולית ומגביר את הסיכון למחלות רבות, כולל סרטן השד. עודף משקל או השמנה לא רק משפיעים על היארעות סרטן השד אלא גם מחמירים את הפרוגנוזה לאחר האבחנה. מלווה נפוץ של עודף משקל/השמנה הוא היפרכולסטרולמיה (כולסטרול גבוה), ויוצר קשר חשוב בין מטבוליזם הכולסטרול להתקדמות סרטן השד שחוקרים בוחנים באופן פעיל.

כיצד סטטינים עשויים לפעול נגד סרטן

סטטינים פועלים על ידי עיכוב אנזים קריטי הנקרא HMG-CoA reductase (HMGCR), המשמש כשלב מגביל הקצב במסלול המבלונט. מסלול ביוכימי זה לא רק מייצר כולסטרול—הוא גם יוצר הורמונים מבוססי סטרואידים ואיזופרנואידים לא-סטרוליים החיוניים לתפקוד התא. כאשר סטטינים חוסמים מסלול זה, הם יוצרים מפל השפעות שעשוי להסביר את תכונותיהם האנטי-סרטניות הפוטנציאליות.

לתאי סרטן דרישות גבוהות במיוחד לכולסטרול מכיוון שהם צריכים לייצר במהירות ממברנות לתאים חדשים. בעוד שתאים נורמליים מווסתים בקפידה את ייצור הכולסטרול שלהם, תאי סרטן מאבדים לעתים קרובות ויסות זה. מחקרים הראו ש-HMGCR פועל במידה מסוימת כמו "אונקוגן מטבולי", כלומר הפרת הוויסות שלו יכולה לקדם התמרה סרטנית. גידולים מראים לעתים קרובות פעילות HMGCR גבוהה יותר בהשוואה לרקמה נורמלית והופכים עמידים למנגנוני המשוב הרגילים השולטים בייצור הכולסטרול.

מסלול המבלונט נראה חשוב במיוחד בגידולים עם מוטציות בגן p53, המכונה לעתים קרובות "שומר הגנום" בשל פעילותו המדכאת גידולים. במודלים מעבדתיים, תאי סרטן שד עם מוטציות p53 הראו דפוסי צמיחה לא מסודרים ופולשניים שניתן היה להפוך על ידי הוספת סימבסטטין (סוג של סטטין). הטיפול בסטטין הפחית את צמיחת הגידול, גרם לאפופטוזה (מוות תאי מתוכנת), והחזיר ארכיטקטורה תאית נורמלית יותר—השפעות שבוטלו כאשר חוקרים הוסיפו בחזרה את תוצרי מסלול המבלונט.

מעבר לייצור כולסטרול, סטטינים מפריעים ליצירת שני איזופרנואידים קריטיים: geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP) ו-farnesyl pyrophosphate (FPP). תרכובות אלו חיוניות לתפקוד התקין של חלבונים רבים, כולל חלבונים מקדמי סרטן כמו Ras, Rac, ו-Rho. על ידי הפרעה למסלולים אלו, סטטינים עשויים לפגוע בהתרבות סרטנית, הגירה, ואנגיוגנזה (יצירת כלי דם חדשים המזינים גידולים).

סטטינים ומניעת סרטן השד

חוקרים חקרו באופן נרחב האם סטטינים עשויים להפחית את הסיכון לסרטן השד. הקשר הביולוגי נראה סביר בהתחשב בקשר המוכח בין השמנה (המלווה לעתים קרובות בכולסטרול גבוה) לסיכון מוגבר לסרטן השד. עם זאת, הראיות האפידמיולוגיות הניבו תוצאות מעורבות.

מחקר האחיות הגדול והפרוספקטיבי לא מצא קשר בין שימוש בסטטינים לסיכון לסרטן שד פולשני, ללא קשר לסוג הסטטין הספציפי או לתת-סוג היסטולוגי של הסרטן. מטה-אנליזה בולטת similarly לא מצאה השפעה מגנה. זה לא בהכרח אומר שלסטטינים אין פוטנציאל מניעתי—ייתכן שהם עשויים למנוע תת-סוגים ספציפיים של סרטן השד התלויים במיוחד במטבוליזם הכולסטרול, אך מחקרים נוכחיים לא תוכננו לזהות השפעות ספציפיות כאלה לתת-סוג.

מחקר עתידי צריך לבחון השפעות סטטינים בניסויי מניעה ראשונית בנשים בסיכון גבוה ולחקור כיצד סטטינים עשויים להשפיע על תאי אפיתל שד נורמליים ותאי סטרומה, אשר יהיו קריטיים להבנת כל תפקיד פוטנציאלי במניעת סרטן השד.

סטטינים וסיכון להישנות סרטן השד

הראיות המרשימות ביותר לסטטינים בסרטן השד מגיעות ממחקרים על סיכון הישנות among survivors. עם למעלה מ-2.7 מיליון שורדות סרטן שד בארצות הברית alone, מציאת טיפולים מניעתיים נסבלים היטב וזולים היא עדיפות בריאותית ציבורית משמעותית.

מספר מחקרים תצפיתיים הציעו כי שימוש בסטטינים לאחר האבחנה קשור להפחתת סיכון הישנות:

• Kwan et al. (2008): הפחתה של 33% בהישנות (HR = 0.67, 95% CI: 0.39-1.13)
• Ahern et al. (2011): הפחתה של 27% בהישנות among 18,769 Danish survivors (HR = 0.73, 95% CI: 0.60-0.89)
• Chae et al. (2011): הפחתה של 60% בהישנות (HR = 0.40, 95% CI: 0.24-0.67)
• Murtola et al. (2014): הפחתה של 46% בהישנות (HR = 0.54, 95% CI: 0.44-0.67)
• Smith et al. (2017): הפחתה של 19% בהישנות (HR = 0.81, 95% CI: 0.68-0.96)

כאשר משולבים through מטה-אנליזה, מחקרים אלו מראים כי שימוש בסטטינים קשור להפחתה של כ-36% בסיכון הישנות סרטן השד (סיכון יחסי summary 0.64, 95% CI: 0.53-0.79). מטה-אנליזות נוספות הראו כי שימוש בסטטינים קשור לתמותה ספציפית נמוכה יותר מסרטן השד (במיוחד עם סטטינים lipophilic) ולהפחתת תמותה מכל סיבה (עם סטטינים lipophilic ו-hydrophilic).

אינטראקציות בין סטטינים לטיפול הורמונלי

אינטראקציה זו חשובה במיוחד עבור סרטן שד חיובי לקולטני אסטרוגן, המייצג את רוב המקרים. מעכבי ארומטאז (AIs), טיפול נפוץ לנשים לאחר מנופאוזה עם סרטן שד רגיש להורמונים, גורמים לעתים קרובות היפרכולסטרולמיה כתופעת לוואי. זה בעייתי מכיוון שכולסטרול יכול להפוך ל-27-hydroxycholesterol (27HC), הפועל כמו אסטרוגן ועשוי לסתור את ההשפעות המיועדות של AIs.

מחקר הדגים כי טיפול בסטטינים מפחית הן כולסטרול LDL והן רמות 27HC. within מחקר Breast International Group (BIG) 1-98 הגדול, חוקרים מצאו כי התחלת תרופה להורדת כולסטרול during טיפול הורמונלי אדג'ובנטי שיפרה מספר תוצאות חשובות:

• שיפור של 19% בהישרדות ללא מחלה (HR = 0.79, 95% CI: 0.66-0.95)
• שיפור של 24% במרווח ללא סרטן שד (HR = 0.76, 95% CI: 0.60-0.97)
• שיפור של 26% במרווח ללא הישנות מרוחקת (HR = 0.74, 95% CI: 0.56-0.97)

השפעות מועילות אלו היו ניכרות הן עבור מעכבי ארומטאז והן עבור טמוקסיפן, מה שמרמז כי ניהול כולסטרול during טיפול הורמונלי מספק יתרונות קליניים חשובים ללא קישה לגישת הטיפול ההורמונלי הספציפית.

זיהוי אילו מטופלות עשויות להפיק תועלת מרבית

לא כל חולות סרטן השד עשויות להפיק תועלת שווה מטיפול בסטטינים. חוקרים עובדים באופן פעיל לזהות סמנים ביולוגיים שיכולים לחזות אילו גידולים יגיבו בצורה הטובה ביותר לטיפול בסטטין. הסמן הביולוגי המבטיח ביותר נראה HMGCR, היעד הישיר של סטטינים.

בניסוי קליני פאזה II, טיפול פריאופרטיבי עם atorvastatin במינון גבוה (80 מ"ג daily) למשך שבועיים הראה פעילות ביולוגית מדידה על ידי הפחתת התפשטות גידול specifically בגידולים ראשוניים המבטאים HMGCR. זה מצביע על כך שמדידת רמות HMGCR עשויה לעזור לזהות מטופלות הסבירות ביותר להפיק תועלת מטיפול בסטטין.

סמנים ביולוגיים מנבאים פוטנציאליים נוספים כוללים:

• סטטוס מוטציית p53
• ביטוי גנים של מסלול המבלונט
• מנגנוני שעתוק YAP/TAZ
• ביטוי CYP27A1 (האנזים המייצר 27HC)

מחקר הראה שנשים מבוגרות עם ביטוי CYP27A1 גבוה בגידול (וכנראה רמות 27HC גבוהות) have פרוגנוזה גרועה יותר, מה שמרמז שזה עשוי להיות סמן חשוב נוסף לזיהוי מטופלות שיכולות להפיק תועלת מאסטרטגיות להורדת כולסטרול.

מחקר קליני נוכחי ועתידי

הראיות התומכות בסטטינים בטיפול בסרטן השד גדלו מספיק משכנעות כך שמספר ניסויים קליניים מתנהלים כעת. נכון לפרסום סקירה זו, 30 ניסויי סרטן שד/סטטינים were רשומים ב-clinicaltrials.gov, מרשם הניסויים הקליניים העולמי.

באוקטובר 2016, הניסוי הראשון הבוחן specifically סטטינים בסרטן שד גרורתי was launched (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02958852). ניסוי זה חשוב במיוחד מכיוון שהוא מתוכנן לבחון האם ביטוי HMGCR יכול לזהות גידולים שיגיבו לטיפול בסטטין—צעד קריטי לקראת גישות רפואה מותאמת אישית.

מחקר נוסף בוחן פרופילי שעתוק הקשורים לרגישות סרטן השד לטיפול בסטטין, אשר may help לגלות חתימות גנים מנבאות תגובה לטיפול. המטרה הסופית היא לפתח פאנלים מקיפים של סמנים ביולוגיים שיכולים להנחות החלטות טיפול ולהבטיח שטיפול בסטטין יופנה למטופלות הסבירות ביותר להפיק תועלת.

תובנות מרכזיות וכיוונים עתידיים

הראיות המצטברות ממחקרי מעבדה, מחקר אפידמיולוגי, וניסויים קליניים מצביעות על כך שלסטטינים may have תפקיד חשוב למלא בטיפול בסרטן השד מעבר להשפעותיהם המסורתיות להורדת כולסטרול. המנגנונים הם רב-ממדיים, וכוללים הפרעה למטבוליזם הכולסטרול, התערבות בפראינילציה של חלבונים, הפחתת מטבוליטים דמויי אסטרוגן מכולסטרול, והיפוך פוטנציאלי של עמידות לטיפול הורמונלי.

הראיות העקביות ביותר תומכות בפוטנציאל של סטטינים להפחית את הסיכון להישנות בסרטן שד בשלב מוקדם, כאשר מחקרים תצפיתיים מראים הפחתה של כ-36% בסיכון להישנות בקרב משתמשי סטטינים. האינטראקציה עם טיפול אנדוקריני נראית מבטיחה במיוחד, שכן טיפול בכולסטרול במהלך הטיפול ההורמונלי משפר משמעותית את התוצאות הקליניות.

צעדים קריטיים הבאים כוללים ביצוע ניסויים אקראיים מבוקרים שתוכננו במיוחד לבחון סטטינים בהקשר אדג'ובנטי של סרטן השד, עם תשומת לב זהירה לשילוב סמנים ביולוגיים מנבאים בתכנון הניסוי. מחקר טרנסלציוני מתמשך שמטרתו גילוי סמנים ביולוגיים יעזור לזהות אילו חולות סרטן השד צפויות להפיק תועלת מרבית מטיפול בסטטינים, ויקדם אותנו לגישות טיפול מותאמות אישית יותר.

עבור מטופלות, מחקר זה מדגיש את החשיבות של דיון על טיפול בכולסטרול עם הצוות האונקולוגי שלהן, במיוחד אם הן מקבלות טיפול אנדוקריני. בעוד שסטטינים עדיין אינם טיפול אדג'ובנטי סטנדרטי לסרטן השד, הראיות הגדלות מצביעות על כך שהם עשויים להפוך לחלק חשוב בטיפול המקיף בסרטן השד בעתיד.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Statins: a role in breast cancer therapy? (Review)
מחברים: S. Borgquist, O. Bjarnadottir, S. Kimbung & T. P. Ahern
פרסום: Journal of Internal Medicine, 2018;284:346–357
DOI: 10.1111/joim.12806

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר עמיתים מהפרסום המקורי. הוא שומר על כל הממצאים המשמעותיים, נקודות הנתונים והמסקנות תוך הפיכת המידע לנגיש למטופלים ומטפלים משכילים.